Изобретение относится к способу получения производных рифамицппов, обладающих антибиотическим действием.
Известным способом взаимодействия хинона с амином удалось нолучить новые, не описанные в литературе соединения, обладающие физиологическим действием.
Предлагаемый способ получения 3-аминозамещенных рифамицинов и их солей заключается в том, что рифамицин-S или рифамицин-О обрабатывают амином общей формулы Nn2R, где R - остаток карбоциклического или гетероароматического соединения, которое в ортонолол ениях по отнощению к атому углерода, соединенному с ЫП2-групной, имеет, максимум, но одному заместителю, отличному от свободной первичной аминогруппы, свободной окси- или меркантогрунны, а также нх солей, и нолученное З-амииозамещеппое производное рнфамицииа-S или рифамицина-SV выделяют или переводят хипои в гидрохинон или наоборот до илн после выделения и целевой продукт выделяют в виде основания или нереводят в соответствующие соли илн соли четвертичного аммония. Окисление гидрохинонов в соответствующие хинопы нроводят с помощью нерекиси водорода, персульфата аммоиия или феррицианида калия, а восстановление хинонов в гидрохинопы - с ПОМОЩЬЮ аскорбиновой кислоты или ее соли. Реакцию нроводят
предпочтительно в растворителе, не содержащем гндроксильных групп.
Пример 1. Раствор 2,5 г рифамицина-S в 5 мл анилина выдерживают несколько дней при комнатной температуре, разбавляют большпм количеством эфира и экстрагируют избыток анилина лимонной кислотой. Эфирный раствор сущат, выпаривают, растворяют остатос в водном метаполе, прибавляют аскорбиновую кпслоту и немного аскорбиновокислого натрия и выдерживают некоторое время. Затем нрибавляют раствор поваренной соли и экстрагируют несколько раз хлороформом. Остаток, полученный после выпарнвания хлороформа, хроматографируют на снликагеле, исиользуя в качестве элюента хлороформ с градиеитом ацетона. Чисто-желтые фракции соб 1рают, коричиевые и красиоватые выбрасывают. После кристаллнзац 1и из метанола и из смеси ацетон - вода получают 1,8 г 3-анилинорифа.мицнна-SV, т. нл. 165-166°С.
Пример 2. 14 г рифамнцина-S и 6 г 4-амииониридина в 100 мл диоксана нагревают 15 мин на водяной бане, к затвердевщей смеси нрибавляют хлороформ и размещивают 1 час с избытком раствора феррицианида калия. Затем отделяют хлороформную фазу, разбавляют ее большим количеством эфира и многократно экстрагируют 3%-ным раствором лимойной кнслоты. Объединенные экстракты
подщелачивают карбонатом натрия и экстрагируют хлороформом. Хлороформную вытяжку, содержащую 3-(4-пиркдил)-амнно -рифамИЦин-S, выпаривают, растворяют остаток в 90%-ном метаноле и восстанавливают аскорбиновой кислотой. Гидрохинон быстро выпадает в виде кристаллов. После перекристаллизации из метанола получают более 10 г 3-(4пиридил)-амино -рифамицина-5У в виде желтых кристаллов, постепенно обугливающихся при нагревании и не имеющих четкой точки плавления.
Пример 3. Раствор 20 г рифамицниа-0 в 40 мл анилина нагревают 1 час на кинящей водяной бане, наблюдая с помощью тонкослойной хроматографии образование соединения красного цвета, нревращающегося постепеппо при нагревании в растворе в вещество зеленого цвета. Для отделения вещества, окрашенного в зеленый цвет, выпаривают большую часть избытка анилина в глубоком вакууме, растворяют остаток в хлороформе и .-удаляют остаток анилина многократным : взбалтыванием с водным раствором лимонной ji-слоты.. Хлороформную фазу размешивают Гпетсоторое время с избытком водного раствора еррйцианида калия, высушивают и выпари йаютТИз остатка отделяют после хроматографирова ия на нейтральном силикагеле (элюент хлороформ с градиентом ацетона) фракцию, окрашенную в зеленый цвет. При восстановлении аскорбиновой кислотой в водном метаиоле зеленая окраска переходит в желтую. Прибавляют раствор поваренной соли, экстрагируют желтый гидрохинон хлороформом, сушат и выпаривают хлороформный раствор. З-Анилинорифамицин-SV кристаллизуется из водного метанола в виде желтых кристаллов с т. пл. 165-166°С. Выход 8,5 г.
Предмет изобретеиия
Способ получения 3-аминозамещенных рифамиципов, отличающийся тем, что рифамицин-S или рифамицин-О обрабатывают первичным амином общей формулы NHaR, где R - остаток карбоциклического или гетероароматического соединения, который в ортоноложениях по отношению к атому углерода, соедине п-1ому с КНа-группой, замещен, максимум, каждый одной группой, ие являющейся первичной аминогруппой, окси- или меркаптогрунной или их солями, иолученные продукты выделяют или переводят хипон в гидрохинон или наоборот до или после выделения и целевой продукт выделяют в виде основания или переводят в соответствуюнлие соли или в соли четвертичного аммония.
