Способ получения производных сульфинилазетидинонов Советский патент 1979 года по МПК C07D205/08 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГГРСЗЙЗВОДНЬ1Х СУЛЬФИНИЛАЗЕТдаЙНОНОВ 6 Rg - водород, R7- водород, фенил или группа где RQ C -Сд-алкилкарбонил, С -С -алкоксикарбонил или тозил, заключающимся в том, что соединение обшей формулы П т $ОГал -Г-Г Нг COOR где R и R имеют указанные значения, Гал - хлор или бром, подвергают взаи модействию с соединением обшей формулы III где X имеет указанные значения, В - водород, или щелочного металла, при условии, что если X сукцинимидогруппа, то В может быть только катйовом шепочного металла, в среде инертного растворителя при .20-70 G. Под термином С -Сд-алкил понимают Метил, этил, н -пропил йля изопропил, а термин C -Qo-алкил включает в себя метип, этил, пропил, изопропил, цикло ек спл, втор-бутил, гептил, октил, йзооктил Дёцил или ментил, а термин Q-Сз алкок сикарбонил - метоксикарбонил, этоксйкар бонйЛ и изопропоксикарбонил. Дпя защиты аминогрупп могут бь1ть использовань обычные защитные группйроьки, например Тре Г-бутоксикарбонил (т. БОК),, ёензилоксикарбонил, 4-метоксибензйлоюсикарбонил, 4-нйтробензилоксикарбонил, 2,2,2-трихпорэтоксикарбонил 1-карбометокси -2 пропенил (образованной, из метилацетЬацетата). Для защиты карбоксильной группы обы 1яо используют группировки, которые могут бьт т ь легко удалены гидролизом или гидрогенолизом, например, метил,)етбутил, бензил, 4-метокси- или 4-нитробензйл, Сз-С -алканоилоксиметил, 2-йод этил, бензгидрил, фенацйл, 4-галоидфенацил, диметилаллил, 2,2,2-трихлорэтил, три (С Сд-алкил) силил, сукцинимидом& тил. в указанных определениях не дано ис черпывающего перечня значений защитных групп, значение которых заключается в том, чтобы функциональные группы не вступали во взаимодействие при получении исходных соединений, а в последую24шем могут быть легко удалены без разрушения остальных частей мойекулы. Представителями группы являются формамидо, ацетамидо, пропионамидо, бутирамидо, 2-пентеноиламино, хлорацетамицо, бромацетамидо или 5-трет-буто,ксикарбониламино-5-трет-бутоксикарбонилвалерамидо. Исходные азотидинонсульфинилхлориды получают из соответствующих известных эфиров сульфоксипенициллина взаимодействием при высоких температурах с реагентом, используемым в качестве источ ника положительных галогенов, например Н-галоидимидом, таким, как N -хлорсукцинимид (NXC ).. Превращение эфиров 6-имидосульфоксипенициллина в соответствующие сульфи- ниталориды осуществляют с использованием сульфурилхлорида. Сульфинилхлориды получают реакцией эфира сульфооксиПенициллина с 1;1 экв, N -хлорсукцинимида в cyxC-.i инертном органическом растворителе, например в 1,1,1-трихлорэтане или толуоле, при 70-12О°С, Реакцию С -имидопенициллинсульфоокси осуществляют при 70-100 С, в то время как для получения сульфинилхлорида из Cg -ациламинопенипиллинсульфокси используют несколько более высокие значения температуры {10О-12О с). Реакдая обычно завершается в течение 45- 90 мин. Исходные сульфооксипенициллина получают из 7-апиламино и 7-имидопеницидлйновых кислот этерификацией