Способ получения производных рифамицина, их кислото-аддитивных или четвертичных аммониевых солей Советский патент 1979 года по МПК C07D498/08 A61K31/496 A61P31/00 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ РИФАМИЦИНА, ИХ КИСЛОТО-АДДИТИВНЫХ Или ЧЕТВЕРТИЧНЫХ АММОНИЕВЫХ СОЛЕЙ 2;,и2.5вместе могут означать атпсипеновую или алкенипеновую группу, 7iiH2- такую же апкипеновую или алкеf.nu- J.c. ,f, ...... ,,-KV,- ниленовую группу, ecnn2ijc2 означают двойную связь, aZ и каждая означа водород или низшую алкильную группу GI -С4, причем в 5гказанных или образуемых алкиленовой или алкениленовой груп пой 2 J и 2 а или 2 J и 2 2 циклоалифатйчёских группах одна или несколько не соседних кольцевых пар С-С могут быть Связаны друг с другом непосредственно или с помощью низшей алкилиденовой или алкиленовой группы с С.- эти группы имеют не более 12 атомов С, или их кислото-аддитивных или четвертичных аммониевых солей, отличающийся тем, что 3-{1-пиперазинил)-рйфа мицин S, или рифамицин SV , которые у атомов С пиперазинилового остатка могут быть замещены низшими ал- кильными остатками, подвергают взаимодействию с алкилирующим агентом формулы RX, где X - хлор, бром или йод, или остаток неорганической кислоты, содержащей кислород, или сульфоновой кислоты, а R - имеет указанное значение, в среде органического растворителя, в присутствии сильно основного нуклеофиль ного третичного амина, при температуре от комнатной до , с последующим выделением целевого продукта в свободиЬИ СШтоянии, в виде кисйото-аддитивной или четвертичной аммониевой соли. В качествеорганического растворителя обычно применяют спирт и применяют примерно по 1 молю компонентов реакции и основания. Среди новых соединений следует указать, например: 3- (4-изобу ти л- 1-пиперазини л) -рифамици 5 иSV, 3-14-(2-этилбутил)-2-пиперазинил -риф мицин 5 nSV ( 2-мeтилбyтил)-l-йипepaзинилJ-pифaмицинS HSV (2-метилпентил)-1-пиперазинил -рифамицин 5 и5У ., 3- 4- (2-фенилпропи л)- 1-пиперазини л |-рифамицин 5 и 5V 3-(4-метаплил-1-пиперазинип)-рифамицин 5 и 5V (2-метил-3-бутенил)-1-пиперазинил -рифамицинЗ иЗУ . 3- Г4-циклогексилметил- 1-пиперазинил) -рифамицин Э и 5V (4-;-мётилциклогексилметил)-1-пиперазини л -рифамицин 5 и SY 954 (4-трет-бутилцик логекси лмети л)-1- -пиперазинил -рифамицин 5 и5У ( 4-ИЗОбуТИТЩИКПОГбКСИ ЛМвТИ Л) - 1- пиперазинил -рифамицин 5 и5У (4-избпропилциклогексилметил)-1-пиперазинилТ -рифамицин 5 и5У 3-Г4-(3-метилциклогексилметил)-1-аиперазинил -рифамицин S и 6V (3,4-йийетилциклогексилметил)-1-пиперазинил7-рифамицин S и 5V 3- 4-(3,5-диметилцШслогексилметил)-1-пиперазини л -рифамицин S и5У 3- 4-( 3-цикдогексенилметил)-1-пипераз&нил -рифамицин 5 и 5V 3-(4-цикпбпропилметил-1-пиперазинил)-рифамицин 5 и 5V 3-{4-циклогептилмети л-1-пиперазинил)- -р ифамицин S и 5V (2-циклогексилпропил)-1-пиперази- нил -рифамицин 5 и5У или 3- 4-( 2-циклогексилбутил-1-пиперазини 5-рифамицинЗ и5У 3-( 4-циклооктилметил-1-пиперазинил)-рифамицин S и 5Y 3- 4-( 2-метипциклогексилметил)-1-пиперазини л -рифамицин 5 и SY 3- (бицикло L 2,2,1 гепт-2-илметил)-l-пипepaзинилJ -рифамицин5или5У При взаимодействии 3-1-пиперазиниприфамицина 5 или5Т или его указанных С-метил-гомологов с указанным алкилирующим средством применяют, в частнооти, алкилирующие средства формулы XR , где X означает галоген, например хлор, бром или йод. Или остаток содержащей кислород неорганической кислбты, например серной или сернистой кислоты, галогенсерной кислоты, в частности фторсульфоновой кислоты. Такими алкилируж щими средствами также являются гапогеналкилы, например бромиды, йодиды или ci.fuvirj.fiJ3j у n.cnt.tt. . 