В качестве кислоты предпочтительно используют минеральные кислоты, как соляную, а также бромистоводородную,, серную, азотную, фосфорную, хлоную, сернистую кислоту.
Примеры, приведенные ниже, иллюст рируют получение как исходных продуктов, так и целевых продуктов.
li р и м е р 1.
1.В раствор 500 мг метил ot -(4-циклопропилметоксикарбонилтио-3-фталимидо-2-оксоазетидин-1-ил)- d -(2-бром-1-циклопропилметоксикарбониоксиэтилиден)-ацетата в 20 мл метиленхлорида добавляют 510 мг хлорида алюминия в виде единой порции и смес перемешивают при комнатной температуре. По истечении 1 ч смесь выливают
в 20 мл холодной 3%-ной соляной кислоты и экстрагируют метиленхлоридом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают с получением 252 мг метил оС -(4-меркапто-З-фталимидо-2-оксоазетиДИН-1-ИЛ)- «L - ( 2-бром-1-окс:иэтилиден)-ацетата. Выход 72,5%.
ИК: л) 1790, 1783, 1728, 1670,
л /-1Л
1620 см-.ЯМР: с COCU: l,80d (ПН,)1Н, 3,875 ЗН; 4 , 22+4,56АВ2(10HZ)2Н, 5,38d (11,5Н«)1Н, 5,70d(5H«)lH, 7,7m4H, 12,3S IH. -.
2.Метил oL - (4-меркапто-З-фталимидо-2-оксоазетидин-1-ил).
d -( 2-бром-1-оксиэтилиден)-ацетат (а) обрабатывают в нижеследугадих условиях с получением метил.3-окси- 7-фтсшимидо-з-цефём-4-карбоксил ата (Ь) с температурой плавления 22322б°С.
ИК:л)акс 1797, 1779, 1728, 1667, 1616 см-.
ЯМР: 3,26+4, 50ABq (14)2Н, 5,,60S3H, 5,63+6,15(АВдЙ)2Н, 716m4H.
3.В раствор 80 мг соединения (а) в 8мл бензола добавляют 20 мг N,N -дйметиланилина и смесь кипятят
с применением обратного холодильника в атмосфере азота. По истечении 30 мин реакционную смесь охлаждают, подкисляют добавлением 5%-ной соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают. 71 мг остатка смешивают с 1 мл этилацетата и оставляют в спокойном состоянии, получая после выдержки 25 мг соединения (Ь), температура плавления которого соетавляет 223-226С. Выход 38,9%.
4.Раствор 150 мг соединения (а)
в 1 мл гексаметилфосфортриамида перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь сме шивают со смесью воды со льдом (6 мл и 0,5 мл серного эфира, в результате чего выделяются 50 мг кристаллов продукта (Ь), которые можно собрать филрованием. Выход 40,8%.
5. Раствор 200 мг роединения (а) наносят на предваритетгьно нагретую пла9тину TLX силикаге|пь сорта F-254, выпускаемую Фирмой Е|.Мерк A-G и Ърявляют смесью бензола| с этилацетатом (2:1). Полосу ocHt)BHoro продукта экстрагируют этила летатом, который содержит 3% метанола, и экстракт выпаривают при пониже|нном давлении, остаток растворяют в 1хлороформе, освобождают от нераство яю1дего материала и выпаривают с получением 62 мг метил 3-оксо-7-фталим 1доцефам-4-карбоксилата. Выход| 37,9%.
Полученный таким образом метил-3-оксо-7-фталимидоцефам-4-карбоксилат(Ь) растворяют в , смешивают с раствором диазомета:на в серном эфире и перемешивают в т|ечение 1 ч при комнатной температуре|. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении., с получением метил-3-метоксиг-7-фт ал имид о-З-цеф м-4-карбоксил ата с достижением практически количесвенного выхода. Перекристаллизация смеси ацетона с сернМм эфиром дает чистые кристаллы, плавящиеся при 225-227°С.I
П р и м е р 2. I
1. В раствор 573 мг 2,2,2-трихлорэтил А - (4-циклoпpoп лмeтoкcикapбoнилтиo-3-фeнoкcиaцeт4мидo-2-oкcoaзeтидин-l-ил) d. 2-6i iOM-l-(nHne|ридин-1-ил)этилиден 4ацетата в 30 м метанола добавляют мл 10%-ной
-СОЛЯНОЙ кислоты и I смесь пере Зёшивают при комнатной температуре или при 40-45 С. По 1|стечении 30 мин реакционную смесь выбивают в смесь воды со льдом и экст1 агируют бензолом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат и выпархивают с получением 434 мг 2,2,2-трйхлорэтил - oL - (4-циклопропилметок(|:икарбонилтио-3-феноксиацетамидо- -оксоазетидин-1-ил)- d -(2-бром-1-оксиэтилиден)-ацетата. ааход 83,5.
