-CH-lC5f)
5
В которой n«O или Ij
Z -йизшай апкильная или низшая алке-нипьная группа, которая может также быть замешена незамещенной 1{ли замещенной низшими алкштьными группами фенильной, цикпоалкильной или циклоалкенильной или незамещенная vsm замещенная низщими алкильными группами фенил,цикпоалкил-; или циклоалкенилгруппа, причем фенвдгьные группы могут также быть замещены атомами галогена
1,- атом водорода или низшая алкиль ная, или низшая алкенильная группа;
Za- низшая алкильная или низшая алкенильная группа, или в .соответствующем случае вьесте с 2- означает двойную связь и Гл и Z 3 вместе означают низшую аякйлиденовую 1ши низшую алкенилиденовую группу и Z и Z-вместе озна.чаю1; алки 1еновую вди алкешленовую группу, но. так же Z и Z могут означать .алкиденовую или алкениленовую группу, еопк Zg с Z. означает двойную связь 75 каждый означает атом да или низщую алкильную группу, причем в указанных или в образуемых алкиленовой или алк ниленовой группой Z и Z , или Z и 22 циклоалифатических группах одна или несколько не соседних кольцевых пар С-С могут быть связаны друг с другом в соответствующем случае непосредственно или через низшую алкилиденовую или алкиленову5о группу или один углеводородный атом низшей алкиленовой группы может быть спироциклйчески замешен, и эти группы имеют не более 12 атомов; углерода,
или их гидрохинонов, или их солей, или четвертичных аммониевых солей, отлича ющийся тем, что рифамицин S подвергают взаимодействию с амином общей фор- мулы НА, где А имеет приведенные значения с последующим выделением целевого продукта в виде производных рифамивдна S .или их гидрохинонов, или их солей, или четвертичных аммониевых солей.
Предпочтительно применяют неразветвлекные или разветвленные алкиленовые группы, которые образуют циклоалкильные остатки с кольцевыми атомами углерода и прежде всего с 5-6 кольцевыми атомами углерода, .или циклоалкенильные остатки предпочтуительно с 5-8 кольцевыми атомами углерода.
Неразветвлен ые апкиленовые группы или алкеннленовые группы с указанным соседним атомом углерода указанной формулы дают незамещенные циклоалифатические кольца, в случае разветвленных алкиленовых групп образуемые кольца замещены алкильными группами,, в частности низшими алкильными группами с 1-5 атомами углерода, в первую очередь метиль- ными группами. Такими циклоалкильными группами с 3-8 атомами углерода в кольце являются, например, циклонропил, циклобутил-, циклопентил-, циклогексил-, дик- логептил-, 4-метилциклогексил-, 2,6-«иметилциклогексил-, 3,5-диметилциклогек- силгруппы или 1-метил-4-изопропилцикло- гексил ( п -ментил)- или 1-метил-З-изо-про пи лцикл о гексил ( м-ментил)-груш1ы. Из циклоалкешшьных групп следует указать, например, 1-циклопентен-1-ил, 2-цикло пентен-1-ш, 3-циклопентен- 1-ил, 2,4 циклопентадиен-1--ил, 1 циклогексен- 1-ил, 2-циклогексен-1-ил, З-диклогек- , 1,3-циклогексадие 1-ил и 1,4- -циклогексадиен-1-ил, 1- П-ментен-4-ил, 2-П- ментен-1 ил, 3-П ментен-1 Ш1 или в соответствующем случае другие изэме- ры этой группы, или соответствующие соединения с двумя двойными связями, например углеводородные остатки терпиненов, фелландренов, лимоненов или мента- диенов, . .
