Способ получения сульфинилхлоридов Советский патент 1979 года по МПК C07C313/02 A61K31/397 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЯЬФИНйЛХЛОРШОВ

- - -1, - , .

Изобретение относится к способу получения не сшсеаншлх в литератур сульфяяилхлоридов обшей формулы

Н, .SOCl

ТJ э

Q« 1

о COOKg

.

где 4f - имидогруппа формулы R

О

где Bj- алювглен 1,2-фенш1ен или группа формулы , где R -.водород, алкил , феноксиметйл, тиенилметил, бензил, бензил оксн, 4-нитробензилоксн,. токсибенаплокси, о{.-(грет бутилокснкарбонш1амино)-«бензнл нли вмидазолв динильная группа формулы О

RS

Йб1 -}-С%

СНз

где фенил, незамещенный или аамещент.1й одним или двумя атомами гало reHa,Rg - нигрозо- или ацетильная груп на йлн rpymia формулы

о

а.

Hi

в,с о

алкил , галоидалкил С С , алкожсй Q-С )й 2,2,2.трихлор эгоксигрупна, й - имеет вышеуказанное значение, Hg - анкил , беи« зил, й- нитробензйл, бензгидри, 2,2,2трнхлорэтил, KOTojaie могут найти примевенне в качестве промежуточных соединений в синтезе биологически адтив ных сое/шнёний.