3450, It90, 1720, 1720 (Sh), 1700 . I
ЯМР: ( 0,l-l,fm7H, 3,98d(7H)
.2Н, 4,27d(5H2)2H, 4,$7S2H, 4,82d(3Hz)2H, 5,27d(6,8Hz)lH, 5,93d (5Hz)lH, 6,8-7,5m6H,I 11,67 bcslH.
- 2. В перемешиваем1(;1й раствор 330 м 2, 2, 2-трихлорэтил d. | - (4-циклoпpoпилмeтoкcикapбoнилтиo-Зfфeнoкcиaцeтaмид-2-oкcoaзeтидин-l-ил - ot -(2-бром-1-оксиэтилиден)-ацета|га в 6 мл метиленхлорида добавляют 330 мг хлористого алюминия при комнатной температуре исмесь перемешивают в течение 60 мин. Эту реакционную смесь выливают в охлажденную льдом разбавленную соляную кислоту и эк|:трагируют этилацетатом. Экстрактны раствор промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат и выпаривают с получением 300 мг 2, 2, 2- триклорэтил -7-феноксиацетамидо-З-Ьксоцефам-4-карбоксилата в форме пенообразного про«У -сисе, ИК л),о,, 1780, leSbcM. ,3752н, 4,53S2H, 4,85S2H 5,07d(i)lH, 5,20-5,73m2H,6,8-7,7m6H. Примерз. 1.В раствор 300 мг п-нитробензил оС-(4циклопропилметоксикарбонилтио-З-феноксиацетамидо-2-оксоазетиДин-1-ил)- А - 2-бром-1 (-морфолин-4-ил этилиден-ацетата в смеси 22 мл метан ла с 3,5 мл метиленхлорида добавляют 4 МП 10%-ной соляной кислоты и конеч ную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота. По ист чении 2 ч реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстраги)уют хлороформом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат и выпаривают с получением п-нитробензил- 4-циклопропилметоксикарбонилтио-3-феноксиацетамидо-2-оксо- d (2-бром-1-оксиэтилиден)-азетидин-1-ацетата в количестве 252 мг в форме пенообразной массы. Выход 92,8 %. ИК. л) 3426, 1781, 1710, 1690, 1601 cM-i; ЯМР d 0,23-i,33m5H,3,84-4,36m 4Н, 4,55S2H, 5,10-5,32m3H, 5,8Bd (5H2)1H, 6,83-8,33m9H, 12,-OSlH. 2.В раствор 218 мг n-нитробензил -(4-циклопропилметоксикарбонилтио-З-феноксйацетамидо-2-оксоазедин-1-ил)- (2-бром-1-оксиэтилиден -ацетата в 2,1 мл метиленхлорида, н содержащего метанол, добавляют 220 хлористого алюминия с одновременным охлаждением льдом, после чего смесь перемешивают в атмосфере аргона. По истечении 35 мин реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом (4 м содержащую 4н раствор соляной кисло ты, перемешивают в течение 10 мин и экстрагируют хлороформом. Экстрак ный раствор промывают водой, сушат и выпаривают с получением 150 мг п-нитробензил oL -(4-мepкaптo-3-фёнo cиaцeтaмидo-2-oкcoaзeтидин-l-ил) -(2-бром-1-оксиэтилиден)-ацетата в виде желтого пенообразного продукта. Выход 94,6%. ИК , 1780, 1692, 1610, 1603 см ЯМР ,25d(10H )1Н, 4,25d(2H..)2H, 4,5852Н, 5 , 20-5, 37т4Н 6,84-8,24т9Н, 12,1S1H. 3.В раствор 106-мг п-нитробензил ot - (4-мepкaптo-3-фeнoкcиaцeтaми дo-2-oкcoaзeтидин-l-ил) - 4 -(2-бром -оксиэтилиден)-ацетата в 5 мл бензо ла добавляют 500 мг силикагеля сорта F-254, выпускаемого фирмой Е. Мерк A.-G,, смесь подвергают встряхиванию при комнатной температуре в течение 1ч. Нерастворимый материал удаляют фильтрованием и не сколько раз промывают смесь хлорофо мом. Фильтрат и промытый раствор об единяют и выпаривают при пониженном давлении с получением п-нитробензил З-окси-7-феноксиацетамидо-З-цефем-4-карбоксилата (60 мг). Выход 66,3%, Т.Ш1. 95,5-99,5с. «« 3400, 1785, 1685, 1605. ,2.0352Н 4,60S2H, 5,07+5,37ABg(4)2H 5 , 37d () IH, 5 , 68dd . iЭ,)W, 6,ЙЗ-8,32т9Н. 4.