когда цвойпая связь находится ч иоложекиц 2,3 или предпочтительно в положении 3,,4, или в виае смеси двух форм.
В соединениях формулы 1 э гае двойНгая связь находится в положении 2.3; защищенная карбоксильная группа предпочтительно имеет ci, -конфигурацию.
Для защиты аминогруппы используют заменяемую водородом группу, в первую оче-реаь ацил, затем триарилметил, в частности тритил, а также силил и станнил.
Ацип может иметь те же значения, что и Rg, но в первую очередь ацил органической карбоновой кислоты, содержащей предпочтительно до 18 атомов углерода, в част кости ацил незамещенной или замещеЕной алифатической, циклоалифатическойэ цикпоапифатическн-алифатической, ароматической, аралифатическойз гетероциклической или гетероцикпически-алифатической карболовой кислоты (включая и м фавьиную). а также ацил полупроизводного угольной кислоты,
Образованная остатками R и R двухвалентная защитная группа чаше всего представляет собой двухваленттгый ацил органической дикарбоновой кислоть, содержащий предпочтительно до 18 атомов углерода, в первую очередь диацил алифатической или ароматической дикарбоновой кислоты, затем ацил замешенной предпочтительно в о(, -положении, содержащей, напримерз ароматический или гетероциклический остаток сС -амииоуксусной кислоты, в которой аминогруппа связана с азотом через замещеинг п метиленв содержащий, например, два низших алкила, таких, как метил.
Остатки RJ и Rg вместе могут представпять собой алифатический, цикпоапифатичес-кий, циЕЛоалифатически-алифатический или аралифатический илиденовый остаток; соцержащий предпочтительно по 18 атоыов угле рода.
Защищенная карбоксильная группа Rg- С О представляет собой этерифицирозанн -ю карбоксильную группу, смешанную ангидрид- ную группу или незамешенк чо или зЕ.мещенкую карбамоильную или гидразинокарбошшьную группу.
Остаток Нз может представлять собой этерифицированную органическим остатком гидроксильную группу, причем орге.нический остаток предпочтительно содержит 18 атомов углерода. Такими органическими остатками являются, например, алифатические, циклоалифатические, циклоалифатически-алифатическке, ароматические или аралкфатиче :.кие остатки, в особенности незамешеннью или замещенные, а также гггероинклические или гетероцнклически-алифатическ{1е остатки
4
Остаток RJ может представлять собой 7а;-:же силилоксигруппу и этерифицированн к; органометаллическим остатком гидроксильнувэ группу, например станнилоксигруппу, в особенности силилокси- или станнилоксигруп. пу. замещенные на 1-3 незамещенных или замещенных углеводородных радикала, имеющих предпочтительно до 18 атомов углерода, например на алифатические углеводород-вые радикалы, незс).мещенные или замещенные на галоид, например хлор.
Группа в первую очередь образует смещенную ангидридную группу и представляет собой чаще всего ацилоксигруппу, в которой ацил является остатком органической карбоновой кислоты, предпочтительно с 18 атомами углеродЭз например алифатической, циклоалифатичаской, циклоалифатическиалифатическойэ ароматической или аралифатической карбоновой кислоты, или же полупроизводного угольной кислоты, например сложного попуэфкра угольной кислоты.