Известен способ получения cyль4StшЯ хлорааов обшей 1, где 1 фталимидогруппа, заключах щийся в том, что пенициллинсульфоксид формулы СНз 00COOR подвергают взаимодействию с хлористым сульфурилом в четыреххлористом углеро Де 1. Однако этот способ нб применим для получения сульфинилхлоридов обшей формулы I, содержащих в положении 6 радикалы, отличные от фталимидного. Цель изобретения - способ получения сульфинилхлоридов обшей формулы I, обладающих ценными свойствами; Это. достигается предлагаемым способом получения сульфинилхлоридов обшей формулы 1, СОСТО5ПЦИМ в том, что пенициллинсульфоксид обшей формулы Д. / 0 GOOB. 2 где ( и имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействий с М -галогенируюатим агентом в безводном инертном растворителе при температуре 75-135 С. В качестве N -галогенирующего агента предпочтительно используют N -хлорсукцинимид, N -Зсл фталимид или N-хлор-N-метил-ц-толуолсульфамид. В качестве растворите- ля предпочтительно используют ароматический углеводород или галогенирован ный углеводород. Пример. Метил-3-метил 2- ( 2-гслорсульфинил-4-оксо- 3-фталими до -2-азетидинил)«-3-бутеноат. Раствор, состоящий из 18,8 г (50 ммоль) метил-6-1( -фталймидо-2,2-Диметилпенам-З-карбоксилат 1-окиси и 6,7 г {5О ммоль) N -хлорсу циниимида в 1000 мл сухого четыреххлористого углерода, кипятят 70 мин, затем охлаждают, промывают водой и соляп«ым раствором, сушат сульфатом Магния, затем раствор выпаривают и получают 19,5 г (95%) целевого про дукта, представляющего собой бесцвет ное твердое вешество. ПМР (CDCe,); 1,97 (широкий С,з 3,86 (C,3)j 5,05 (широкий С,2); 5,2 ( d , 1; 02 гц),: 5,77 ( , 1, Л 4 гц 5,9 ( d , 1, 04 rii) и 7,83 ( п, 4 П р и м е р 2. Я -Иитробензил-3метил-2- (2-хлорсульфинил-4-оксо- 3фта лими до-1-азетн днни л)-3-бутеноат. Раствор, состоящий из 49,7 г р,1 моль) П -нитробенаил-6- N-фтаимидо-2,2-димeтилпeнaм-3-кapбoкcиaт l-oкиcи и 13,4 г (О,1 моль) N лорсукцйнимида в 1,5 л 1,2 Ш1Хлортана кипятят 7 О мин, затем смесь охаждают, промывают йодой и соляным acTBopoMj сушат сульфатом магния. Раствор затем выпаривают, остаток суат в вакууме 3 ч, получают 52 г цеевого продукта. ПМР (013Сез,с): 1,97 (С,3); 5,05 (С, 1)5,4 (С,2); .5,76 (d,l, Об гц); 5,91 ( d , 1, 3 5 гц); 7,83 ( т, 8), П р и м е р. 3. h Нитробензил-Зметил- 2- ( 2-х лорсульфинкл-4-оксо-. 3феноксиацетамидо-1 азетйдинил)-3бутеноат. . Раствор, состоящий из 500 мг (l ммоль) П-нитробензил-6-Ы-феноксиацетами до 2,2-диметилпена.м- 3 карбоксипаг -1-окйси и 134 г (l ммоль) N-хлорсукцйнимида в 4О мл сухого 1,1,2-трихлорэтана, кипятят 9О мин, затем смесь охлаждают, промывают водой и соляным раствором и далее раствор выпаривают в вакууме, получают продукт с. выходом блигзким теоретическому. ПМр (CDCe3,cf): 1,9.1 (широкий С,з), 4,53 (с, 2) 5,О5 (широкий С, l); 5,23 (m, 2) 5,33 (с, 2) 5,57 (d, 1, D 4,5 гц) 6,18 (d, 1, 3 4,5 гц) и 6,9 - 8,r(m, 9). П р и м е р 4. П -Нитробензил-3-метил-2- ( 2-хлорсульфинил-4-оксо-3 -феноксиацегами до- 1-азоти динил )- 3-бугеноат. Смесь, состояшую из 6 г (12 ммоль) Н -нитробензил-6-феноксиацетамидо-2,2-диметилпенам-3-карбоксипаг-1-. -о.киси в 50 мл сухого толуола кипятят 10 мин с использованием насадки Дина-Старка с целью удаления следов воды. После отгонки всей воды добавляют 1,8 г N -хлорсукиинимида и кипятят 90 мин. Эту -смесь охлаждают до 50 С и выпаривают.., . П р и м е р 5. П -Нитробензил-3-метил-2-(2-хлорсульфинил 4-6ксо-3-форма ми до 1 -азети дин;ш )- 3 -бутеноат. Раствор, состойший из 1,43 г пнитробензил-6-формамиао-2,2-диметилпенам-3 карбой:силат-1-окиси и 5ОО мг N -хлорсукцйнимида в 4бо мл 1,1,2трихлорэтана кипятят 90 мин, зйтем охлаждают, промывают водой и соляны раствором, сушат сульфатом магния н далее выпаривают растворитель. ПМР (): 1,91 (широкий С, 5.03(широкий С, l); 5,20 (m, 2); 5,34 (с, 2); 5,62 (d, 1, 3 4,5 гц); 6,12 и 6,3 ( КБ, 1, 3 4,5 гц) и 7.4--8,4 ( т, 4). П р и м е р 6; 2,2,2-трихлорэтил-.3-метил-2-.