Раствор 70 мг п-нитробензил -(4-меркапто-З-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-1-ил)- dL - (2-бром,-1-оксиэтилиден)-ацетата, полученного по примеру 4(2), в смеси 2 мл метиленхлорида с 2 мл метанола перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре . Эту реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют метиленхлоридом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают с получением 42 мг п-нитробензил З-окси-7-феноксиацетамидо-З-цефем-4-карбоксилата, который идентичен продукту примера 3(3)- Выход 70%. 5.Раствор 70 мг п-нитробензил-. -(4-меркапто-3-феноксиацетамидй-2-оксоазетидин-1-ил)- Х. -С2-бром-1-оксиэтилиден)-ацетата, полученного по примеру 3(2), в смеси 2 мл метиленхлорида с 2 мл метанола и О,3 мл 10%-ной соляной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Эту реакционную смесь выливают в смесь воды .со льдом -и экстрагируют метиленхлоридом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают с получением 44,5 мг п-нитробензил З-оксо-7-феноксиацетамидоцефам-4-карбоксилата, который идентичен продукту, описанному в примере 3(3). йлход 74%. П р и м е р 4. 1. Раствор 469 мг п-нитробензил d, -(4-карбобензокситио-З-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-Т-ил)-dL - 12-бром-1-(морфолин-4-ил)-этилиден -ацртата в смеси 4 мл метиленхлорида с 4 мл метанола и 0,8 мл 10%-ной соляной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Эту реакдионную смесь разбавляют смесью.воды со льдом и экстрагируют метиленхлоридом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают с получение 426 мг п-нитробензил oi. - (4-карбобензокситио-З-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-1-ил)- J -(2-бром-1-оксиэтилиден)Выход: количественный. -сщетата. , 1788, 1725, 1696, 1615, 1б02 см-. HMP8 4,27d(3H )2H,4,48S2H, 5,16S2H, 5,22Э2Н,. 5,29mlH,5,86d (S), 6,74-8,20m9H. i.B раствор 480 мг п-нитробензил d. -(4-карбобензокситио-3-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-,1-ил) - о. -(2-бром-1-оксиэтилиден)-ацетата и 5 мл метиленхлорида, .который содержит 20% нитрометана, добавляют раствор 270 мг хлористого алюминия в 4 мл метиленхлорида, который содержит 20% нитрометана, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в разбавленную соляную кислоту и экстрагируют метиленхлоридом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают с получением 376 мг п-нитробензил оС- ((-меркапто-З-феноксиацетамидо-2-оксоазетилин-1-ил) - d -(2-бром-1-оксиэтилиден)-ацетата. Выход 99,5%
Пример 5. в раствор 151 мг п-нитробензил -(4-циклопропилметоксикарбонилтио-З-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-1-ил)-альфа- Сз-бром-1-(морфолин-4-ил)-этилиден ацетата в 1,5 МП метиленхлорида добавляют 142 мг хлористого алюминия и смесь перемешивают в течение 50 мин с одновременным охлаждением льдом. Эту смесь разбавляют 2 мл смеси воды со льдом, перемешивают в течение 5 мин и затем перемешивают с 15 мл смеси метанола с метиленхлоридом (5:1) после предварительного добавления 3 МП 10%-ной соляной кислоты при комнатной температуре в течение 80 мин. Реакционную смесь далее разбавляют смесью воды со льдом и экстрагируют хлороформом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат Нс1Д сульфатом магния и выпаривают с получением п-нитробензил -З-окси-7-феноксиацетамидо-З-цефем-4-карбоксилата (63 мг). Выход 63%. Этот продукт идентичен продукту в примере 3(3)/ полученному гидролизом 4-морфолиновой группы, которую необходимо заместить соответствующей гидроксильной группой.