4 wivABi. хлориды углеводородного остатка 1 , сложные R -моно- или -диэфиры сеонсЯ кислоты или фторсульфрновой кислоты. Взаимодействие указанного соединения рифамицина с этими алкилирующими соседствами проводят в присутствии сипьно основного нуклеофильного третичного амина, в частности амина формулы Хя-N: где X2-низшая алкильная группа я Х.н Х -каждый объемно наполняющие апнфатический углеводородный остаток. Г дгппы Xj И X2 представляют собой, например, низшие алкильные группы Ci- С|2,предпочтительно С-у имеющие разветвлен ную углеродную цепь, в то время как Х предпочтительно означает низшую алкиль ную группу С,- С.В первую очередь п , меняют основание Хюнига, т. е. этилдиизопропиламин. Проводят реакцию в инертном растворителе, например хлорированном алифатическом углеводороде, например метиленхлориде, или в спирте, например метаноле, обычно при температурах между комнатной и примерно 100°С причём применяют по 1 молю соединения рифамицина и алкилируюшего средства, а основание также прибавляют предпо титепьнр в одномопярном соотношении. Время реакции варьируют в зависимости от компонентов реакции и оно может составлять от 0,5 до 24 или 48 час и не является критическим. Исходные вещества, применяемые для данного способа, можно получать общеизвестными способами. Применяемый в качестве исходного вещества 3-пиперазинорифамицин SY например, получают из рифамицина5и пиперазина с дополнительным восстановпепкем при помощи аскорбиновой кислоты. Продукт реакции находится в реакции обычно отчасти в форме хинона и отчасти в форме гидрохинона. Подходящим спо собом имеющийся гидрохинон окисляют в хинон или имеющийся хинон восстанавливают в гидрохинон и потом выделяют 3-аминопроизводное в одной или в цругой форме. Окисление проводят предпочтительно при помощи неорганических окисли телей, преимущественно гексацианожелезного калия, а восстановление преимущест венно при помощи аскорбиновой кислоты или дитионита натрия. Выделение продукта реакции из получаемых таким образом реакционных смесей проводят общеизвестным способом, например разбавлением водой, и/или fi со ответствующем случае нейтрализацией во ной кислотой, например минеральной кислотой, или предпочтительно лимонной кис лотой, и прибавлением не смешиваемого с водой растворителя, например хлорированногЬ углеводорода; например хлороформа или метиленхлорида, причем продукт реакции переходит в органическую фазу, из которой его можно получать в чистой форме при помощи обычных методов сушки, упаривания и кристаллизации и/или хроматографии или других. Полученные таким образом хиноны или гидрохиноны можно легко переводить друг в друга, например, обработкой указанными восстановителями или окислителями. Хиноны в большинстве случаев представляют собой окрашенные в фиолетово-красный цвет соединения. Гидрохиноны в большинстве случаев окрашены в желтый цвет и xopoiiio крйс гйГгШйзуйРёйГ Гидрохиноны образуют соли с металлами, например с щелочными, Хиноны и гидрохиноны образуют кислото-аддитивные соли и в