Шклоа.лькильная или циклоалкенильная. группа, представляющая собой в соответствующем сЛуЧае остаток 2 или имеющаяся в этом остатке, или представляющая -собой 1,2 , может быть незамещенной или замещенной, низшими алкильными группами и не имеет более 12 атомов углерода, она прежде всего представляет собой незамещенный иди замещенный .низшими алкильными группами, в частности группами с 1-4 атомами углерода, в первую очередь, метильными группами, циклоалкилостаток с 3-8 .кольцевыми атомами углерода, в частности с кольцавыми атомами углерода, или циклоалкенилостаток с 5-8 кольцевыми атомами углерода, и может, например, представлять собой однуиз указанных специфических групп этого рода,
Циклоалкнльные или циклоалкенильные группы могут также иметь мостик или быть спироциклйчески замещены нетосред- ственно или через низшую алкилиденовую или алкиленовую Группу предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например Метилёновой, этиленовой или изопропилиденовой группой, т.е. они могут также образовать полидиклические, в частности бицикпические системы, производные от полицикло или ёиииклоалканов или спироциклоалканов и их ненасыщенных производных. Такими группами являются, нафимер, углеводородные остатки бйдиклогексанов, бицшшогеггганов или бнциклооктанов и их производные, замешенные низшими алкильными радикалами, например бицикпических терпенов туйановрй, пинановой или борнано- вой кислот. Указанные фенильные остатки могут быть незамещенными или замешены галогеном, например хлором, фтором или бромом, или низшими алкильными остатками, т.е. остатками с 1-7 атомами углерода, в частности метильными группами. Группа R предпоЧЕГИтельно имеет не более 35 атомов углерода, в частности она имеет 4-16 атомов углерода. Низшими алкильными группами Z или 2 к являются-низшие алкильные группы с 1-7 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода, например, одна из указанных групп предпочтительно означает метильную группу Среди предлагаемых соединений следу ет особенно вьщелить Те, в которых РУ па А означает незамещенньШ У атомов углерода 4Я-1-пип азинолостаток, где Ц означает одну из следующих формул: )- V -Vg снг)«--у (Allc)Py -(CHzU-C-Vg -(CHg),,- С -Vg Vs где n - 1 или 2; V и V означают каждый алкильную или алкенильную грушу с 1-7 атомами углерода; водород или вместе с Vg - алкил иденовая или алкенилиденовая группа с 1-7 атомами углерода}/ PY - незамешенная или замещенная атомами хлора или брома и/или метильными группами фенильная группа диклоалкильная или диклоалкениль- ная группа с 5-8 кольдевыми атомами углерода, причем кольдо в соответствующем случае может быть замещено алкильнымн группами с 1-4 атомами углерода} - диклоапкильная или диклоалканильная группа или определенная ранее фенильная группа; 64 86 - неразветвленная или разветвлешшя апкипеновая группа с 2-4 атомами углерода или алкйлиаенбвая группа с 1-4 атомами углерода и их производные, замешенные у одного из двух атомов углерода группы (CH2)j метильной группой. Указанны алкильные, алкенильные, алкилиденовьте или алкенилиденовые группы с 1-7 атомами углерода, предпочтительно с 1-4 атомами углерода представляют собой, в частности, метильные, этильные, пропильные группы или винильные, аллиль- ные, металлильные Группы или метилено- новые, этилидеНовые, пропилиденовые. Изо- гфопилвдёновые группы винилиденовые или 2-гфОпен-1-илиденовые группы. Указанные ал1силеновые группы с 2-4 атомами углерода, в частности, представляют собой этиленовую или триметиленовую группу. Шклоалкильная или циклоалкенильная группа Су, в частности, является rpyiv- . пой с 5-6 кольцевыми атомами углерода, т.