Иримерб. В раствор 2,2,2трихлорэтил ct - 4-(бензотиазол-2-ил)-дитио-З-феноксиацетамидо-2-оксоазеТИДИН-1-ИЛ oL -(2-бром-1-оксиэтилиден) -ацетата (100 мг) в 10 мл этанола в течение 15 мин добавляют боргидрид натрия (5мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивают. Реакционную смесь нейтрализуют несколькигли капями ледяной кислоты и водой с послеующим ее экстрагированием этилацетатом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток растворяют в 4 мл Ы,К-диметилормамида, смешивают с 30 мг трифенилфосфина, перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуе и разбавляют этилацетатом. Этот аствор промывают водой, сушат и выпаривают,
Полученный 2,2,2-тpиxлppэтил-7фeнoкcиaцeтaмидo-3-oкcoцeфaм-4-кapбоксилат растворяют в 4 мл метиленхлорида, смешивают с раствором диазометана в серном, эфире и перемеивают в течение 25 мин при комнатной температуре. Раствор выпаривают
с получением сухого рстатка, очистка которого хроматографическлм путем в тонком слое даЬт 2,2,2-трихлорэтил 7-феноксиацетамипо-3-метокси-3-цефем-4-карб0ксилат, Полученные данные для ИКНспектра и коэффициента преломления продукта хроматографической тонкослойной очистки идентичны этим данным для достоверного образца, полученного синтезом по другому способу.
При ме-р 7. В раствор 6,00 г 2, 2, 2-трихлорэтил / -СЗ-феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазадициклс( 3,2,0 гепт-2-ен-6-ил1 1- (2-бром-1-морфолин-4-ил-этилиден)-ацетата в смеси 150 мл хлороформа с 200 мл метанола добавляют 40 мл 10%-ной соляной кислоты при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 60 мин. Эту реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют хлороформом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат и выпаривают с получением 4,70 г 2,2,2-трихлорэтил-3-оксо-7-феноксиацетамидоцефам-4-карбоксилата в виде пенообразного продукта,. Выход 99,8%,
Примерз. В раствор 63 мг п-нитробензил о(, - З-феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазадицйкло(3,2,0 гепт-2-ен-6-ил -U- 2-бром-1-(морфоЛИН-4-ИЛ)-этилиде:- --ацетата в смеси 4 мл метанола с 3 мл метиленхлорида добавляют 0,33 мл 10%-ной соляной килоты и смесь, перемешивают при комнатной температуре в течение 75 мин. Эту реакционную смесь выливают в смесь воды со.льдом и экстрагируют метиленхлоридом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают с получением 41 мг п-нитробензил З-окси-7-феноксиацетамидо-З-цефем-4-карбоксилата, температура плавления которого составляет 95, 5-99 , . Выход 82,9%.
Прим ер 9. В раствор 106 мг п-нитробензил - 3-феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазадицикло- (-3,2, О) гепт-2-ен-6-ил - oL , 2-хлор-1-(морфолин-4-ил)-этилиден -ацетата в 6 мл смеси метанола с метиленхлоридом (2 :1) добавляют 0,93 мл 2н раствора соляной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона. Поистечении 40 мин реакционную смесь разбавляют смеськз воды со льдом и .экстрагируют метиленхлоридом. Экстрактный раствор промывают водой,, сушат над сульфатом магния и выпаривают с получением желтого маслоподобного продукта (94 мг) Очистка этого маслоподобного продукта хромагографическим путем в тонком слое силикагеля дает из фракций, элюированных смесью бензола с этилацетатом (1:2), 20 мг п--нитробензил 3-окси-7-феноксиацетамидо-3-);е)ем-4-карбоксилата, Выход 22%,
Пример 10. D раствор 117 мг 2,2,2-трихлорэтил J. 3-6ензил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазадицикло(3,2,0)гепт-2-ен-6-ил - , -.f2-6poM-l- мopфoлин-4-ил)-этилидeн -aцeтaтa в 4 мл смеси метанола с хлороформом (1: 1) добавляют 0,5 мл 10%-ной соляной ки-сло ты и смесь перемешивэлт в -течение 2 при комнатной температуре. Эту реакционную смесь экстрагируют хлороформом. Экстрактный рартвор промывают водой, сушат и выпаривают. Очистка полученного остатка хроматографическим путем на силикагеле дает 41 мг 2,2,2-трихлорэтил З-оксо-7-фенилацет амидоцефам-4-карбоксилата. Выход 44%
HMP:o i3,33S2H, 3,60S2H, 4,83S2H, 5,OOd(5)lH, 5,13-5,70,п2Н, 6,82d(8)lH 7,25m5H.