и последующим окислением, например, метахлорпербензойной кислотой или перйодатом натрия, . При осуществлений реакшш, аналогичной реакции эфиров сульфооксипенициллина с NXC с целью, получения ацетидинонсульфинилхлоридов, эфиры сульфоксипенициппина, имеющие нмидогруппу при CQ, могут быть введены в реакцию с N -бромсукцинимидом ( WBC) для того, чтобы получить соответствующие азетидинонсульфинилбромиды. Условия проведения реакции индентичны тем, которые использовали при описанном выиге получении сульфинилхлорида с применением NXC Необходимо отметить следующие азетидинонсульфоновые кислоты общей формупы Г ( 4-нитробензил 3-метил-2-(2-сульфино-4-оксо-3-фенилацетаМидо-1-азетидинил)-3-бутенрат; 56 2, 2, 2 -грихлорэтня З-метил-2- -(2-сульфино-4-оксо-3-аиетоамипо-1-азетидинил)-3-бугеноат;. 2 -Йодэтил 3-метил-2-(2-сульфино-4- оксо-3-хлорааетвмвдо-1 азетианнил) бутеноат; 4 -метоксибензш З-метил-2-(2-суль фино-4-оксо-З-фгалвламидо- 1-азетидиннл)-3-бутеноаг; трет -бутил 3-мет1ш-2- 2-сульфино-4-оксо-З-(2-бромаиетамидо)-1-аэетвдинил -3-бутеноат;бенэгидрвл 3-метш1-2- С2-сульфино-4-оксо-3-(4-хлорфеноксиацвгамидо)-1-азетидшгалЗ - 3-бутеноат; 4 -сгатробензЕЛ 3-метил-2-/2-сульфино-4-окси З- (4-нитробензилокснкарбонв ламиио)-1-азетидизил/-3-бутаноат; 2,2, 2-тризслорэтил З-метил-2-/2-сул ьфино-4-оксо-3-( 2,2-диметия-3-нитрозо-5-оксо-4-фвнил-1-имидаз(лиШ{нйл)-1-азетидинвл/-3 -бутеноат; 2 -ЙОДЭТИЛ З-метил-2-/2-суяьфиво-4-оксо-З-ацетамвдо- двнйл/-3 бутеноат;. 4 -нвтробензнл 3-мет1т-2-/2- :уяьфино-4-оксо-3-(4-хлорбензамвао)-1-азеТВ двнвл/-3-бутеноат, Отмечается тот факт, что из сульфиновых квслот и ЕЗ сульфвнилхлорядов могут быть получены другие 1ф(жзводш е азетидвяонсульфинилхлортдов, вклю юшве сульфвната, atfopa. твосульфвяа та, смешанные карбоновые в сульфвновые ангидриды, и их сульфинамидные и сульфинимидные производные. Такие производные могут быть получены с помошыо хорошо взвестных стандартных методик, используемых при полученвИэ пройзвощиых карбоновой кислоты, например эфиров твоэфиров, ангвдридов, амидов в вмидов из карбоновых квспот или их хлорангидридов. Эфиры азетидинонсульфоновой квслоты (сульфвнаты) общей Аормулы I ( Cf-Оо-алкил) получают из азетидвнонсульфинвлхлорвдов взаимодействием с соответствуюидам Q -Qo-алканоилом. Обычно эфвры сульфи новой кислоты получают добавлением требуемого для этой цели спирта непосред-i ственно в реакционную смесь, в которой ИЗ сульфооксипенициллина образуется аЗетидйнонсульфвнилхлорид. Полученный эфир сульфвновой кислоты выделяют с помощью стандартной методики выделения, вкл1Очая упарку, кристаллизацию и хроматографию. 2 Примерами спиртов, которые могут быть использованы при получении эфиров сульфиновой КИСЛОТ1Л, являются метанол, этанол, изопропанол, циклогексанол, 4- хлорцвклогексанол, втор-бутанол,, н -гептанол, ментол, 2-хлорэтанол, 2-бромэтанол, 3-бромцюслогексанол, 4-хлорбутанол или 3-хлорпропайол. Представителями эфвров азетидинонсульфиновой кислоты являются: 4 -нитробензил 3-метил- 2- ( 2-изобутоксисульфинил-4-оксо-3-«цетамидо-1-азетидиния )-3-бутеноат, бензигидрнл З-метил-2-/2-( 2-xлopпpDпoкcиcyльфинвл)-4-oкco-3-фeнoкcиaцeтамидо- 1-азетидинвл)-3-бутеноат; 2, 2, 2-трихлорэтил З-метвл-2-/2-( 2-бромэтоксисул ьфинил )-4-оксо-3-(2-формилоксв-2-фенилапетамидо) 1-азетндийял/-3-бутёноат;2 - Йодэтил 3-ь втш1-2-/2-(4-бромбензилоксисульфинил)-4-оксо-З-фталимидо-1-азетндвнил/-2-бутеноат;Трет -бутил 3-меТ1ш-2-(2-метоксисульфинил-4-оксо-3-бензилЬксякарбонвламино-1-азетидинил)-3-ёутеноат; 4- хлорфенвл 3-метйд-2-/2-2.