Группа Rj-C-Oj образующая карбамоильHjao групщ% представляет собой замещенную аминогруппуэ в которой заместителями могут быть незамещенньш или замещенные однс или авухвалент 1ые углеводородные остатки,, имеющие предпочтительно до 18 атомов углерода, например одно- или двухвалентш-ie остатки алифатических, циклоалифатЕческих, пнклоалйфатически-алифатических, ароматических или аралифатических угпеводороцов; содержащие до 18 атомов углероДЭ; гетероциклические или гетероциклическиапифатические остатки, содержащие до 1 В атоллов углерода, и/ипи функциональные группы, например функционально модифицированные, Б частности свободные гидроксильные группы., этерифицироваштые в простой или сложный зфкр гидрокеипьные группы, где этерифк цкрованные в прос;той или сложный эфрф остаткй: содержат предпочтительно до 18 атомов угперодЗз а также и ацилы, в первую очередь органических карболовых кислот и попупроизводных угольной кислоты, содержаш.ие предпочтительно до 18 атомов углерода
В замещашюй гидразинокарбонильной группе Rj--C -0 один кли оба атома азота могут быть замещены, предпочтительно на одноили цвухвалентные углеводородные остатки, содержащие предпочтительно до 18 атомов углерода; например замещенные одно- или двухваленттме алифатические,, циклоалифатические, цикпоалифатически-алифатические, ароматические или аралифатические остатки углеводорода, сопержащие до 18 атомов углерода, гетероциклические или гетероцикпически-алифатичес.:ие остатки, содержащие до 18 атомов углерода, н/ипк ф-ункциовальные группы, например ацнпьг, з первую очередь
айипы органических карбоновых кислот ийи опупроизвольных угольной кислоты, содержащие предпочтительно до 18 атомов углерода.
Этерифицированная гидроксильная грутгаа Rj, которая вместе с остатком обра- j зует особенно легко расщепляемую этерифицированную карбоксильную группу, представляет собой, например- низшую 2-галондалкоксигруппу, причем галоид имеет атомный вес предпочтительно больше 19.Ю
Группа Rj-CsfQ образует этерЁфицированvyjo карбоксильную группу, которую легко можно расщепить путем обработки восстановителем в нейтральной или слабокислой среда, например цинком в присутствии водной 5 уксусной кислоты, или же этерифицированную карбоксильную группу, которую легко можно превратить в последнюю, а именно 2,2,2-трихлорэтокси-, 2-йод9токси-, 2-хлорэтокси- или 2-бромэтоксигруппу.20
Этерифицированная гидроксипьная группа Rjt которая вместе с остатком -СвО образует этерифицнрованную карбоксильную группу, легко расщепляемую путем обработки восстановителем в нейтральной или слабокис-г5 лой среде, например путем обработки цинком в присутствии водной уксусной кислоты или подходящим нуклеофильным реагентом, например тиофенолятом натрия, представляет соой арилкарбонилметоксигруппу, в которой арил 50 редставляет собой незамещенный или замещен- ый ферил, предпочтительно фенацилоксигруппу. Группа RJ может означать и арипметоксигруппу, где арил представляет собой моноциклический, предпочтительно, замещенный 35 ароматический углеводородный остаток. Такой остаток вместе с остатком образует этерифицнрованную в сложный эфир карбоксильчую группу, которую легко можно отщеплять путем облучения, предпочтительно УФ-лучами, в нейтральной или кислой среде. Арил такой арилметоксигруппы представляет собой в частности низший алкокснфеннл, например метоксифенил (метоксигруппа в пер- вую очередь в пЬложении 3,4 й/нли 5) и/ип: татрофенил (причем нитрогр}гппа предпочтительно находится в положении 2). Такими остатками являются в частности зщая апкилоксигруппа, на пример метокси-и7или нш
робензилоксигруппа, в первую очередь 3- ил 4- метоксибензияокси-, 3,5-диметоксибенЗИЛОКСИ-, 2-нитробензилокси- или 4,5-диметокси-2-нитробензилоксигруппа.
Этерифицированная гидроксильная группа RJ может представлять собой также и оста- ток, который вместе с группой образует этерифицированную карбоксильную группу, которую легко можно расщепить в кислых условиях, например путем обработки трифторуксусной или муравьиной кислотой. Таким
остатком является в первую очередь метоксигруппа, в которой метил является полизамещенным на незамещенные или замещенные углеводородные остатки, в особенности остатки алифатических или ароматических углеводородов, например низшие алкилы или арилы (метил или фенил), или же является однозамещенной карбоциклической арильной группой, которая содержит заместители, отдающие электроны, или же гетероциклической группой ароматического характера, содержащей в кольце кислород или серу, или же она представляет собой звено в кольце остатка полициклоалифатического углеводорода, или же звено в кольце океа- или тиациклоалифа- тического остатка, находящегося в - -положении по отношению к атому кислорода или ijCepw.
