(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АЛКЕНИЛПРОИЗВОДНЫХ РИФАМИЦИНА SV
Изобретение относится к способу получения новых производных рифамицина SV. Основанный на известных реакциях (реакции Виттига, конденсации карбонильных соединений с азотистыми основаниями и кротоновой конденсации) предлагаемый способ позволяет получать производные рифамицина SV, обладающие значительной антимикробной активностью. Предлагается способ получения 3-алкенилп,роизводных рифамицина SV общей формулы I Me Me CH CR-C-R OH .Me 0 где R - атом водорода, алкил- или арил- 25 (низший алкил)-радикал, R1 - атом водорода или ацетилрадикал, 5 10 15 20 R2 - атом водорода, низший алкил- или грег-бутоксикарбонилрадикал, X - кислород, незамещенная или замещенная иминогруппа, незамещенная или замещенная оксиминогруппа, незамещенная или замещенная гидразоногруппа. Иминопроизводные и замещенные иминопроизводные общей формулы I представляют собой основания Шиффа, получаемые взаимодействием соединений общей формулы I, где X - кислород, с первичными аминами. Оксиминопроизводные представляют собой продукты конденсации соединений общей формулы I, где X - кислород, с гидроксиламином или О-замещенными гидроксиламинами. Выражения «гидразоногруппа и «замещенная гидразоногруппа относятся к продуктам реакции соединений общей формулы I, где X-кислород, с гидразином и.ти Nзамещенными гидразинами. В последнем случае заместители у атома азота могут образовать также гетероциклическое кольцо, например пиперазиновое, морфолиновое, пиперидиновое, гептаметилениминовое, октаметилениминовое или 3,8-диазабициКло (3,2,1) октановое кольца. Изобретение относится также к соответствующим соединениям гексагидрорифа-мицина. Основным соединением для получения указанных выше веществ является 3-формилрифамицин SV, который подвергают взаимодействию с соответствующим алкилиденфосфораном или аралкилиденфосфораном (QH5)3P CR2-CR, где R и R2 имеют нриведенные выше значения. Для этого взаимодействия ирименяют органические инертные растворители, наиример тетрагидрофуран, этилацетат, диоксан, бензол и хлороформ. Илидовые компоненты получают из галогенкетонов и трифенилфосфина известным способом. В результате образуется соединение общей формулы I, где X обозначает кислород, а R, R и R2 имеют приведенные выще значения. Другой способ получения кар бонильных соединений общей формулы I, где X обозначает кислород, заключается в конденсации 3-формилрнфамицина SV, его 25-дезаЦетил- или 16, 17, 18, 19, 28, 29-гекса1Гидропроизводн01Го с альдегидом или кетоном общей формулы - CO - R. Взаимодействие проводят обычно в присутствии основных катализаторов, например щелочных гидроокисей, аминов, алкоголятов или амидов щелочных металлов. Соединения общей формулы I, где X обозначает кислород, подвергают дальнейщему превращению известным способом, применяя примерно эквимолекулярное количество соответствующего первичного амипа или гидроксиламина или гидразина. Эту реакцию конденсации осуществляют обычно при комнатной температуре, причем в качестве растворителя применяют, главным образом, тетрагидрофуран. Целевые продукты представляют собой окрашенные твердые вещества, разлагающиеся при плавлении и легко кристаллизующиеся из этилацетата или других органических растворителей, например метанола или этанола. Они хорошо растворяются в ацетоне, тетрагидрофуране, диоксане и хлороформе. Пример 1. 3-(3-Оксо-1-бутенил)-рифамицин SV. К раствору 10 г ацетонилидентрифенилфосфорана в 609 мл тетрагидрофурана прибавляют 1,2 г 3-формилрифамицина SV и смесь нагревают 3 ч с обратным холодильником. После концентрирования добавляют 300 мл 1тилацетата и органический раствор промывают слабым раствором кислоты (рН-2) и водой. Полученный после упаривания высушенного органического раствора остаток кристаллизуют два раза из этилацетата. Выход 60%. Полученное вещество не имеет четко выраженной точки плавления. Оно разлагается медленно при температуре 200-290°С. Вычислено, %: С 64,30; Н 6,71; N 1,83. C4,H5lNOi3. Пайдено, %: С 63,62; Н 6,61; N 1,30. Пример 2. 