е. диклопентильной или диклогексильной группой, или соответствующими мононенасыщенными и/или замеиюнными низшими алкильными группами углеводородными остаТкаМИ.. Предпочтительно, чтобы в соответству- ющем случае в указанных фенильных груп циклоалкильных кольдах имелось 1-3 указанных заместителя. Такие группы могут также иметь мостик, как описано раньше, и тогда они представляют собой, нагфимер/Остатки указанных бидиклических терпенов. Из новых соединений следует назвать, например 3-( 4-изобутил-1-пиперазинил)рифамидин 5 и SV, . 3-1.4-(2-эт ил бут ил )-1-пипера ЗИН и л }рифа- мидин S и SV, ( 2-метилбутил)-1-пиперазинид рифами дин S и 5V, 3-f4-( 2-метилбутил)-1-пиперазинил}рифамицин S и SV, 3- 4-( 2-метилпентил)-1-пиперавинил рифами дин S и 5V, ( 2-фенилпропил)-1 -пиперазйнил ри- фамицин S и SV, ЗЧ:4-металлвл-1-пиперазинил)рифамидин S и5, i 3-14-(2-метил-3-бутенил) -1 -пипе разинил} рифамицин S и SV - 4-дик)1огексилметил-1-пиперазинил риамицин S и SV, ( 4-метилдиклогоксилметил)-1-пипеазини л рифа мидин S и SV, -Г4-(4-.тре.1М5угилдиклогексилметил)-1764 пйперазииил рифамиш Н S и SY ( 4 изобутйлциклогексилметип)1 -пиперааинип}рифамицин S и &V, 3«.4(4-«зопропип«икпогексилмегил)1«пиперазинилЗрифамию йН 5 и SV, (3,4 -метилциклогексилметил) перазинкп рифамшщн S и SV, (3,4-диметилциклогексйлметил) -41иперазинил рнфамй1щн S к SV, 3 4( 3,5-диметил1шклогексилмегйл)-1« -пиперазинйл рифаминин 5 и SV, (3- циклог:ексенйлметил-1-пипёразИнил рифамицин $ и SV, 3(4«икклопропилметил-1-пиперазинил)ри фами1ШН S и SV,. 3 |4 Ц 1клогептилметш1 2.-пиперазинил}ри фамишга S и SV, .f.-,- -..-...-: ( 2-ад Клогексилпропил)1 г1иперази нид1рифамйдин S и SV, (2-циклогексилбутил)-1--пиперазинипДрифаь ицин 5 и SV, . 3(4 цикл0октилметип-1 -пиперазинил)ри фамйцкн S и 5Vj ( 2-мётйЛциклогексилметил)-1--пиперазщшлЗрифамицин S и SV, , ..,;.:,..; (бщикло 2,2,1 гепт-.а-ил-метил). -пиперазинил рис{)амидин . S или SV. , . Взаимодействие рифамицина S.c амином общей формулы НА целесообразно; , Щ)0-водй ь в свободном от оксиГр шп орга: яйчёскЪУ растворителе, предпочтительно ,,;; с иезНачителькой полярностью, например .. в галЬгёнйрЬванных .али4затйчёскМ угйево ;-дорОдах Сметйленхлорвде, хлороформе), . сложных или простых эфирах, например в yiccycHOM эфире, бутилацетате, амиладета те ийй цёлпозольвё, или в тетрагвдрофу и: в первую очередь в диоксане, Есч - ли подвергаемый взаимодействию амин, жидкий,, то не обязательно прибавлять,- v растворитель. Целесообразно применять избыток ( моль) амина. Реакцию, о-бшно проШдят при температуре, от.крм натной до , но предпочтительно при комнатной TSMnepaTjpe,. За ходом реакции можнй следить при помощи то нкослЬйной хроматографии. ,. , Исходные вещества тфименяемые для осуществлениза указанного способа, извест ны и их моишо получать общеизвестными Методами,, Продукт рейкций находится в реакции частоотчасти Б форме хинона и отчасти а форме гидрохинона, причем имеющийся гидрохинон окисляют в хиной или имеющийся хинон восстанавливают в гидрохинон и потом выделяют 3«-аминопроизвод« иое в одной или в другой форме. Окйсле« ние проводят предпочтительно при помощи неорганических окислителей а восстановление - преимущественно при помощи аскорбиновой кислоты или дитионита нат- рил. Вьщеляют продукт реакции из получа1емых таким образом реакционных смесей общеизвестными методами, например разбавлением водой и/или в соответствующем случае нейтрализацией водной кислотой, например минеральной, предпочтительно лимонной кислотой, и прибавлением не смёшиваемогй с водой растворителя, например хлориротанного углеводорода (хлореформа или метиленхлорида), причём продукт реакции переходит в органическую фазу, из которой его можно получать в чистом виде при помощи обычных методов т.