Предпочтительными попизамещенными метоксигруппами этого рода являются трет-низшие алкоксигруппы, например трет-бутилокси-, трет-пентилоксигруппы, незамещенные или замещенные дифенилметоксигруппы, например гшфенилметокси- или 4,4 -циметоксидифенилметоксигрушш, 2-(4-бифенилил)-2-пропилоксигруппа, в то время как метоксигруппа, содержащая вышеназванные замещенную арильную или гетероциклическую группу, означает, например, С-низшую алкоксифенипапкоксигруппу, такую, как 4-метоксибензилокси-, 3,4-диметоксибензилоксигруппа, и 4г/рфурипоксигруппу, такую, как 2-фурфурилоксигруппа.
Цикпоалнфатический углеводородный остаток, где метил метоксигруппы представляет собой предпочтительно трехкратно развет- впенный член адамантильного кольца, например 1-адамантил, и вышеназванный оксаипи тиациклоапифатический остаток, где метил метоксигруппы представляет собой звено кольца, находящееся в мзС -положении по отношению к атому кислорода или серы, означает, например, низший 2-окса- или 2тиаалкилен или низший алкилен с 5-7 атомами в кольце, например тетрагндрофурил, 2-тетрагидропиранил или 2,3-дигидро-2-пиранил, или соответствующие серные аналоги.
Остаток RJ может представлять собой и этерифицированную в сложный эфир оксигруппу, которая вместе с груш1ой-С О образует при гидролизе,например в слабоосновной или слабокислой среде, расщепляемую этерифицированную в сложный эфир карбоксильную группу. Такой остаток представляет собой предпочтительно этерифицированную в простой эфир оксигруппу, которая с группой -С -О образует активированную сложную эфирную группу, например нитрофенипоксигруппу, такую как 4-нитрофенилокси- или 2,4-динитрофенилоксигрушта, низшую нитрофенилалкоксигруппу, такую как 4-бензилокситруппа, низшую оксиапкилбензилоксигруппу, тгжую- как 4-окси-3,5-ди-трет-бутипбензилоксигруппа, полигалоидфенилоксигруппу, такую- как 2,4,6 -трихлорфенипокси- или 2,3,4,5,6-пентахлорфенилоксигруппа, цианометоксигруплу, а также ациламинометоксигруппу, такую как фталиминометокси- или сукцинилиминометоксигруппа. Группа Rj может представлять собой и отщепляемую вместе с карбонильной группой -СэО в условиях гидрогенолиза этерифицированную в сложный эфир карбоксильную группу, этерифицированную в простой эфир оксигруппу, например незамещенный или замещен ный, например на низщую алкокси- или нитрогруппу низщий о -фенилалкоксил, такой. как бензилокси-, 4-метоксибензилокси- или 4-нитробензилоксил. Группа Пз может представлять собой и образующую вместе с карбонильной группой-О О отщепляемую в физиологических условиях этерифицированную в сложный эфир карбоксильную группу, этерифицировазгаую в простой эфир оксигруппу, Б первую очередь ацилоксиметоксигруппу, где ацил означает, например: остаток органической карбоновой кислоты, в первую очередь незам€)щенной или замещенной низшей алканкарбоновой кислоты или где ацилоксиметил образует остаток лак тона. Этерифицированными « простой эфир „оксигруппами являются низшая алканоилоксиметоксигруппа, например ацетилоксиметокси„ . „ или пивалоилоксиметоксигруппа, низшая аминоалканоилокснметоксигруппа, в частности низшая f. -аминоалканоилоксиметоксш руппа, например глицилоксиметокси-, L -валилоксиметокси-, L -лейцилоксиметокси-, фталидилоксигруппа. Силилокси- или станнилоксигруппа RJ предпочтительно содержит в качестве заместителя незамещенвые или замещенные алифатические, циклоалифатические ароматические или аралифатические углеводородные остатки, например низшие алкил или галоидалкил, циклоалкил, фенил или низший фенилалкил, или возможно модифицированные функциональные группы, шшример этерифицированные в простой эфир оксигруппы, такие как низшие алкоксигруппы, или галоиды, например хлор, и представляет собой в первую очередь низшую триалкилсилипоксигруппу, например триметилсилилоксигруп пу,низший галоидалкоксиалилсилил, например хлорметоксиметилсилил, или низшая алкилстаннилоксигруппа, например три-н-бутилстал .