-фенилиз опропоксисульфишш )-4-оксо-3- 2-хл орбензамидо) - 1-азетйдинил-/- 3-бутеноат; 4-метоксибёнзил- 3-мети№-2-/2-1Шклогексилоксйсульфинил-4-оксо-3- (2,2-диме тип-3-нитрозо-5-окс6-4-фвнвл-1-имвдазолйдинвл)- 1-азетидвнил/-3бутеноат;. метил 3-метил-2-/2-(3-фенилпропоксисульфинил) -4-оксо-3- (4-.хлорфеноксиацеТамй ДО)- 1-азетвдинил /- 3- ёутеноат. Эфнры азетидинонтиосульфоната обшей формулы Г, где Rg - С) -Cg -алкил, получают из азетидйнойсульфинияхлоридов при реакции с соответствующим C -С -алкилтиолом. Эфиры тиосульфината получают и выделяют, используя станД)артные экспериментальные методики. Представителями тиолов или меркаптанов, которые могут быть использовать при получениб эфиров азетидинов тиосульфата, являются метантиол, этантиол, 2-пропантвол, 2-метвл-2-пропантиол, цйклогексантвол, 2-пентантиол, 1-бутантиол. Представителями эфиров азетидинон тиосульфината в соответствии с Изобретением являются: 4 - нитробензил З-метил-2-(2-метилтиосульфинил-4-оксо-3-формамидо - 1-азети динкл)-3-бутеноат 7 . .6 2-йоцэтил 3-метип-2-/2 метип 1 -пропантиосульфинип-4-юксо-3(4-метокс бензилоксихарбониламино)-1-азетидиния/-З-бутеноат. Сульфинамидные производные азетидинонсульфинила общей формулы I, где 1 атом водорода, Ry соответствует ранее бпределённому радикалу итш группе, описываемой формулой NHRg, гдеКд- a.rtfHOкарбонип, С-(-С -алкиламинокарбонил, Сд-алкоксикарбонил, С -Сп-алкилкарбонил или тозил. Аэетидинонсульфинамиды получают из соответствующих сульфинилхлоридов взаимодействием с 1-2 эквивалентами соот ветс вукяцего амина. .Обычно такую реакцЙ1б осуихес Е-влятот в инертном брганйческом растворителе, таком как бёйзбл, тЬ пусл, ),т 1Леихдор1 д, хлороформ или этилацетат.- ;.- : - . ;. -. .: .;,....:, ,л/,/;;.,::,.,,.,.„;.. / ПрёдстйвигеЛями сульфинамйдоарётиди нона являются: 4 -нитробензил 3-метил-2( мидосупьфинид-4-оксо-3-фенйлайета11|ВДЬ-1 азетидинил)-3-бутеноат, 2 -йодэтил 3-метил--2-/2-(4-.хПоранилинсульфинил)-4-оксЬ-3-фенрксйа1|етамидо 1-азетидинил/-3-бугеноат; . ;С.;.;, бензгидрнл 3-метил-2-/2 карбамил-. 1ридразосул ьфинип-4-.оксо-3-(4-нитробен. зилокснкарбонила;мино) 1 азетйциййй-7 3ёутенбат ,..;.:..: ,:.; , V , 4 -хлорофенацил 3 метил-2 -(2.этШ1карбамилгидразосульФиннл-4-оксо-«3.форм амй.до-1-азетйдинил)-3 бутеноат.. трет.-бутил 3-метил-2-/2-карбозток сигадразосульфинил-4-оксо-3-(2-формило си-2-фенилацетамидо)-1-азетидинил/-3 бутеноат; ... . . , v. Г . .. . 2, 2, 2 трихлорэтил 3-метип -2-. -(2-пропионилгидразосул14 Ийил-4-.оксо-3-фталимидо-1-азетидинил)-3-бутеноат; метил 3-меТШ1-2-/2-(4-толипсульфонилгидразосульфинил )-4-оксо-3- (2 хлорбензамидо)- 1-азетйдинйл/ - 3-бутеноат; 4-метоксибензил 3-метил-2../2-сукцйнимидосульфинил-4-оксо-З-пропинамидо-1-адети динил/-3-бутеноат; 4-нитробенэил 3-метил-2./2-(4-ме.токсйанипинсульфинил)-4- оксо-3 фейоксиацетамидо-1-азетидинил/-3-бутеноат;2-йодэтил 3-метил-2-(2-карбометок сигидразосульфинил-4-оксо-3-хлорапетамидо-1-азетидинил)-3-бутеноат; 2, 2, 2-трихлорэтил З-метил-2-/2ацетилгидразосульфинил-4-оксо-3-(2- рет-бутоксикарбошшамвдо-2-феиила 11етамидо)-1-азетидинил/3-бутеноат.