3-(3-Фенилгидразоно-1-бутенил)-рифамицин SV. К раствору 1,5 г соединения, полученного по примеру I, в 50 мл тетрагидрофурана прибавляют .при комнатной температуре при перемешивании 220 мг фенилгидразина. Через 2 ч выпавшее твердое вещество собирают на фильтре и кристаллизуют из этилацетата. Выход 60%. Вещество разлагается при нагревании выше 210°С. макс () р1% 1 см Вычислено, %: С 65,95; Н 6,71; N 4,91. С47Н57НзО12. Найдено, %: С 65,40; П 6,58; N 4,35. Пример 3. 3-(3-Фенэтилоксимино-1-бутенил)-рифамицин SV. Это соединение получают описанным в примере 2 способом, применяя вместо гидразина О-фенэтилгидроксилами«. Выход 87%, т. ял. 168-173°С (разлагается). Вычислено, %: С 66,50; Н 6,83; N 3,16. C49n6oN20i3. Найдено, %: С 65,23; Н 6,81; N 3,28. Пример 4. 3-(3-Бензилоксимино-1нбутенил)-рифамицин SV. К раствору 800 мг соединения, нолученного по примеру 1, в 40 мл тетрагидрофурана приавляют 160 мг О-бензилгидроксиламингидрохлорида и 2 вдл пиридина. Через 1 ч раствор концентрируют досуха и остаток расторяют в этилацетате. Органический раствор ромывают водой и упаривают в вакууме. Осаток кристаллизуют из этилацетата, т. пл. 183-190°С (разл.). Выход 60%. 258 (плечо) 391 Вычислено, i%: С 66,19; Н 6,71; N 3,22. C48H58N2O13. Найдено, %: С 65,08; Н 6,61; N 2,67. Пример 5. (4-Метил-1-пиперазинил)мино-1 -бутенил -рифамицин SV. Данное соединение получают описанным в римере 2 способом, применяя 1-амино-4-меилпиперазин вместо фенилгидразина. Выход 5%, т. пл. 160°С (разл.). Вычислено, %: С 64,02; Н 7,24; N 6,40. С4бНб2М40,2. Найдено, %: С 64,12; Н 7,24; N 5,78.
Пример 6. 3- (р-Формилвинил) -рифаздицин SV.
1 г 3-формилрифамицина SV суспендируют в 70 мл тетрагидрофурана, охлаждают в ледяной бане до О-5°С и прибавляют смесь 1 мл пиперидина и 0,2 мл уксусной кислоты. После добавления 0,2 мл ацетальдегида смесь перемешивают в течение 2 ч н затем концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют этила.цетатом и промывают водным .раствором кислоты. Органическую фазу упаривают и остаток подвергают хроматографии на силикагеле (100 г, рН-б), злюируя смесью хлороформ-ацетон (1 : 1). Получают 250 мг указанного выше соединения. Оно плавится при температуре выше 200°С, разлагаясь.
макс (нм) 500 385 «„176410
Вычислено, %: С 63,90; Н 6,57; N 1,86.
C4oH49NOi3.
Найдено, %: С 63,46; Н 6,68; N 1,77.
Пример 7. (4-Метнл-1-пиперазинил)имино-1-проленил -рифамицин SV.
Это соединение получают нз 3-(|3-формилвинил)-рифамицина SV и 1-амино-4-метилпиперазина, пользуясь указанным в примере 2 способом. Соединение плавится при темпера туре выше 200°С, разлагаясь.
260
485
384 164 426
177
Вычислено, %: С 63,66; Н 7,12; N 6,60.
C4oH62N4Oi2.
Найдено, %: С 64,60; Н 6,64; N 5,91.
Пример 8. 3- 3-Оксо-2-(трег-бутоксикарбонил)-1-бутенил -рифамицнн SV.
Данное соединение получают взаимодействием 3-формилрифамицнна SV и трет-бутилацетоацетата но описанному в примере 6 способу. Соединение плавится при 140-145°С.
280
370
475 90,4 101,5 511,5
Вычислено, %: С 63,80; Н 6,87; N 1,62.
C46H59NOi5.
Найдено, %: С 63,91; Н 6,90; N 1,72.
Аналогичным способом получают рифамицины общей формулы I и их 25-дезацетил- и гексагидропроизводные, в которых R, R и X имеют указанные в таблице значения.
10
Продолжение
И
12
Про долж ен и е
13
439987
14
Продолжение
15 Предмет изобретен Способ получения 3-алкенил;пр рифамицина SV общей формулы I Me Me где R - атом водорода, алкил(низший алкил)-радикал, R - атом водорода или ацетилр
439987
16
Продолжение R2 - атом водорода, низший алкил- или г/7ет-бутоксикарбонилрадикал, X - кислород, замещенная или незамещенная иминогруппа, замещенная или незамещенная оксиминогруппа, незамещенная или замещенная гидразоногруипа, а также их 16, 17, 18, 19, 28, 29-гексагидропроизводных, отличающийся тем, что 3формилрифамицин SV или его 25-дезацетилили 16, 17, 18, 19, 28, 29-гексагидропроизводное подвергают взаимодействию с соединением общей формулы II Z CR2-СО-R где Rи R2 имеют указанные значения, Z обозначает HZ или группу (СбН5)зР , и полученные карбонилпроизводные в случае неОбходимости подвергают взаимодействию с первичными аминами, гидразинами или гид.роксиламинами.