нилоксигруппа. Ацип RJ, который-вместе с группой-С 0 образует предпочтительно гидролитически отщепляемую смешанную ангидридную группу, содержит, например ацильный остаток одной из вышеуказанных органических карбоновых ;кислог ИЛИ полупроизводного угольной кислоть и представляет собой, например замещенные на гапоид, такой- как фтор или хлор, предпочтительно в оС -положении, низшую алканоияоксигруппу, например ацетилокси-, пивалилокси- или трихлорацетилоксигруппу, или низшую алкоксикарбонипоксигруппу, например метоксикарбонилокси- или этоксикарбонилоксигруппу. Настоящее Исюбретение относится к способу получения соединений формулы I , где R - водород или ацил общей формулы О f-(m- ( -- (nj в которой R - фенил или оксифенил, напри- мер 3-или 4-оксифенил, оксихлорфенил, например З-хлор-4-оксифенил или 3,5-дихлор-4-оксифенил, причем в подобных радикалах оксизаместители могут быть защищены аципь.ными радикапамя, например при необходимости галоидированными низщими алкоксикарбонильными радикалами, например трет-бутипоксикарбонил или 2,2,2-трихпорэтоксикарбо нилом, а также тиенил, например 2- или 3тиенил, кроме того, прридил, например 4пиридил, аминопиридиний, например 4-амино1 ;; ;; р -- -разолил. например 4-изотиазолил, или тетра , золил, например 1-тетразолил, а также 1,4- f ff . -циклогексадиенил; X - кислород или сера, ftt Оили1; Н -водород или, если та -О, аминогруппа, а также защищенная аминогруппа, например ациламиногруппа, oi -полиразветвленная низшая алкоксикарбониламиногруппа, например трет-бу тилоксик арбони л аминогруппа, или низшая 2-галоидалкоксикарбониламиногруппа, например 2,2,2-трихлорэтоксикарбогшламино-, 2-йодэтоксикарбоннламино- или 2-бромэтоксикарбонипамкногруппа, илизами- щенная в случае необходимости низшая алкокси- или нитрофенилалкоксикарбониламиногруппа, например 4-метоксибензилоксикарбониламино- или дйфёнилметокси-карбониламиногруппа, или 3-гуанилуреидо-, сульфаминоили тритиламиногруппа, а также арилтиоаминогруппа, например 2-нитрофенилтиоаминогруппа, арилсульфони л аминогруппа, например 4 метилфенилсульфониламиногруппа, или низшая 1 -алк оксикар бо нил- 2-пр опи лиденаминогруппа, например 1-зтоксикарбонил-2-пропипиценаминогруппа, карбоксигруппа, водород в которой может быть замещен на щелочной металл, например натрий, замещенная карбоксигруппа, например этерифицированная в сложный эфир карбоксигруппа, например низший фенилалкоксикарбонил, такой, как дифенилметоксикарбонил, сульфогруппа, в которой водород может быть замещен на щепочкой мета например натрий, защищенная сульфогруппа, - оксигруппа, а также защищенная оксигруппа например аципоксигруппа, например го -поп развегБпенная низшая апкоксикарбокилоксигруппа, такая, как трет-бутилоксикарбонипоксигруппа, ИЛИ низшая 2-галоипалкоксикар бонилоксигруппа, например 2,2,2-трихпорэтоксикарбонипокси-, 2-йодэтоксикарбонилокси- или 2-бромэтоксикарбонилоксигруппа, кроме того, формипоксигруппа, или низщие ,О-алкилфосфэно или О,0-диалкилфосфоногруппы, например 0-метилфосфоно- или 0,О диметипфосфоногруплы, или означает 5-амин -5-карбоксиваперип, где амино- и/или карбоксигруппы могут также быть защищены, например, в виде ациламиногруппы, наприме низщей алканоиламиногруппы, например ацетиламииогруппы, низщей галоидалканоипаминогруппы, например дихлорацетиламино-, бен зоиламино- или фталоиламиногрутшы, или эте рифицированная в сложный эфир карбоксигру па, например низщий фенилапкоксикарбони, нсифимер дифенилметоксикарбонйл, причем тп предпочтительно 1, если R - фенил, оксифенил, оксихлорфенил или пиридил, и m - О и RS отличен от водорода, если RJ. - фе)В1П, оксифенип, тиенил, фурил, изогиазопил или 1,4-циклогексадиенил, Rg водороа и Rj - низщий алкоксил, в