....:-Т- ..:L -V-::l- - : S iai:5. 28 В следующих примерах температуры выражены в градусах Цельсия. Спектры ЯМР сняты на приборе Лаг1ап Т-60, в качестве этанола использоваш тетраме тилсйлан., Химические сдвиги выражены в шкале ( в м, д., а константы спин-спинового взаимодействия в Гц. Обозначения с-синглет-, д - дублет, м-мультиплет. Получение исходных веществ. А. Метил 3-метил-2-(2-хлорсульфинил-4 оксо-3-фталимидо-1-азетидинил)-3-бензоат. , Смесь, содержащую 18,8 г (5О ммоль) супьфооксиметил- 6-фталимидопеницийланата и. 6,6 г (50 ммоль) Ц -хлорсуккинимида ё сухом Чё№1реххпбристом углероде, кагь. ревают с обратным холодильником в течение 70 MiiH, охлаждают до комнатной температуры, продукт отфияьтроЕътвают, Промывают водой (l х 500 мя) и сушат. После этогб растйоритель.отгоняют в BuKyyivfe подаостью. ЯМР спектры Ьви- пётёлЬствуют о том, что йроизошло полнЪе превращение в сульфинилхшрид, ЯМР СД CBs): 1,97 (широкой. С, з); 3,86 С, З), 5,05 (шир.. С, 2); 5,2 (д. 1, 3 2 Гц); 5.77 (Д , 1,:) 4Гц); 5,9 . (Д, 1,7 4;Гц) и 7,8 (м. 4), Б. 4 -Нитробензил 3-метил-2-(2-; .хлбрсульфинил-4 оксо-3-феноксиа1Сетамидо-.1.азетидинил-.3-бутенбат.,/ ... Смесь, содержащую 6,0 г (12 ммоль 4 -нитробензил 6-феноксиацетамидоп0нииилланата N -оксида и 500 мл сухого толуола, Иагревают с обратным холодильникем в течение 1рМин с использованием ловушки Дана-Старка для того, чтобы удалить имеющиеся следы водь:. Затем-. Добавляют 1,8 гМ .-хлорсукцинимида-и нагревают с обратным холодильником в течение 90 -мин и охлаждают до 5О С. В. 2,2, 2-Трихлорэтил З-метил-2- (2-.хлорсуЛьфинил-4-оксо- ЗЦ)енилацетамидо-1-азетидинид)-3-бутеноат. Смесь 1,0 г 2 , 2, 2-трйхлорэтил 7- фёнилацетамидопенишлланата N -оксида, 0,5 г N -сукцинимида и 80 мл сухого толуола нагревают с обратным холодильником в течение 90 мин, затем охлаждают и промь вают водой, Г, Метил 3-метил-2-/2-хлорсульфинил-4- оксо.2,2-диметил-3-нитрозо-5 юксо-4«-фенишмидазолиаин 1-.ил)1-азетидинил/-3-бутеноаг. Смесь из 0,896 г метилового эфира сульфоокиси N -ннтрозогетацилина и 0,536 г N -хлорсукишнимида в 55 мл сухого бензола нагревают с обратным холодильником в агмосфере азота в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают и 5 мл (аликвоту). смеси испаряют в вакууме до получения сухого вещества, Полученные спектры ЯМР осадка свидетельствуют о соответствии его структуры с промежуточным сульфи{шлхлоридом. Пример. 4-Нитробензил 3-Мвтил-2(2-суяьфино-4-оксо-3-фталими до-1-азетидинил)-.3-бутеноат, Раствор, содержащий 49,7 г (ОДмол 4-нитробензил 6-фтаяимидопеницидланат N -оксида и 13,4 г (О,1 моль)м -хлорсукцинамида в 1,5 л 1,.