(2-хлорсульфинил 4-оксск-3-фенилацетамидо 1-ацетидинш1)3бутеноат. Раствор, состоящий из 500 мг 2,2,2-.трихлорэгил-6-фенилацетами до-2,2-диметилпенам-З-карбоксилат- 1-.ок си и 134 мг N -хлорсукциниимида В 40 мл толуола кипятят .90 Mmi, затем смесь охлаждают, промывают водой и соляным раствором, сушат сульфатом магния и выпаривают растворитель, получают целевой продукт в вйде бесцвет ной пены. ПМР (cf ): 1,90 (с, а); 3,55 (С, 2); 4,8 ( Гй, 2); 4,95 (d 1, 5 4.5гц); 5,03 - 5,21 (т, З); 5,65 и 5,70 ( KB, 1, 34,5 гц); 7,3 (С, 5) и 7,5 (cl,NH , Л . 10 гц). П р и м е р 7. Метил-З-метил-2 - {2 хлорсульфинил-4-оксо- 3- ( 2,2-ди«метйл 3 нитрозо-5.oкcO 4 фeнилимидa- зoлидин l-ил)-l-aзeтидинилЗ-3-.бyтeноат, К 55 мл сухого бензола, который был дополнительно высушен с помощью азеогропной отгонки влаги, добавляют 0,896 г (2 ) метил 6-.(2,2-.дйметил-3-нитрозо-5-оксо-4-фенилимидазолидйн- -ил)-2,2-диметилпенам-3-кар боксйлат-1-окиси и 0,536 г (4 ммоля N -хлорсукцинимида, кипятят в течение часа в атмосфере азота, После отгонки растворителя получаю целевой продукт. Пример 8. Метнл 3.метил 2-(2 хлорсульфинил 4-оксо-3-фталимидо -1-азетидинил) - 3-бутеноат. К 300 мл четыреххлористого угле рода добавляют;- 3,7 г (Ю ммоль) метил-6-фталимидО 2,2-дйметилпенам -3-карбоксилат-1-окиси и 2,2 г (Ю ммоль) N-хлор-N-метил- И толуолсульфбнамида, кипятят 9О мин, охлаждают до комнатной темгюратуры, промывают водой и соляным раствором, сушат сульфатом магния, выпаривают в вакууме, получают целевой продукт. ПМР (CDCEj cf): 2,0 (с, 3, аллкловый СК ) 3,84 (Ci 3, C igcлoжный Эфир); 5,1 (с, 2 виниловый CHg ); 5,2 (С, 1, С4-Н ) и 5,6-6.0 (т, 2, С - Н и С - Н). Пример 9. П -Нитробензил-3 ме ТШ1-2- ( 2-хл орсульфинил-4 оксо- 3 феноксиаиетамидо-1-азетидиш1л)-3-бутеноат. . К 15О мл дистиллированного и пропущенного через молекулярное сито (цеолит) толуола добавляют 3 г (б ммоль) П -нитробензил-6-феноксиацетамидо-2,2-димeтилпeнaм-3-кapбoкcилaт-l-oкиcи и 1,3 (б ммоль) N-хлор-М-метил- п-толуолсульфонамкда, кипятят 60 мин, охлаждают до комнатной температуры, промывают водой и соляным раствором, сушат сульфатом магния и выпаривают в вакууме досуха. ПМР (С1)Сез,): 1,88 (С, 3 аллиловый CHji ); 5,0 (с, 2 виниловый СН) и 5,12 (с, 1 аллиловый Н). Пример 1О. п-Нитробензил-Зт-метил-2- (2-хлорсульфинип-4-оксо- 3- -феноксиацетамидо-1-азетидинил)-3-бутёноат. 425 мл толуола нагревают с насадкой Дина-Старка для азеотропного удаления влаги, которая может присутствовать в толуоле, всего отгоняют 25 мл толуола. К оставшейся части толуола добавляют 1О г (20 ммоль) h-нитробензил-6-феноксиацетамидо-2,2- диметилпенам-З карбоксилат-1-окиси, причем температуру реакционной смеси поддерясивают несколько ниже температуры .ки1Еения, отгоняют 2ОО мл толуола и добавляют 4 г (22 ммоль) N-хлорфталимида, полученный раствор добавляют к раствору пенициллинсульфоксидэфира в течение ЗО мин, кипятят 55 MiiHj целевой продукт выдел;яют как обычно. Пример 11- Бензгидрил-З-метил-2- (2-хлорсульфинил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1 азетидинил)-3-бутеноат. К 80О мл толуола добавляют 20 г бензги дрил-6-феноксиацетамидо-2,2-диметилпёнам-З-карбоксилат-1-окиси, кипятят с насадкой Дина-Старка отгоняют 10О мл толуола. К полученной таким образом смеси добавляют 13,2 г М -хлорсукцининмида, кипятят 1,5 час, получают целевой продукт. ПМР (CDCe,c): 1,88 (С, з); 4,53 (С, 2); 4.90 (С, l) 5.14 (С, 2); 5.54 (с, l); 6,24 (d, 1, J 4 гц); 6,95 (С, l); 7,15-7,4 (m, IS) и 8,0 (d, 1, 3 8 га). Пример 12. n )бвнзйл 3«м© чш-2.