Пример 11. В раствор 248 мг п-нитробензил оС - 1з-бензил-7-оксо-4-тиа-2,б-диазадицикло(3,2,0)гепт-2-ен-б-ил - cL 2-бром-1 - (морфолин-4-ил)-этилиден -ацетата в смеси 8м метанола с б мл метиленхлорида добавляют 1 , 5 мл 10%-ной соляной кислоты с одновременным охлаждением льдом и смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют метиленхлоридом. Экстрактный раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают с получением 184 мг остатка. Очистка этого остатка хроматографическим путем на 10 г силикагеля,который содержит 10% воды, дает из фракций элюированных (;месью бензола с этилацетатом (2:1), бб мг п-нитробензил 7-фенилацетамидо-З-окси-З-цефем-4-карбоксилата в виде маслоподобного продукта. Выход 35%.
HKVSJ.:33400} 1732; 1678; 1612 см .
ЯМРсГ 3,32с}2Н, 3,63S2H, 4,97dlH, 5,34dSH, 5,60glK, 7,3m6H, 7,47-8,30g 4H.
Пример 12. В раствор 580 мг п-митробензил at- - {феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2 , б-диазадицикло (3,2,0) гепт-2-ен-б-ил - d - 2-бром-1-(морфолин-4-ил)-этилиден --ацетата в 10 мл тетрагидрофурана добавляют 1,5 мл 60%ного водного раствора хлорной кислоты при температ,уре () и смесь перемешивают в течение 30 мин. Эту реакционную смесь разбавляют водой, и экстрагируют метиленхлоридом.
Экстрактный раствор промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают с получением 512 мг бледножелтого пенообразного продукта. Этот пенообразный продукт очищают хроматографическим путем на 50 г силикагеля, содержащего 10% воды, с целью выделить из фракций, элюированных смесью бензола с этилацетатом (1:1), 207 мг п-нитробензил ri. - 3-феноксиметил-7-оксо-4-тиа-2,6-диазадицикло(3,2,0)гспт-2-ен-б-ил - cL - (2-бpoм-l-oкcиэтилидclI)-aцeтaтa. Выход 40%.
см..
ЯМРос° зЗ,75 + 3, 95АВд V ; ОН-J 2Н , 4,72S2H, 5,25S2H, 5 , 73d ( 4Н .,) IH, 6,07d(4H2)lH, 6,.73-8,15m9K, 12,07S1H.
Из фракций n-нитробензил Л-(2-феноксиацетамидо-4-меркапто-2-оксоазетидин-1-ил)- оС -(2-бром-1-оксиэтилиден)-ацетат может быть выделен в виде побочного продукта.
84 г первого основного продукта растворяют в 2 мл тетрагидрофурана, смешивают с 0,2 мл 2н раствора соляной кислоты и оставляют стоят при в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют метиленхлоридом. Экстратный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают (выход 100%). 75 мг (статка можно идентифицировать с п-нитробензил 7-феноксиацетамидо-З-оксоцефам-4-карбоксил атом с ИК- и ЯМРспектроскопии.