хлорэтана нагревают с обратным холодильником в течение 7 О мин. После охлаждения реакционную смесь промывают водой и сушат. Растворитель отгоняют в вакууме до получения сухого вещества. Получают 52,0 азетидинонсульфинияхлорида. ЯМР (СДСЕз 1,97 (с, З); 5,05 (с. Г); 5,4 (с. 2); 5,76 (Д, 1,а 5 5,91 (Д, 1, О 5Гц); 7.83 (м, 8). Сульфинилхлорид переводят в сульфиновую кислоту суспендйрованиём его 5 растворе этилацетата с, 5%-нь1м раствором бикарбоната натрия при комнатйой температуре в Течение 2 .я. Водйый слой подкисляют соляной кислотой в присутствии этилацётага. С ганический слой ргделйют, высушивают и упаривают в ме. Получают сульфиновую кислйту в BI де бесцветной netibi. ЯМР ( 1,92 (с, з); 4,88 (с, 1,3 4,5 Гц); 5,0 (с, 2); 5,13 (Широкий с, 1); 5,38 (с, 2); 5,67 (Д , 1,и 4,5 Гц) и 7,58,3 (м, 9).. . ;v: . Прим е р 2, Метил З-метил-2- . - (2-сульфино-4-оксо-3.-фталимиДо-1-азетидинил)-3-бутеноат; .. .Смесь, содержащую 3,76 г сульфоокси метил 6-фталимйдопенициляаната и 1,4 г И -хлорсукцинимида в 250 мл су-. кого четыреххлористого углерода, нагревают с обратш 1м холодильником в течение 70 мин. Смесь охлаждают до комнатной температурь, отфильтровывают, промывают водой и сушат. При испарении в вакууме до получения сухого вещества получают метил, З-метил-2-(2- :лорсульфинил-4-оксо-3-ф.та лими Д о-1-азети динил )- -3-бутеноат в виде белой пеньт. К раствору, содержащему 0,20 г сульфинилхлорида в 25 мл хлороформа, до- две капли воды. Смесь нагревеют с обратным холодильником в течение 30 мин, охлаАсдают, сушат и испаряют в вакууме до получения сухого вещества. Получают целевой продукт в виде бесцветной пены, ЯМР (СДСЕз): 1,93 (с, 3,СНэ); 3,80 (с, 3, - CCXXHg), 4,88 5,15 (м, 4, Сд-Н, СН2 беталактам н) 5,70 (д, 1,3 5 Гц, бета-лактам Н); 7,80 (м, 4). Сульфинилхлорид переходит также в указанную б заголовке сульфиновую кислоту nocjte выдергивания при комнатной температуре на воздухе в течение 2 дней. П р и м е р 3. 4 -Ннтробензил З-метил-2- (2-изопропилтиосульфини№-4-оксо3-феноксиацетамидо-1-азети динил)-3-бу- теноат.. К раствору, содержащему 10 г 4 нитробензил З-метИЛ-2-(2-хлорсульфинйл 4-оксо-3-феноксиацетамидо - 1-азетидиний)-3-бутеноата в 450 мл толуола, Добавляют 1,8 мл изопропилмеркаптана и 3,5 мл окиси пропилена. Смесь выдерживают в течение нескольких суток при комнатной температуре, а затем исжарают в кууме до получёная сухого ьешестаа. Получают при этом маслякистую жадкость, которую хрбШ бгр1афирутЬг на колонке с сйликагалём, элюен толубл-этилацетат. Получают 6,62 г целевого продукта ЯМР ( 1,40 (д, 6,;Э 60 Гц S СН (СН.): 2,1 (с, з); 3,55 (м, 1,3 CHg (СНз)а; 4,60 (с, 2, боковая цепь CHg;; 5,1 - 5,4 (м, з): 5,33 (с, 2, эфир CHg)i 6,20 (Д.Д, 1.3 4,5 и 10,0Гц бета-лактам н); 6,9-8,3 (м, 9) и 8,6 (Д, 2, Л 10,0 Гц,-NH). П р им е р 4. 4 Нитробензнл З-метил-2-(2 9 6утилтиосульфинил-4-оксо3-феноксиацета1 1ИДо-1-азетидинил)-3бутеноат. Получают аналогично примеру 3, однако, вместо йзопроНЙлмёркапт/ана используют 2,4 мл бутил меркаптана. После хроматографии выдел5Прт 4,69 г целевого продукта ЯМР ( 1,43 (с, 9,Г-.бутил); 2.;0l(c, з); 4,57 fc,2 боковая цепь - СН); 5,,4 (ler, 5); 6,20 (д ,Д . I, О -4,0 Гц и 11,0 Гц, бета-лактам н); 6,8-8.2 (м, 9) и 8,64 (Д, 1,3 11,0 Гц, ЫН).. : При мер 5. 