особенности «Х, -полиразветвленный низший алкоксил, например трет-бутилоксил, низший 2-галоидалкоксил, например 2,2,2-трихпорэтокси 2-йодэтокси- или 2-бромэтоксигруш1а, или замешенный при необходимости, например, на низший апкоксил, например метоксил, ди- фенилметоксип, например дифенилметоксиили 4,4 -аиметоксидифенилметоксигруппу, кроме того, низшая триалкилсклилоксигруппа, например триметилсилилоксигруттпа, а также к 1-окисям этих соединений, или к солям, например к кислотно-аддитивным солям, например, с минеральными, сильными карбоновыми или сульфоновыми кислотами, предпочтительно с галойдзамешенными низшими алканкарбоновыми кислотами или арилсульфо {овыми кислотами, в особенности трифгоруксусной или 4-метилфенилсульфоновой кисло-.той, соединений формулы I , где Rj и Rg - водород. В соединениях формулы 1 , а также в их солях, где Rj - водород, ацил формулы III, где R - фенил, оксифенил, например 4-оксифенил, тие1шл, например 2- или 3-тие1шл, 4-изотиазолил или 1,4-циклогексациеннп; X - кис;}ород; тя -О или 1; Rg - водород, или, если тл -О, Rg - простая или замешенная аминогруппа, например ациламиногруппа, HanpHNtep ai -полиразветвленная низшая алкоксикарбониламиногрунпа, например трет-бутилокси кароонпламнногруппа. Изобретение касаегся также анфеннпметиловых эфиров кислоты, где R - фенип, 4 -оксифенил, 2-тиенил или 1,4-цнклогексадиенил, и аминогруппа предпочтительно защищена, например аци л аминогрупп а, например .«i-попиразветвленная низшая алкоксикарбониламиногруппа, например трег-бутипоксикарбониламиногруппа, или низшая 2-галоидалкоксикарбониламиногруппа, например 2,2,2-три- хлорэтоксикарбониламино-, 2- йодэтоксикарбониламино- или 2-бромэтоксикарбониламиногрутша, или незамещенная или замещенная на низшую алкокси- или нитрофенилалкокснкарбониламиногруппу, например 4 -ме- токси бензилоксикарбониламиногруппу, .а также дифенилметиловых эфиров 7/ -ами-, ноцефам-З-он-4-т -карбоновой кислоты и их солей)и прежде всего дифенилметилового эфира (D-о.-трет-бутилоксикарбониламино- о{-фенилацетиламино) -цефам-З-он-4- -карбдровой кислоты. В исходном соединении формулы П защит ная карбоксильная группа формулы Rj-CaO, находящаяся в положении 4, имеет предпочтительно о(. -конфигурацию и группа R предпочтительно означает ацил, в котором имеющиеся свободные функциональные группы, например амино-, оксн-, карбокси- или фосн фоногруппы, известными способами могут бить защищены (аминогруппы, например- путем аци Л21ровани я, тритипирования, силилирсшания или сташшлирования, окси-, карбокси- ИЛИ фосфоногруппы, например путем этерификации в простой или сложный эфир, включая силклирование или станнилирование), Rgводород, а R, - предпочтительно .этерифицированная в простой эфир оксигруппа, которая с группой -ОО рбразует расщепляемую, в особенности в умеренных условиях, этерифицированную в сложный эфир карбоксильную группу, причем имеющиеся в случае необходимости в защитной карбоксильной группе функциональные грушгы известными, например, вышеуказанными способами, могут быть защищены. Группа RI .представляет собой в особенности замещенную, содержащую низшую алкоксигруппу, например метоксигруппу, нитрогруппу, низшую 1-фенилалкоксигруппу, замещенную бензилокси- или дифенилметоксигруппу, например бензил, 4-метоксибензил, 4-нитробензил, дифенилметоксигрушту или 4,4-диметоксидифенипметоксигруппу, а также замещенную при -необходимости на галоид низшую алкоксигруппу, например Л -поли; ааветБпённую 1газшую алкокс1п:руппу, или, .например трет-бутилоксигруппу, или низшую -галоидалкокаигруппу, где галоид - хлор, бром или йод, в первую очередь 2,2,2-тркхлорэтокси-, 2-бромэтокси- или 2-йодэтоксигруппу, кроме того, органическую силилокси- или станнилоксигруппу, например низ- 5 шую триалкилсилилоксигруппу, например триметипсилилоксигруппу.
