над MgSOjj и при пониженном давлении отгоняют растворитель. Для очистки оставшегося желтого масла берут 30-кратное количество силикагеля и в качестве элюента применяют смесь толуола и этилацетата, взятых в соотношении 4:1 При этом получают дифенилметиловый эфир 7/% -tD-2-тpeт.бyтилoкcикap бoнилaминo-2 - 13-метилсульфониламино фенил)ацетиламино -3-хлор-3-цефем -4-карбОНОВОЙ кислоты, ;фИЭИКО-ХИ «Шческие свойства которого идентичны свойствам полученного примеру 3 продукта. Исходный материал получают следу щим образом. б) К раствору 2,17 г (4,16 ммоля дифенилметилового эфира 7 fi -амино-3-о1 си-3-цефем-4-карбоновой кислот соли п-толуолсульфокислоты в 25 мл свежедистиллированного хлористого метилена прибавляют -1,04 мл (4,16 1 1мол я) бис(триметилсилилацетамида). Реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин при комнатной температуре в атмосфере аргона. К охлажденному до -15°С раствору 2,0 г (5,8 ммоля) D-2-трет.бytилoкc кapбoнилaминo-2 - (3-метилсульфониламинофенил)уксусной кислоты и 0,65 мл N-метилМорфолина в 24 мя абсолютного хлористого метилена при бавляют без доступа влаги в атмосфе ре аргона 0,8 мл изобутилового эфир хлормуравьиной кислоты и оставляют реагировать еще 20 мин при - . К получаемому таким образом смешанному ангидриду прибавляют по каплям указанный силилированный исходный материал, охлажденный до -10°С, Затем реакционную смесь разбавляют 100 мл этилацетата и пробивают три раза насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания органической фазы над сульфатом маг ния удаляют в ротационном выпарном аппарате растворитель. Маслянистый остаток очищают на 70 г силикагеля смасью толуола и уксусного эфира, взятьЕ в соотношении 4:1 в качестве элюента. Получают согласно тонкослойной хроматографии однородный дифенилметиловый эфир 7pi- D-2-трет.бутилоксикарбониламино-2- (3-ме:тилсульфониламинофенил) ацетиламино -:3-окси-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде аморфного продукта. Тонкослойная хроматограмма R V 0,18 (силикагель; этилацетат) . ИК-спектр в хлористом метилене: характерные полосы при 3380, 1775, 1685, 1605, 1485 и 1160 см .. Пример 2. 850. мл (1,2 ммол дифенилметилового эфира 7 fi- D-2-тpeт .бутилоксикарбониламино-2-(3-метилсульфониламинофенил-ацетиламино -З-окси-З-цефем-4-карбоновой кис лоты растворяют в смеси 1 мл тетрахлорметана и 20 мл хлористого метилена, прибавляют при комнатной температуре 520 мг (2,0 ммоля) трифенилфосфина и выдерживгоот 24 ч. Реакционную смесь разбавляют50 мл хлористого метилена и промывают три раза насыщенным раствором хлорида натрия. Органиче.скую фазу высушивают над сульфатом магния и в ротационном выпарном аппарате отгоняют растворитель. Остаток в виде желтого масла очищают на 30-кратном количестве силикагеля смесью толуол: этилацетат-1:1 в качестве элюента. После кристаллизации из хлористого метилена - простого эфира получают дифенилметиловый эфир 7 р- В-2-трет. бутилокеикарбониламино-2-(3-метилсульфониламинофенил)ацетиламино -З-хлор-З-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 126-129 С. Примерз. Раствор 2,18 г (3 ммолей) дифенилметилового эфира 7 р-tD-2-трет.булоксикарбониламино-2-(З-матилсульфониламинофенил)-З-хлор-З-цефем-4-карбоновой кислоты, 1,8 мл анизола и 9 ,.6 мл трифторуксусной, кислоты в 20 мл хлористого метилен-а перемешивают в течение 30 мин при , а затем прибавляют 200 мл простого эфира и простого петролейного эфира, взятых в соотношений 111. Соль трифторуксусной Кислоты растворяют в 10 мл ледяной воды и экстрагируют два раза по 4 МП этилацетата. рН водной фазы доводят 20%-ным водным раствором триэтиламина в метаноле до 5,0, причем после прибавления 24 мл изопропанола образуется бесцветный осадок. После фильтрования, промывания небольшим количеством изопропанола и высушивания под уменьшенным давлением получают бесцветные кристаллы 7 5- 0-2-амино-2-(3-метилсульфониламинофенил)ацетиламино -З-хлор-З-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. выше 165°С (с разложением). Тонкослойная хроматограмма (силикагель; обработка НИНгйдрином) ,17 (система: вторбутанол:уксусная кислота:вода 67:10;23),. ИК-спектр (в нуйоле) : характерные полосы при 3500, 3220, 1780, 1685, 1340 и 1155 см . Пример 4. Суспензию 4,75 г 7 ji - 0-2-амино-2- (3-метилсульфониламинофенил)ацетиламино -3-хлор-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 50 мл воды и 2 мл спирта растворяют медленно при перемешивании при значении рН ниже 7,6, которое устанавливают л/5 мл 2 н.раствора едкого . натра. Отфильтрованный раствор дает после лиофилизацяи 4,9 г натриевой соли 7р - П-2-амино-2-(3-метилсульфониламинофенил)ацетиламино -З-хлор-З-цефем-4-карбоновой кислоты.
Формула изобретения
Способ получения 7р - D-2-амино-2-(З-метилсульфониламинофенил)ацетил амино -3-хл ор-3-цефем-4-кар6оновой кислоты или ее солей, отличающийся тем, что 7p- D-2-амино-2(З-метилсульфониламинофенил) ацетил амине -3-окси-З-цефем-4-карбоновуто кислоту, где 2-аминогруппа защищена такой группой, как трет.бутоксикарбонильная, и 4-карбоксильная группа защищена эфирной группой, такой, как дифеннп
806506
метильная, обрабатывают таким хлорирующим средством, как тионилхлорид, в диметилформамиде или трифенилфо фином в четыреххлористом углероде, в полученном соединении отщепляют защитные группы путем йбработ5 к:и трифторуксусной или муравьиной кислотой и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе. 10 1. Акцептованная заявка Франции №2190417, кл. А 61 К 21/00, опублик. 1974.