Пример 13. 4,84 г дифенилметил оС-(3-бeнзил-7-oкco-4-тиa-2,6-диaзaдициклo) 3,2,0(гепт-2-ен-б-ил)-оС-(1-оксиэтилиден)-ацетата в 60 мл тетрагидрофурана охлаждают до (-20)° добавляют 2,84 мл триэтиламина с одновременным перемешиванием, по каплям добавляют 0,82 мл метансульфонилхлорида в желтый раствор и в течение 30 мин проводят реакцию. В полученный раствор дифенилметил оС - (3-бензил-7-оксо-4-тиа-2,б-диазадицикло (3,2 ,0)гепт-2-ен-б-ил - -(1-метансульфонилоксиэтилиден)-ацетата при (-40)°С добавляют 0,96 мл морфолина, перемешивают смесь в течение 3,5 ч, добавляют 0,77 мл пиридина в полученный раствор дифенилметил - З-бензил -оксо-4-тиа-2,б-диазадицикло(3,
2, О ) -гепт 2-ен-б-ил вС- (1-морфолинэтилиден)-ацетата, охлаждают смесь до температуры (-40)С, добавляют в нее 0,49 мл брома и перемешивают в течение 30 мин с получением дифенилметил dL - СЗ-бензил-7-окс074-тиа-2, б-диазадицикло(3,2,0)-гепт-2-ен-б-ил - dL-(2-бром-1-морфолиноэтилиден)-ацетата. В этот раствор в течение
3ч при комнатной температуре добавляют по каплям соляной кислоты (72 мл) и метанол (60 t-m) и перемешивают и выдерживают в холодильнике в течение ночи. Эту реакционную смесь вьгпаривают с получением остатка, который растворяют в метиленхлориде, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Очистка 5,83 г полученного остатка хроматографическим путем на 150 г силикагеля, который содержит 10% воды, дает из фракций, элюированных смесью бензола с этилацетатом (4:1) 3,51 г дифенилметил 7-фенилацетами до-З-окси-З-цвфем-4-карбоксилата пу тем перекристаллизации из п-гекоана температура плавления которого сост ляет 93-96 С. Выход 70%. ИК1 л3410, 1782, , 1610 см Я№ сОсеэЗ,2052Н, 3,6452Н, 4,97d (Н.)1Н, 5,66dd(9,AH7)lH, 6,77d(9H2 IH, 6,90S1H, 7,35ml5H. П p и M e p 14. 5,68 МП триэтиламина добавляют в суспензию 9,06 г п-нитробензил - З-бензил-7-ок.со-4-тиа-2,6-диазадицикло(3.2,0)-гепт -2-eн-6-илJ-сС-(1-оксиэтилиден)-аце тата в 120 МП тетрагидрофурана в ат мосфере азота при (-20)°С, в резуль тате чего получают прозрачный раств в который добавляют 1,65 мл метансул фонилхлорида, перемешивают в течени 30 мин при той же температуре,, доба ляют 1,92 МП морфолина, нагревают до 0°С, перемешивают в течение 5 ч, ох лаждают до температуры от -30 до -35°С, добавляют 1,54 мл пиридина и 3,12 г брома, перемешивают в течение 20 мин, нагревают до температуры сме си воды со льдом, добавляют 144 мл 5%-ной соляной кислоты и 120 мп метанола, перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и оставляют стоять в течение ночи при температуре . Сбор выделившихся в реакционной смеси кристаллов путем фильтрования дает 6,678 г п-нитробён зил 7-фенилацетамидо-З-окси-З-цефем-4-карбоксилат, температура ппавлеНИН которого составляет 201°С. Выход 71%. . 1. В раствор 160 мг дифенилметил D-фeнoкcимeтил-7-oкco-2,6-диаза-4-тиадицикло(3,2,0)гепт-2-ен-6-ил - dt.-(1-хлор-2-пропен-2-ил)-ацетата в смеси 3,2 мп метиленхлорида с 0,3 МП метанола, охлажденный предварительно смесью сухого льда с ацетоном, вводят озон до момента приобретения реакционной смесью голубого оттенка; затем избыток озона удаляют продувкой кислородом, смешивают со 100 мг 95%-ного водного раст вора кислого сульфита натрия, подогревают до комнатной температуры с целью разложения озонида. По истечении 1,5 ч раствор промывают 5%-ным раствором кислого карбоната натрия и водой, сушат и концентрируют с целью удалить метиленхлорид. 