Окисление соединения формулы П происходит при обработке последнего озоном, предпочтительно в присутствии растворителя, на- JQ пример спирта (метанол или этанол), кето- на (ацетон), галоидированного алифатического, циклоалифатического или ароматического углеводорода (низший галоид алкая, метиен хлорид или четыреххлористый углерод) или их смеси, включая смесь с водой, при (-9О) 4О°С, предпочтительно при (-70) - 1О°С, лучше (-10) - или (-7О) - (-40)ОС.
Образующийся озонид расщепляют в присутствии восстановителя.20
Выгодно применять восстановители, которые легко превращаются в окиси, причем образование окиси может происходить по углерод-углеродной связи или по гетероатому, например по атому серы, фосфора или азота. 25
В качестве восстановителя можно использовать подходящие замешенные этеновые соединения (которые превращаются в этиленоксиды), например тетрациабоэтилен, сульфийные соединения (которые превращаются в 30 сульфоксиды), например низщие алкилсульфиды, в первую очередь диметилсульфид, органические фосфорные соединения, например фосфин, который может быть замещен на алифатические или ароматические углеводород- 35 е радикалы (который превращается в окись фосфина), например триалкилфосфин, (три-н-бутилфосфин), или триарипфосфин (триметилфосфин), фосфит, который ляожет быть замещен на незамещенные или замещенные апи- 40 фатические углеводородные радикалы (превращаются в триэфиры фосфорной кислоты), например низщий триалкилфосфит, обычно в форме соответствующих аддитивных соединений спирта, например триметилфосфит, ипи три- 45 амид фосфорной кислоты, который в качестве заместителей может содержать незамещенные или замещенные алифатические углеводородные радикалы, например триамид гексаалкилфосфорной кислоты, такой как три- 50 амид гексаметилфосфорной кислоты, предпочтительно в форме аддитивного соединения метанола, азотные основания (превращаются в соответствующие Н -окиси), например гетероциклические азотные основания арома- 55 тического характера, такие как основания типа пиридина, в особенности пиридин. Расщепление оз.онида обычно проводят без выделения в тех же условиях, что и его получение, т.е. в присутствии растворителя или 60
смеси растворителей, предпочтительно при (-10) -25°С с завершением реакции при комнатной температуре.
Получаемые соединения формулы I можно переводить в соответствующие производные, сохраняя незатронутыми оксогруппу в положении г 3 защищенную карбоксильную группу , причем оксогруппа может быть в защищенном виде, например в форме защищенной енольной группы, например силилированной или станнилированной енольной грушть, или кетальной группы. Кроме того, не участвующие в реакции свободные функци ональные группы могут быть защищены известными способами: свободные аминогруппы - ацилированИем, тритилированием или силилированием, окси- или меркаптогруппы этерификацией в простой или сложный эфир, свободные карбоксильные группы - этерификацией в сложный эфир, включая силилирование.
Соли соединений формулы Т можно получать известными способами, например при .обработке подходящими солями щелочных ме таллов с карбоновыми кислотами, такими, ки натриевая соль о4 -этилкапроновой кислоты, аммиаком или органическими аминами, взятыми в стехиометрическом или слегка избыточном количестве.
Кислотно-аддитивные соли соединений формулы I с основными группами получают обычным способом, например при обработке кислотой или пригодным анионитом.