4 -Нитробензил З-меТЕЛ-2- (2-метоксисульфинил-4-оксо-3фен оксиацетами До-1-азёти динил )-3-буеноат. К раствору, содержащему 4 -нитроензил З-метил-2- (2-хлорсульфинил-4- оксо-З-феноксиацетамидо-1-азетидини л ) -бутеноата, полученного из 10 г 4-нитобензил б-феноксиацвтамидопенипилланат65-1-оксидв и 2,68 г N -хлорсукцинимида D 400 мл толуола, добавляют 25 мл су кого метанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1О-15 ч, а затем промывают последовательно водным раствором бикарбоната наттая (2Х), водой и раствором соли (2Х). Псюле испарения в вакуук е до получения сухого вещества пол чают 10 г вещества, которое очишают хроматографически на промытом кислотой силикагале, элюент толуоп-этилацетат. Продукт был выделен в виде смеси изомеров (R и 5 сульфонатов). Для руквдего изомера ЯМР (СДСЕз): домйнируквдего изомера ЯР с,3); 3,74 (с, 3 - ОСН«); 4,52 1,90 (с,3); 3,74 (с, 3 - . . (с, 2, боковая иепь С Ни); 4,8-6,3 (м, 5) 5,32 (с, 2, эфир CHg); 5,76 (Д,Д, 1, Э 5,0,и 9,0 Гц бета-лактам Н) и 6,88,2 (м, 9)., О р и м е р 6. 4 -Нитробензил З-метип-2-(2-ментш1оксисульфннил-4-оксо-3-феноКсйацетамиао-1-азетидиннл)-3-. ёутеноат. , Получают аналогично примеру 5, однако, вместо Метанола используют 3,12 г (20 ммоль) ментола. Полученньй при. этом сульфннатэфир BJ-IДёЛйют хрйШтог|ра фией на койонкё, содержащей промытыfL кислотой силикагель, элюент толуол этйладетат. Соедйгнбние вь1аел яют в-виде смеси изомеров (1 иЗ сульфинатов). Для ЙР ли1гар51ошёгЬ изомера ЯМР (СД , 0,6-2,4 (м, 18, .CF%I; 1,86 (с, з); 3,98 (шир, с, 1); 4,52 (с, боковая цепь СНг); 4,72 (д ,1, Э 5,О Гц, бета-лактам н); 4,8-5,2 ( м, з); 6,36 (с, 2, йфир СНг); -5,72 (д ,Д , 1,3 5,0 и 9,0 Гц бе-ра-лактам н); 6,8-8,2 (м,9) и 7,85 (д, 1,а 9,0 П1, - NH). Приме р 7. 4-Нитробензил-3-метйл- 2- ( 2-ани линсульфинил-4-оксо-3-феноксиаиетамидо 1-азетндинил)-3-бутёноат. К раствору 4 -Нитробензил 3- метил-2-( 2-хлорсульфинил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетидинил)-3-бутеноата, полученному из 1О г 4-нитробензил 6-феноксиапетамидопбницилланат-1 оксида и 2,68 г N-хлорсукцинимида, в 400м толуола добавляют 3,6 мл анилина. После &1держки при комнатной температуре в течение 5 мин реакционную смесь промырают водой (2Х) и раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и испаряют в вакууме до получения сухо го вещества. Получают целевой продукт, ЯМР (СВСЕэ): 1, 96 (с, з); 4,5 (с, 2 12, боковая цепь CHg); 5,34 (с, 2, эфир СНа); 6,0-5,3 (м, з); 5,77 (д,Д, .1, Л 4,5 и 10,0 Гц, бета-лактам н) и 6,8-8,4 (м, 14,). Пример 8. Метил З-метил-2-(2- Н сук11Инимидосульфинил-4-оксо-3-фенилацетамидо-1-азетидинил)-3-бутеноат. Получают аналогично примеру 5, используя сукцинимид калия. Целевой продукт имеет спектр ЯМР (СДСЕд): 1,86 (с, з); 2,60 (с, 4); 3,54 (с, 2, СНд боковой цепи); 3,78 (с, 3, СООСНз); 4,8-5,2 (м, 3); 5,6-5,9 (м, 1, бета-лакгам Н); 6,О4 (Д, 1,Э 5,0 Гц, бета. . . ... лактам н) и 7,3 (с, 5). П р и м е р 9. 