е. сушки, упаривания :И к ристаллизации и/или кромато 1:)афииили других общепринятых методов очищения. Полученные таким Ьбразом хиноны или , адрохйноны MojiiHo легко Пер,еводйть друг в друга , например обработкой указанными восбтановитёлями ,или окислителями. хиноны в бояьщинстве случаев пред ставляют собой ок рашенные в фиолетовокрасный цвет соединения. . Гвдрохйноны в большинстве случаев оКращень в желтый вдет и хорошо кристаллизуются. Тидрохиионы образуют соли с металлами например со щелочными металлами. Хинины и гидрохиноны образуют кислотнО-аддитЕВные соли, а в соответст BjtomeMслучае и четвертичные аммониевые соли с Кислотами, в, частности,с эфирами низших алканолов, с галогеноводорОдными кислотами, серными кислотами или сульфоновыми кислотами. Для получениякислотно-аддитивных солей Применяют прежд э всего кислоты, котОрые пригодны для образования терапен тически еовк естимых солей. Такими кислотами явлйются, например галогенводородиые кислоты, серные кислоты, фосфорные кислоты, азотная кислота, надхлорная кислота,алифатические, ал1вдиклические, ароматические или гетероциклические карбоковые или сульфоновые кислоты, например муравьиная, уксусная, Г5 опионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная,, винная, лимонная , аскорбиновая, малейнЬвая, оксималейновая или пировиноградная ; кислоты, фенилуксусйая, бензойная, п-аминобенаойная, антраниловая, П оксибензойная, салициловая или П -аминосалициловая кислоты, эмёоновая кислота, метансульфоновая, этансульфонован, оксиэган сульфоновая, этипенсульфоиовая кислоты, галогеибензолсульфоновые, толуолсульфоновые, нафталинсульфоновые кислоты или сульфаниловая кислота; метионш, трип тофан, лизин или аргинин. Эти или другие соли новых соедин© НИИ, например пикраты можно также применять для очистки получегаиых оснований переводя основания в соли, выделяя йх и опять освобождая из солей основания П р и k е р 1. Ра.створяк т 9О г рй- фамицина S в смеси кз 100 мл диокса- на и 96 г 1 изобутилпиперазина кдают раствору стоять в течение 28 при комliaTHoft температуре. Потом прибавляютводу, под1сисля:юг лимонной шюлотой н пр дукт реакции растворяют в хлороформе, Хлороформенный раствор промывают раст вором поваренной соли, сушат сульфатом магния к вь5шривают. Оса-аток растворя™ ют в метаноле, прибавляют по вод ный концентрированный раствор аскорбиновой кислоты до получения светло жел- того цвета и дают стоять. Спустя неко™ торое Время выделяют 3( 4-.изобутил-1- -пиперазинил)рнфамицин SV в Зйде жел тых кристаллов, которые после двукратной перекрргсталлизации из хлороформа/метанола/воды плавятся при 17О°С, Дальнейшие количества находятся в двух последних маточных растворах. Пример 2. Аналогично примеру 1 90 Г рифамицйна S подвергают взаимо действию с 1ОО г 1(2-втилбутил)пипе разина и получают таким образом ( 2-0тилбутил)3,пиперазикил |рнфамиции SVП ри м е р 3. Аналогично примеру 9О г рифамицйна S подвергают взаимо действию с 100 г 1(2 метилбутил)пи перазином и получают таккм образом 3 (2-метилбугил)1« пиперазш1Ил2рйфа мицин 5VП р и м е р 4, К раствору 30 г рифа мицина S в 100 мл диоксана прибав гя- ют ЗО г 1 циклогекс шметилпиперазина и дают стоять при комнатной температу- ре до тех пор , пока сине фиолетовый вначале цвет реашшонной смеси не превратится в оранжево урый. После этого прибавляют воду и подкисляют лимонной кислотой. Желаемый, продукт реакции раст воряют в хлороформе. После сушки и выпаривания хлороформенного раствора раст воряют остаток в небольшом количестве метанола и прибавляют по каплям концент рированный Водный раствор аскорбиновой КИСЛОТЫ ДО тех nopt пока внача Л8 цвет ке станет золотисто желтым. Пооле стояния в течение короткого времени кристаллизуется 3( 4-1.5иклогексйПметш1«« -1.