Изобретение относится к способу получения новых производных рифа мицина SV, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Предложен способ получения производных рифамицина общей формулы I где R и R - каждый в отдельности или вместе означают «изший алкил, низший алкенил, циклоалкил, арил, циклоалкил(низший) алкил, арил (лизший) алкил или образуют вместе с атомом азота гетероциклическое кольцо с одним или более гетероатомами, которое в соответствующем случае может быть замещено низшим алкил- или низшим карбал.коксирадикалорл. Согласно данному изобретению рифамицин О формулы II Me О 2. С Me Me О /MS подвергают реакции обмена с аминовым производным структурной формулы III RRNH, где R и R имеют вышеуказанное значение. Целевой продукт выделяют известными приемами. Реакцию осуществляют путем воздействия на молярное количество рифамицииа О приблизительно двойным молярным количеством соответствующего амина в органическом растворителе при 15-35°С. Через определенный отрезок времени - от 12 до 120 час, в зависимости от скорости протекания реакции, с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле в качестве проявителя используют
смесь хлороформ - метанол 9:1, определяют отсутствие рифамицина О и образование нового вещества со значением R/ ниже, чем у рифамицина О, вместе со средним количеством рифамищина В и незначительным количеством примесей.
Получение целевых продуктов осуществляют путем упаривания органического слоя и кристаллизацией сырых веществ с помощью соответствующего органического растворителя, например этилацетата, или осаждением тех же целевых продуктов из этилащетата добавлением другого инертного органического растворителя.
Согласно данному способу получают целый ряд М-производНых 4-амино-4-дезоксирифам,ицина SV. Некоторые из них приведены ниже.
4-Диметиламино-4-дезоксирифами|ЦИН SV;
4-(М-метил-Ы-бензил) - амино - 4 - дезоксирифамицин SV;
4-пипериди«о-4-дезоксирифамицин SV;
4-(4-метилпиперидино)-4 - дезоксирифамицин SV;
4-диаллиламино-4-дезоксирифамици.н SV;
4-гекса.мет.иленимино-4-дезоксирифамидин SV;
4-дибутиламино-4-дезоксирифамициН SV;
.4-дигексиламино-4-дезоксирифамицин SV;
4-диоктиламино-4-дезоксир,ифамицин SV;
4-дибензиламино-4-дезоксирифамИЦИН SV;
4-.бис-(фенэтил) - амино - 4 - дезоксирифамицин SV;
4-П|Ирролидино-4-дезоксирифамицип SV;
4-дициклогексиламино - 4 - дезоксирифамицин SV;
4-(Ы-метил - N - циклогексил)-амино-4-дезоксирифамицин SV;
4-(4-фенилэтил - 1 - пиперазипил)-4-дезоксирифамицин SV;
4-(2,6-диметил - 4 - бензил-Ьпиперазинил)4-дезоксирифамицин SV;
4-гептаметиленимино - 4 - дезоксирифамицин SV;
4- Ы-этил-Ы-(3-фенилпропил) - амино - 4 дезоксирифамицин SV;
4-бис-(2-пентенил) - амино - 4 - дезоксирифамицин SV;
4-(Ы-пропил - N - циклопентил)-амино-4дезоксирифамицин SV;
4-бис-(2,4,4 - триметил - 2 - пентенил) амино-4-дезоксирифамицин SV;
4- М-метил-М-(2,4 - диметоксифенилэтил)амино-4-дезоксирифамицин SV;
4- М-бутил - N - циклооктил - амино - 4 дезоксирифамкцин SV;
4-(М-этил - N - фенил) - амино - 4 - дезоксирифамицин SV;
4- М-бутил - N - (л - хлорфенил) - амино 4-дезоксирифа;мицин SV;
(3-циклогексилпропил) - N - этил -амино - 4 - дезоксирифамицин SV;
4-морфолино-4-дезоксирифамицин SV;
4-(1-пиперазинил) - 4 - дезоксирифамицин SV;
4-(4-карбэтокси - 1 - пиперазинил) - 4 - дезоксирифамицин SV;
4-(4-метил - 1 - пиперазинил) - 4 - дезоксирифамицин SV;
4-(М-гексил - N - фенилэтил) - амино - 4 дезоксирифамицин SV;
4-(3-пропилморфолицо) - 4 - дезоксирифамицин SV.
Полученные соединения представляют собой желтые вещества, средней растворимости как в кислой среде, например 0,1 н. соляной кислоте, так и в щелочной, например насыщенные растворы бикарбоната натрия.
Кроме того, соединения легко растворяются в ряде органических растворителей (ацетон, этилацетат, метанол, бензол и хлорированные углеводороды). Их структура установлена с помощью ЯРМ-, масс-, ИК-, УФ- и видимых спектров.
Пример. 4-Диметила 1ино-4-дезоксирифаМИ1ЦИН SV.
К раствору 3 г рифамицина Он 100 мл тетрагидрофураца добавляют 3,5 мл этанольного
раствора диметиламина при комнатной температуре. Раствор выдерживают при той же температуре в течение ночи, затем с помощью тонкослойной хроматографии определяют полное прохождение реакции. После концентрации досуха остаток растворяют в 100 мл этилацетата и дважды промывают 20 мл фосфатного буферного раствора со значением рН 7,38. Органический слой высушивают и концентрируют в вакууме до небольшого объема.
Продукт выкристаллизовывают и по охлаждении собирают, затем его промывают этилацетатом и высушивают. Получают 600 мг - 4-диметиламино-4-дезоксир.ифамицина SV; т. ц. 167-178°С.
Спектрофотометрические данные, полученные в фосфатном буферном веществе: рН 7,38; А,„акс, ммк 302; е 18,800; Я,макс, ммк 418; е 22,000.
Все приведенные в таблице соединения общей формулы I получают аналогичным способом.
Примечание, а - с разложением;
б -получен в фосфатном буфере рН 7,38.
Предмет из-обретения
1. Способ получения производных рифамицина SV общей формулы I
Me Me
НО
где R и R озлачает низший алкил, низший алкенил, циклоалкил, арил, циклоалкил (низший) алкил, арил (низший) алкил или вместе с атомом азота образуют гетероциклическое кольцо с одним или более гетероатомами, которое в соответствующем случае может быть замещено низшим алкилом или низшим карбалкоксирадикалом, отличающийся тем, что рифамицин О общей формулы II
Me Me
Me О
подвергают взаимодействию с амином общей 15 формулы III
RRNH,
., Ш
где R и R имеют приведенные выше зиачения, в органическом растворителе с последующим выделением целевого продукта известными приемами.
2. Способ по п. i, отличающийся тем, что процесс ведут в течение 12-120 час при 15-35°С.