(2..сшорсу/шфйнил-4 оксо. 3«-адбгоамндо-1«азетидйнал)-3.Йутвноа Толуол (SOO мл) кипятят с насадкой Дина Сгарка для азеотропного отделений влаги из толуола, к обезвоженному толуолу добавляют 1 г (2,4 ммоль) П -янтробензйл-6 ацегамвдо-2,2-Ш1метвйнёнам З-карбоксялат-1-окиси, JKHHHtsf с насадкой Дина-Старка с тем, чтобы бТдейить присутствующую в этой смеси влагу. Смесь охлаждают и к ней добавдяют 400 мг (2,9 ммоль) сукаинимйда, KHRHTsiT 1 час, затем выпаривают растворитель,, ПМР (CDCgj c): 1,86 (широкий. С, з) 2,О4; 2,09 (С, з); 4,80(№. D 5.2 ( т; 2); 5,28 (С, 2) 5,63 (пь 1) 6,05 (d . 3 4 ГЦ и 7,4-7,8 ( JCB., 4).-.. -: V- П р а м е р 13. 252,2 р1алор9Тйл 3 метйя 2- --31«йорсульфннй; -4-) ,3 (4.Н;В робензилоксикарбамидо)-1. -азетидййнп - З- утеЙоат. Смесь состоящую из 300 мл 1,1,2 рйхяорётана и 10,26 г 2,2,2 тр ахпор .(4 Нйтро6ензилоксйкарбамидо) .2,2 Дйметиш1енам 3 карбоксштат 1бКйСй, КйНйтяТ до удаления примерно 75 мл растворителя с целью обезвоживаний реакаионной среды. Дайеб Ьмесь «йспаждакут, добавпяют 4 г N ХйорсуккиййШйа и ОКИСЬ пропилена. Температуру «смеси новнймают до 102-С и полученную смесь RmtHTsjT 2,5 час, целевой ирояукт ШЯёйяют как .: ПМР (CUCej tJ): 1,94 (ши{юкай с, з) 4,83 (с. 2); 5,25 (С, 2), 5.0.5,4 ( m , з); 6,20 ( d . 1, 3 4 гц),- 7,55 (а, 2, 1 8 гц) и 6,24 (а 2, 3 9 гц) И р и мер 14. П .Нитр зёекзип-3 «метий-2 2«кйорйульфи1тл 4-оксо.3-. -См -4вноксиааетнл)-М-.(2,2,2 трюслорг этоксшсарбонияамнно) 1« азетй датил - 3 бутеабат. Смесь, состоящую аз 4,855 г (Ю ммоль) h -нйтр6бензйл-5-феноК сиацвтамйДо-2,2-двметилпенам 3 карборксилата, 16,94 (8О ммоль) 2,2,2i«. -трвхлорэтйлхлорформата, 18 млМ,0-(бас триметилсилид)-.трифторметйлаиетамида н 20 мл метияхлорида, оставляют при кцмнатной температуре в течение ноте, полученную смесь кипятят 7 час, после чего оставляют при коьгаатной температуре S течение ночи, нагревают затем в течение 6 час. Смесь выпаривают досуха,остаток растворяют в бензоле и раствор добавляют к избыточному количеству гептана. Нерастворившийся остаток отфильтровывают, растворяют в бензоле и хроматогр йруют на силикагале с использованием для элнжрования смеси бензолатилапетат, получают 4,76 г П -нитробензил-6- N (феноксиацетил)- N - ( 2,2,2-трихлорэто№сикарбонил )-амйно -2,2-диметилпенам-З-карбоксилата, выход 72% от теоретического. ПМР (cf ): 1,41 (с, з) 1,62 (с, з); 4,61 (с, 1) 4,84 ( d , 1, 3 12 гц); 4,99 ( d, 1, 3 12 гц); 5,20 (С, 2) 5,30 (с, 2) 5,56 (С, 2); 6,8-7,4 ( W , 5)j 7.53 ( d , 2, 3 9 гц) и 8,22 (d , 2,39 гц). ; Примерно к 75 мл ацетона добавляют 2,54 г (3,84 ммоль) И -нитробензил 6- Н-.(феноксиаиётил)-М -(2,2,2-тршслорзгоксщсарбониЛ )« aMnHcj - 2,2-диметиЛпенам 3-карбоксилата, смесь охлаждают до -70 С и избыточное количество озойа подают в реакционную смесь в течение 9 мин со скоростью пЬдачи 1,17 моль/ мин. Эту смесь выдерНсивают 35 мин при 7 о с, после чего ее нагревают до комнатной температуры и растворитель отгоняют в вакууме, получают 2,76 г ft нйтррбензйл-6- Н ч-(фeнpкcиaцeтил) ( 2,2, 2-трихлорэтоксикарбрнил) г мино}- 2,2«-дйметилпенам-.3 «карбоксилат-1ЪКНСИ... - .- в ПМР(5 ): 1,22 (с, з); 1,62 (С, з); 4,60 (С, 1); 4,78 ( d , 1, 3 5 гц); 4,93 (с, 2); 5,26 (С, 2); 5,ЗО (С, 2)f 593 (а , 1. 5 1 гц); Э.8-7,4 ( Itt , 5); 7,51 ( d , 2. 