п{шеразйнил)рйфа й1цин SV , который после двукратной перекристаллизации из хлороформа/метанола/воды получают в полностью чистом ваде, т. пл. С, П р и м е р 5. Аналогично примеру 4 на 25 г рифамицйна S s 40 мп диогозана с ЗО г l-UHKHonponHfiMeTHnnHnepa iHa получают 3( 4™дйклопр пнлметил 1 п№перазинйл)рифамИВДШ SV , после трехкратной кристаплизадйи шз хлорофорь а/метанола/воды желтые кристаллы, Т.1ПШ.21ТС, П р и м е р 6 Растворяют 2О г,рифамишша S в смеси из iOO мл .диокса-, tia к 27 г N ; металлйлпи0еразш1а и раствору дают стоять в течение 35 ч при кош1атной температл)е. После этого при- ;3авляют воду, подкисляют лимонной кислотой и продукт реакции растворяют в хлороформе. Хчороформенный раствор промывают раствором првареиной СОЛИ, сушат сульфатом натрия и упаривают. Остаток . растворяют в метаноле, прибавляют по каплям водный концентрированный раствор аскорбиноврй 1ЩСЛОТЫ до получения светлого цвета и дают стоять Спустя короткое время выделяетса 4 MeTanaH:J l-пиперазинил)рифамицин SV а ввде желтых кристаллов, которые nocifte двукратной перекристаллизацш из хлороформа/метанол4/воды плавятся при 172-.. П .р и м е р 7. Аналогично примеру 6 10 г рнфамнцина S подвергают взаимодействию с IS г 1 аллилпиперазина н полу шют таким образом ( 4 аллил-1 п№перазинил)рифамиции SV , т.пл, 174 177 Cs П р и м е р 8. Аналогично примеру 6 10 г рифамидина S подвергают взаимодействию с 1О г М - 2-метйл-2-пентен-. ил).гатерадииа и получают таким образом 3 4(2-метил-2-пентенил) 1-пиперазиннл рифамицин SV , т.пл. 164 166С. Пример 9. Аналогично примеру б 20 г рифамкдина S подвергают взаимо- ействию с 20 г N-( 2--этил-.2-бугенил)- пкперазина к получают таким образом .( 2 этил 2 бутенил)-4--пиперазинил)ифамицин SV J т. Ш1. 174--175 С. Пример 10, AнaлoгичJio примеу 6 подвергают взаимодействию 15 г ифамицйна S с 16 г N (2 этил-21 ксенил)пииеразила и получают таким бразом (2-этил 2 1 ксени:л)-1-пи- т, пя, 153 « IMHUHH . Пример 11. Аналогично примеру 6 подвергают взаимодействию 0 г рифамишша S с 20 г N (2,3-диметип а-бутенил)пиперазина и получают таким офазом (2,3-димети№-2-буте нил)-1-пипераэинилЗрифамицин SV. т.пл. 171-174С. Пример 12, Аналогично примеру 6 подвергают взаимодействию 10 г рифамицина S с 11 г N -(2-втил6утил)пиперазина и получают таким обра- ЗОМ 3- 4-{2-этилбyтил)-l-ш пepaзини .рифамИцйн: SV , т.пл,, lee-lTO C. Пример 13, Аналогично примеру 6 подвергают взаимодействию Ю г. рифамйийна S с 10 г N -(1,2-йиметилпр6иил)пиперазина и получают таким образом (1,2-диметилпропил)-1-п№перазинил рифамииин SV , т.пл. 184 . Строение полученных соединений под- тъ&ршц&ю данными У4 -спектров. В таблице 1федставлены исходные компоненты реакши и физические константы полученных целевых продуктов. Приведенные в таблице в кач)эстве исходных продуктов амины можно получить общеизвестным способом -. взаимодействием соответствующих алкилбромидов с пиперазином, . В некоторых случаях рекомендуется применять вместо бромида сОответству- ющий тозилат. Так, натфШёр N-(нetpпeнтил)пипepaaин можно получать взаимодействием ййперазина с неопентилтозила
тил пиперазин
25М- 2-(Норборнил) метил пий&
разин . - ..25Н-4 Ш1клооктш1метш1)пш1еразин
20N - (2-чМетвлциклогеКсш1) метил пиперазин
20N-(2-Бензилпропил)пйперазин
6N-Неопентилпиперазин
30К-(3,3-Диметилбутил)пиперазин
ЗОN-(3-Метилбутил)пиперазин
20N -(3-Фенш1 2-пропенил) пиперазин
170-172
162 171
169-17О 149-150
180
178 178-179
165-166