132 мг полученного маслоподобного продукта очищают на хроматографической пласти не в тонком слое (сорта Мерк 60F-254 с использованием смеси бензола с эти ацетатом (1:1) в качестве растворителя для проявления, в результате чего получают 44 мг дифенилметил cL- О-феноксиметил-7-оксо-2,6-дйаза-4-тиадицикло-(3,-2,0)-гепт-2-ен-6-ил -(2-хлор-1-оксиэтилиден)аце тата в виде стеклообразной массы. 1Выход 17,24%, HKV |1784, 1672, 1620, 16Q3 см1 ,, 4,66+4,96АВд (.)2Н, 5,23S2H. 2. В охлаждаемый льдом раствор 36 мг дифенилметил ot-( 3-феноксиметил-7-оксо-2,6-диаза-4-тиадицикло ( 3, 2, 0) гепт-2-ен-6-илЗ - d. -(2-хлор-1-оксиэтилидек)-ацетата в 1,1 мп смеси метанола с тетрагйдроФураном (1:1) добавляют 0,39 мп 1 н раствора соляной кислоты, подогревают смесь до комнатной температуры и подвергают перемешиванию в течение 1,5 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и экстрагируют метиленхлоридом. Экстрактный раствор промывают 5%-ным водным раствором кислого ка15боната натрия и водой,, сушат над. сульфатом натрия и выпаривают. Очистка полученного остатка хроматографическим путем в тонком слое с использованием смеси бензола с этилацетатом 3-2.) дает 6 мг дифенилметил 7-феноксиацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилата, температура плавления которого составляет 125-126 С. ,420, 1788, 1738, 1692, 1600 см-. ЯМРСР «,3352Н, 4,54S2H, 5,02d , 5,26S2H, 5,62dd(10:4H )1Н, 6,81-7,45mlOH, ll,5brslH. Пример 15. В раствор. 380 мг fi-нитробензил оС- З-бензил-7-оксо-4-тиа-2,б-диазаддцикло(3,2,0)гепт-2-ен-6-ил (2-бром-1-диметиламиноэтилиден)-ацетата в 10 мп тетрагидрофурана добавляют 2 мл 5%-ной серной кислоты и 10 МП метанола и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Эту реакционную смесь выдерживают, при температуре в течение ночи, в результате чего выделяют 240 мг п-нитробензил 7-фенилацетамидо-3-окси-3-цефем-4-карбоксилата, температура плавления которого равна 201®С. Выход 75,26%. Пример 16. В раствор 200 мг п-нитробензил оС-(4-метоксиметилтио-З-феноксиацетамидо-2-оксоазетидин-1-ил)- Л -(2-бром-1-оксиэтилиден)-ацетата и смеси 5 .мл диоксана с 2мп этанола добавляют раствор 300 мг хлоридй двухвалентной ртути в 2 мл воды и смесь перемешивают в течение 12 чпри 50 С. Эту реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат и выпаривают с.получением сухого остатка, который растворяют в смеси метиленхлорида с метанолом, пропускают через слой силикагеля, концентрируют и обрабатывают серным э)иром. Полученный пенообразный (46 мл) продукт поедставляет собой п-нитробензил
7-феноксиацетамидо-З-окси-З-цефем- -4-карбоксилат, идентичный достоверному образцу этого соединения. Выход 26,08%. Формула изобретения f- Способ получения производных 3-о си-З-цефем-4-карбоновой кислоты или соответствующей 3-оксоцефам-4 -карбо новой кислоты формулы )v да. СООХ ij где: А феноксиацетил или фенилацетил и атом водорода или А и В вме те с атомом азота, с которы они связаны, образуют фталимидорадикал;, алкил, незамещенный или замещенный галогеном, или ,,,- арапкил, возможн замещенный нитрогруппой.
отличающийся тем, что, с целью упрощения технологии процесса, соединение формулы „U-c. где А,В и X имеют вышеуказанные значения и Нар атом галогена, подвергают циклизации в среде растворителя и в случае необходимости, в присутствиикислоты, органического основания или силикагеля, при температуре от -10 до . 2. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что в качестве кислоты используют минеральную кислоту, например соляную, а в качестве растворителя хлористый метилен. Источники информации принятые во внимание при экспертизе 1. Выложенная заявка Франции № 2207697, кл. А 61 К 21/00, опублик. 1974 (прототип).