4 -Hi ... тил-2-(2-апетилгидразосульфинил)-4-окср-3-феноксиацетамидс 1-азетидинил)-3бутеноат, К раствору 4 -нитробенотл 3-метнл-2- (2-хлорсульфинил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетядиш1Л-3-бутеноата, получанного из 50 г 4«нитробензил 6-4 ноксиацетамидопеницилланата-1-окснда и 15 г N-хлорсукцинимида в 1000 мл 1, 1,1,2-трихпорэтана при комнатной температуре добавляют 14,8 г ацетилгидразинй. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь промывают 3 раза 500 мл насьпяенного раствора хлористого натрия, сушат и испаряют в вакууме Йо получе ния сухого остатка. Остаток растворяют в этилаиетате. После выдержки в холодильнике выкристаллизовались 29,7 г (52%) целевого продукта. ЯМР ( 1,94 (с, 6, CHgCO - аллиловый CHg); 4,65 (с. 2, боковая цепь СН2}; 4,9-5,4 (м, 5); 5,55 (с, 2, эфир .CHg) и 6,8-8,4 (м, 9). П р и м е р 1О. 4-Нитробензил 3-метил-2- (2-карбометоксигидразосульфинйл-4-оксо- 3-феноксиацетамидо- 1-азетидинил)-3-бутеноат. Получают аналогично примеру 9 из карбометоксигидразида (4,5 г) и сульфи- нилхлорида, полученного из 15 г 4-нитробензил 6-феноксиацетамидопеницилланата-1-оксид;й. Целевой продукт - смола желтого цвета, ЯМР (): 1|92 (шир, с, з); 3,66 (с, 3. СООСНд); 4,56 (с,2, боковая цепь CHg); 4,S-5,6 (м, 7, эфир СНа бета-лактам Н, олефиновый н) и 6,7-8,4 (м, 9). Пример 11. 4 - Нитробензил-З- а-метил-2-(2-толилсульфонилгидразосульфини№-4 оксо-3 еноксиацетамид(-1-азе- тидинил)-.3 бутеноаг. Получают аналогично п)имеру 9 из тозилгидразида (l8 г) и сульфинилхлорв да, полученного из 30 г 4 нитробензи 6 феноксиацегамидопени1Шлланат-1«оксида. Целевой продукт - смола желтого цвета которая не кристаллизовалась. Пример 12, 4 Нитробензил метил-2- (2-аминосульфинил-4 окс р-3- -феноксиацетамидо-1-азетидиш1л -3- утеноат. К раствору 5 г 4 -нитробензил З-мётиJ - 2- ( 2-.хлорсульфини№-.4-оксо-З-феноксиаиетамидо.1-азетидинил)-3-бутеноата в толуоле добавляют раствор 5 г цианата натрия в 100 мл воды. После выдерж ки при комнатной температуре в течение 1 ч отделяют органический слой, сушат и испаряют в вакууме до получения сухо го вещества. Получают при этом смесь, содержащую указанное в заголовке соеди нение и сульфоокись 4-нитробенаил 6феноксиапетамидопеницилланата. Для указанного в заголов ке соединения ЯМР (СДСРз): 1,96 (с, З); 4,55 (с, 4, бо ковая цепь CHg +ОЗМНг); 4,88 (Д, 1, Э 4.5 HI, бета-лактам н); 5,СХ.5,5 t-f л И.у f Д bl-JlCajn. . i I / f 4. j 5 ; 5,72 (Д,Д1, 3 4,5 и 9,0 Гц бета-лактам н); 7,74 (Д , 1,3 9,0 Гц -NH) и 6,9-8,4 (м, 9) Вычислено,%: С 53,48; Н 4,68; N10,85; 0,24, 78; S6,21. Найдено,%: С 53,69; Н 4,77; N10,6 85,90. П р и м е р 13. 2, 2, 2-Трихлор-. этил 3-мети№-2-/2..«лорсульфинил-4-оксо-3- (2-трет-бутоксикарбонидамино-.2-фенилацетамидЬ)-1-азетидшшл/-2-бутеноат. Раствор 2,85 (5 ммоль) 2, 2, 2-трихлорэтил (2-бутоксикарбониламино 2-фенилацетамндо)-2,2 -д иметилрепам-3-карбоксилат 1-оксида в 175 мл толуола был подвергнут сушке азеотропной перегонкой 50 мл толуола из смёся. К высушенному раствору добавляют 0,685 г (5,5 ммоль) N-хлорсукцинимида. Полученную смесь кипятят в течение 70 мин. После чого смесь охлаяйдают до комнатной температуры, фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Получают целевой продукт (загрязненный N-хлорсукцинимидом), ЯМР (СДСЕз): 1,4О (с, 97реГ-бутил); 1,95 (с, 3, СН (СНд) rCHg )р 4,82 (с, 2. эфир CH 6 214 5,20 (м, 3, СН (СНз): CHg + -к:нсоос1 ез); 5,з8 (д, 1,э 4,5 гц азетндинон Са-Н); 5,80 (м, 1, азетидинон Сз-Н) и 7,34 (с, 5). П р и м е р 14, 2, 2, 2-.