3 9 гц) и 8,20 (d , 2, 3 9. га). к 40 мл бензола добавляют 792 мг полученного iieiaecTBa и 155 мг (piKono 1,2 ммоль) N -хлорсукшпшмвда, смесь кипйтят в тёЧёиве Часй в целевой продукт выделяют как обычно.. ПМР ( ): 1,92 (С, з); 4,87(С, l); 4,96 (С, 2) 5,05 (с, 2); 5,23 (С, 2)j 5,26 (с, l){ 5,34 (с, 2); 5,64 (d, 1, а 5 гц) 5,95 (d , 1, 3 5 гц); 6,10 (d , 1, 3 5 ГЦ) 6,8-75 (т, 5); 7,56 (d . 2, 3 9 гц) и 8,23 ( d, 2, 3 9 гц). П р н м в р 15. 2,2,2-Трихлорётйп -3 метйл 2 С2-хлорсульфинИ№-4-оксо-3-( ot-трет, бутил окслкарбониламвнофенилацетамидо- (1-азеТйдинил )}-3-бутеHoat. Раствор 2,85 г (5 ммоль ) 2,2,2трихлорэтиЛ -6-( оС -трет.бутилоксикарбо ниламинофенилацетамидо)-2,2-диметил- пенам-3-дарбоксилаг-1-оксиаа в 175 м толуола сушат азеотропной отгонкой примерно 50 мл толуола. К обезвоженному раствору добавляют 0,685 г (5,5 ммоль) Н -хлорсукцинимида, кипятят в течение 7 О мин, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, выпаривают растворитель в вакууме досуха и получают цг левой продукт. ПМР (): 1,4О (С. 9, трет,бутил), 1,95 (с, 3 СН (СН) 4,82 (широкий С, 2,-сложи.эфир, СН)} 5,20 ( W , 3, СН(СН СН СООСН ССвз ); 5,38 ( с , 1, 3 4,5 г азетидйнон Cg Н), 5,80 ( Ш, 1, азетидинон Сз, -.Н)и 7,34 (с, 5 Агн). Пример 6, 2,2,2 Трихлорэтил-3-метил-2- 2-хлорсульфинил-4-оксо-3-(2-тиенилацетамидо)-1-« зе5гщини; и -3-бутеноат. Раствор 3,5 г 2,2,2-трихлорэтии-6(2-триенилакетамидо)-.2,2-диметилпенам-З-карбоксилат-1-оксида в 350м толуола сушат азеотропной отгонкой 10О мл толуола из смеси, затем охлаждают и добавляпот 1 г N-хлорсукцинимида, кипятят в течение 5О мйн, охлаждают и фильтруют, целевой продукт выделяют.как обычно. ПМР (CDCEg, d );1,87 (с, 3, СН(СЮ -СТ, 3,82 С, -2 боковая цепь CHj); 4,80 ( d , 2, 3 13 ГЦ - 5,18 (т, 3, -.CH(CHj)CH2; 5,50 (d , 1, 3 4,5 ГЦ, азетидинон Cg-H) и 6,05 ( И1 , Ij азетидинон С,,-Н). Формула изобретени 1. Способ получения сульфинилхлсридов обшей формулы Б.SOC1 0/-сне СНг I, COORgО где к. -имидогруппа формулы В. N где Rj лкилен С,,--С или 1,2-4 ениле или группа формулы , где R 4 водород, алкил С -С фонокс метил, тиенилметил, бензил, бензилокси 4-нитробензилокси, 4-метоксибензилокси, оС (трет.бутилоксикарбониламинф ензил, или кмидазолидинильная группа формулы где Rj - фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя атомами галогена, TRg-нитрозо или ацетильная группа, или групйа формулы где RY -t 3 галоидалкил , алкокси Cj-Cg и 2,2,2-трих- . лорэтоксигруппа, R - имеет вышеуказанное значение, а - алкил С.-С™,. f, э бензил, П -нйтробёнзил, бензгидрил, 2,2,2-трИ7слорэтил, .отличаю ш и и с я тем, что пенициллинсульфоксид обшей формулы %-Г-ЧРН, оу- Y 1, СООВз где R и Rg имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодейсгвию с N-гало енйрукнцнм агентом в безводном инертном растворителе при температуре 75-135 с. 2. Способ по п. 1, о г л и ч а юи и с я тем, что в качестве N -га- логенирующёго агента используют N лорсукцинимид, N -хлорфталимид или N-хлор- Ы-мети№-h-толуолсульфамид. 3. Способ по гг. 1, о т л и ч а ю Ц и и с я тем, что ,в качестве расрворйтеля используют ароматический уг еводород или галогенированный углевоород. 24.12.74 при Т1.,-имидргруппа форулыВя Nгде fJj-алкилен с С или 1,2- }1енилен, или группа формулы H4C:ONH. водород, алкил , феноксякютил. бензил, бензилокся, 4-нитробензялокси, 4-метоксибензилокси, тиенил метвл, oL- - (трет, бутилокси карбониламидо) бензил или имиоазолидинильная групаа формутл ст R€i-|-СНз, CHj гае -фейил, незамещенный или замещенный одним или двумя атомами галоf&aet, R -нитрозо- или ацетильная груп6312 па, -апанп . бензил, П-нитробензил, бензгидрил, 2,2,2-трихлор9тил. 19.11,75 при R -группа где R имеет вышеуказанное значение, R.J -аллшл С,-С,, галоидалкил , ашсскси С -С или 2,2,2-.трихлоратокси группа.