соответствующем случае также и четвертичные аммониевые сопис кислотами, в частности с эфирами низших алканолов, с га логенводороднййй кй ейго айй, бёрньтми или сутъфоновыми кислотами. Для получения кислотб-адййтиМЙЗССбпей примен пют прежде Bcqro кисйотьт, которые пригодны для образования терапевтических совместимых солей. Такими кислотами являются, например галогенводородные,, серные, фосфорные кислоты, азотная, надхлорная кислота алифатические, алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые или сульфоновые кислоты, например муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гпиколевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, оксиМалеин(бваяилипИровиног- радная кислоты, фенилуксусная, бензойная, п -аминобензойная антраниловая, п-оксибензойная, салициловая или п-амино- салициловая кислоты, эмбоновая кислота, метансульфоновая, этансульфоновая, оксиэтансупьфоновая, этиленсульфоновая к4(слотьт, галогенбензолсульфоновые, толуолсульфоновые, нафталинсульфоновые кислоты или сульфаниловая кислота, метионин, триптофан, лизин или аргинин. Эти или другие соли новых coeдинeнйй например пикраты, можно также применять для очистки полученных оснований, переводя основания в соли, выделяя их и опять освобождая из солей основания. Пример 1, КЗ г 3-(l-пипepaзинил)-рифамицина 5V прибавляют смесь из 55 мл этанола, мл воды, 1,15 г, циклобутилметилбромида (2 эквивалента) и 2,5 мл (примерно 2 эквивалента) основания Хюнига (этилдцизопропиламина) и кипятят раствор 20 час с обратным холодильником. Затем прибавляют воду, подкисляют лимойной кислотой и продукт реакции растворяют в хлороформе. Раствор хлороформа промывают раствором поваренной сопи, сушат сульфатом натрия и выпаривают. Остаток,растворяют в метанопе, прибавляют несколько капель водного концентрированного раствора аскорбиновой кислоты и дают стоять. После короткого времени выделяют 3-(4-циклобутилметил-1-п1|перазини л)-рифамицин SV в виде желтых кристаллов, которые после двухкратной перекристаллизации из хло- рофбрМа-метанола-воды выше 195 С медленно разлагаются. УФ-спектр в 0,01 н. спиртовом НС 1, максимумы, нм (В S) 230 (4,58), 299 (4,30), 435 (3,90). Выход 1,1 г. П р и м е р 2. Аналогично примеру 1 подвергают взаимодействию 5 г 3-(l-пипepaзинил)-pифaмицинa 5V с 2,1 г (2 эквивалента) циклопентипметилбромида и 2,5 мл (2 эквивалента) основания Хюнига, и получают таким образом 3-(4-циклопентипметил-1-пиперазинип) -рифамицинБУ с т. пл. 18О-185 С ( с разложением) 1 УФ-спектр: 228 (4,58), 298 (4,31), 435 (3,92) (снятый, как в примере 8). Выход 2,2 г. П р и м е р 3. 730 г изобутилтозила та-930 г Х-этилдиизопропиламина в 11 м абсолютного метанола и 3,12 г 3-(1-пиперазинил)-рифамицина5У кипятят 48 с обратным холодильником в атмосфере азота. После этого времени растворитель отгоняют и остаток хроматографируют на 200 г сипикагеля (МЕРК 70-230 ме Б качестве элюента применяют хлороформ -метаноп (9:1). Те фракции, которые после среднего хроматографического анализа показьгоают присутствие желаемого реакционного продукта, объединяют, растворяют в 15 мл метанола и 15 мл хлороформа и смешивают с 3 мл 10%-ного раствора натриевой соли аскорбиновой кислоты. Перемешивают еще 15 мин и затем взбалтьтаю с хлороформом и водой. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия, выпари вают и остаток из небольшого количества хлороформа и 80%-ного метанола пере- кристаллизовьтают. Так получают 3-(4-изобутил- 1-пиперазинил)-рифа 1Ицин 5V в виде белых кристаллов, которые плавят ся при 170°С. УФ-спектр в 0,01 н, спиртовом НС1, максимумы,HM(). 228(4,53) 298 (4,28), 433 (3,90). П р и м е р 4. Смесь 7,95 г 3-(3-метил-1-пиперазинил)-рифамицина5Ч 1, Зг Н -этилдиизопропиламина и 1,5 г изобути.лбромида в 250 мп этанола нагревают 48 ч. Затем упаривают досуха и остаток перекристаллизовьгеают три раза из метанола. Получают 2,1 г 3-(3-метил-4-изобутип -1-пиперазинил)-рифамицин ,5V в виде белых кристаллов, которые плавятся с разложением при 170-180 С. П р и м е р 5. Следующие производные рифамицина 6 (полученные из соответствующих рифамицинов SV нижеописанным путем): 3-(4-изобутил-1-пиперазин)рифамицин S, т. пл. 178-179 С; -(2-метилбутил)-1-пиперазинил2-рифамицин5,168-1б9°С; 3-(4-циклогексипметип-1-пиперазинил)-рифамицин 5, т.пл. (разлагается), окисляют. Соединение гидрохинона растворяют в водно-метанопическом растворе бикарбоната натрия, прибавляют к раствору хлороформ и избыток калиевой соли гексацианожелезной киспоты, интенсивно перемешивают 5 мин, подкисляют лимонной кислотой и отделяют хлороформную фазу. После выпаривания хлороформа остаток кристаллизуют из простого эфира. П р и м е р 6. Аналогично примеру 4, т. е. путем 48-часового нагревания реакционных компонентов в 250 мл этилового спирта с обратным холодильником и переработки, как там описано, подвергают взаимодействию органические бромиды, которые указаны в таблице, с 3-( 1-пиперазинил)-рифамицином5У.Получают таким образом замещенные соответствующим N -оамещенным 1- иперазинилостатком в положении 3 замещенные производные рифамицина 5Y, которые имеют физические данные, приведенные в таблице. Те взаимодействия, которые отражены в таблице, относятся к применению 1/10О моля 3-(1-пкперазкнкп)-ркфамти1№ка5Ч 7,95 г И по 1/100 моля + 10%-ного избытка соответствующего органического бромида, в то время как количество применяемого М - этилдиизопропиламина всегда (2-Фенилпропип)-бромид157-158 (2-Метиппэнтип)-бромид163 (Цикпогептилметип)-бромид 174 (З-Метиппентип)-бромид 173 (Цикл огексен-1-ил)-метил}-бромид170-1722-(Норборнил)-метип -бромид162 (ииклооктаметил)-бромид171 Г(2-Метилциклогексил)-мегил|-бромид169-170 (2-Бензилпропил)-бромид149-150 Неопентил-тозилат (3,3-Диметилбутил)-бромид 178 (3-Метилбутил)-бромид178-17 (3-Фенил-З-пропенил)-бромид 165-16 ииклогексилметипбромид176-178 Шкпопропилметилбромид217 Металлипбромид172-174 2-Мегип-2-пентенилбромид164-16.6 2-Этил-2-бутенилбромид174-175 2-Этил-2-гексилбромиа153-15 2,3-Диметил-2-бутенилбромйд 171-17 2-Эти лбу ти лброми д 168-1 26 (4/59), 298 (4,32) 34 (3,93) 29 (4,59), 300 (4,32) 37 (3,93) 229 (4,59), 299 (4,31) 432(3,93) 226(4,58)298 (4,30) 433(3,90) 228 (4,77), 297 (4,50) 435 (4,09) 228 (4,55), 302 (4,27) 440 (3,94) 227(4,53),297 (4,24) 432 (3,82) 228 (4,57), 299 (4,32) 435 (3,93) 227 (4,56)430 (3,86) 295 (плечо) 206 (4,71), 211,(4,7) 230 (4,63), 249(4,6) 295 (4,32),435 (3,9) 228(4,53), 298(4,28) 433 (3,90) 225 (5,45), 272 (4,30) 430 (3,81) 229(4,59)298 (4,31) 435 (3,90) 228(4,58)298 () 435 (3,92) 229(4,60).,298 (4,33) 435 (3,93) 229(4,61).298 (4,33) 435 (3,94) 230(4,60),300 (4,33) 435 (3,93) 228 (4,47),299 (4,32) 435 (3,94)