Трих-. лорэтил 3-метил-2-/2-сульфино 4-.оксо-3- (2-7рг7 бутипоксикарбониламино-2-фeнилaцeтaмиДG -l-aзeтидинил/-3-бyтeнoaт. Сульфинилхлорид, полученный в примере 13, растворяют в 50 мл ацетона и 100 мл 1 к, НСЕ . Полученный раствор перемешивают в течение 2 ч при температуре ледяной бани. Смесь экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты соединяют, промывают раствором соля, экстрагируют водным раствором бикарбоната натрия. Водные экстракты соединяют и расслйнваюг этилацетатом. ДовЬдят рН водного слоя до 21 н. соляной кислотой. Этилацетатный слой отделяют, йролйдвают,раствором соли, высушивают и упаривают в вакууме досуха. Получают 1,032 г нелевого проду та ЯМР (СДСРд): 1,44 (с, 9,7р ег-бутял); 1,94 (с, 3, СНС (СНз): CHg); 4,82 (с, 2, - СНгССез): 5,22 (м, 4, СНСОО CHgCCC3+ СНС i (СНз ) СНа. + азетидйнон Сг-Н); 5,74 (Д,Д, I, V JtAf-v iViJ. / -) I K Цу,А I JL } Ч/ jj Гц, азетидйнон Сд-Н); 7,34 .(с, 5); 8.1О (с, 1 NH) и 9,0 (с, -бООН). П р И. М е р 15.2, 2, 2-Трихлорэтил-3-метил-.2-(2 хлорсульфинил-4-оясо-3- (2-.тиенилацетамидо)-1-азетидинил)-3-бутеноат. Раствор 3,5 г 2, 2, 2-трихлорэтил- 6- (2-тиеннлацетамидо )-2,2-диметилпенам-З-карбоксилат-1-оксйда в 350 мл толуола высушивают азеотропной перегонкой 10О мл толуола из смеси. Затем охлаждают и добавляют 1 г N-хлорсукцинямида. Реакционную кипятят в течение 5О мин, охлаждают и фильтруют. 5 мл отфильтрованного раствора упаривают в вакууме досуха и йолучают целевой продукт; ЯМР (СДСЕз): 1,87 (с,3, СН (СНз): СНг); 4,80 (Д , 2 , Э 13Н СНгССВэ); 5,18 (м, 3, -СН (СН): CHg.); 5.50 (д, 1. Э 4,5 Гц, азетидйнон ) и 6,05 (м, 1, азетидйнон ). Формула изобретения Способ получения производных сульфинилазетидинонов обшей формулы I $о-х f № где R - К1етил, 4-нитробенаил, 2,2,2 трихлорэтил, R - фталимидо-, / N -феноксиацетття -Ц -(2,2,2-трихлорэтоксикарбонил)/аь но-, 2,2-диметил-3-нитрозо- 5 оксо-4 -фенипимидазолинил- или группа ВзСОМНг где Нз 4 нитробензил си или группа RCHW где Tl - фенйл, фенокси, тиенил, W - водород илиТрсёГ-.бутоксикарбо амйногругта, X - выбирают из группы - ОВ 4 у $ 5 J или N -сукцинимидогруппа, где 4- водород или , RS - - -алкил, водород, Ry- водород, фенил ИЛИ группа де Rg- Q-Cg-апкилкарбонил, C j-Cg-anоксикарбонип или тозил, отличаюийся тем, что соединение обшей ормулы 11 ЙОГал . соов где ц и R имеют указанные значения, Гал - хлор или бром, подвергают взаимодействию с соединением обшей формулы. III где X имеет указанные значения, В водород или катион щелочного металла, при условии что если X -сукцивимидогруппа, то В может быть только катионом шапочного металла, в среде инертного растворителя при 20- , 7 О С. Источники информагщи, принятые во внимание при экспертизе .1. Вейганд-Хипьгетаг. Методы эксперимента в органической химии М., Химия, 19ё8, с. .622.