Внутренние соли соединений формулы I,. которые содержат солеобразующую аминогруппу и свободную карбоксильную группу, можно получить, например, нейтрализацией солей, таких, как кислотно-аддитивные сопи, до изоэлектрической точки слабыми основа ями или жидкими ионообмешшками.
Соли 1-окисей соединений формулы I с солеобразующими, группами можно синтезировать аналогичным образом.
Известными методами можно перевести соли в свободные соединения, металлические или аммониевые соли, например путем обработки подходящими кислотами, а кислотноаддитивные соли - путем обработки подходящим основным средством.
Смеси изомеров можно разделить на отдельные изомеры известным методом,
Смеси диастереомеров разделяют, например путем фракционированной кристаллизации, адсорбционной хроматографии (хроматография на колонне или тонкослойная хроматография).
Полученные рацематы можно разделить , образом после введения подходящих солеобразующих средств, например путем образования смеси диастереомерньгх солей и оптически активных солеобразующих средств, ггутем разцеления смеси на диастереомерные сопи и превращения разделенных солей в свободные соединения, или же путем фракционированной кристаппизации из оптически активных растворителей с получением антиподов. Полученные в ходе реакции промежуточные продукты могут применяться в качестве исходных веществ для последующего синтеза или испопьзовать(Я самостоятельно. Соединения формуды П можно превращат в их анольвые производные, например, обработкой незамещенным или замещенным алифатическим диазоуглеводородом, например низшим диазоалканом, таким как диазомета или НИЗШИМ фенилдиазоалканом, таким- как фенилдиазометан, в простой енольный эфир, цпи обработкой кислотой или предпочтительно пригодным производным кислоты, наприм гапоидангидридом, таким как хлорангид рид, или ангидридом, в сложный энольный эфир, и, при желании, в получаемых енольны производных защищенную карбоксильную груп пу Rj-OO известным способом можно превращать в свободную карбоксильную груш. Кроме того, в соединениях формулы I оксогруппу в положении 3 путем обработки комплексным гидридом металла, например . ,боргидридом натрия, в присутствии раствори теля, например спирта или эфира, можно вое станавливать в оксигруппу, а оксигруппу пре вращать в этерифицированную, в особенности этерифицированную органической карбоновой кислотой оксигруппу и/или защищенную карбоксильную группу R, можно переводит в свободную карбоксильную группу, От получаемых соединений общей формулы 7 ORs .где RJ -водород ипи ашял, в кислой или ще лочной среде можно отщепить воду или кислоту, и выделить соединения общей фсфмулы о-с-в. где 1 |-Р имеюо вышеуказанные значения, в которых эти радикалы известными способами могуг- быть пфеведены друг в {фуга. Полученные соединения ипи их соли обпаI дают ценными фармак;ологическими,в особенности противобактериальными, свойствами,в особенности соединения, в которых R, -ацил, содержащийся в фармакопогическн активных и -ациппроизводных 6.Й -аминоцефам-З-карбоновой кислоты и 7ув -амино-3-цефем-4- карбоновой кислоты; Rg - водород, Rj простая или этерифидированная в простой эфир оксигруппа, которая вместе с карбонильной группой образует расщепляемую в физиологических условиях карбоксильную груп-, пу. Кроме того, эти вещества и их соли можно-использовать в качестве (промежуточных продуктов для синтеза соединений с фармакологическими свойствами. При преЕращешга предлагаемых соединений формулы . I в соединения формулы ijV можно обойтись без выделения соединений ормулы Т . Y:f )О т О-С-ЕЗ По всему тексту описания низшие орга- . нические радикалы содержат до 7, предпочтительно до 4 атомов углерода. Число атомов углерода в ацилах может доходить до 2О, предпочтительно до 12. Во всех опытах для тонкослойной хроматографии используют силикагель, ИК-спектр снимают в метиленхлориде, а УФ-спектр в 95%-ном этаноле. Пример 1. Раствор О,5О г дифенилметилового эфира З-метилен-7 -фениладетиламиноцефам-4« --карбоновой кислоты в 1ОО мл метанола в течение 6,5 мин при -7О-С обрабатывают озоно-кислородной смесью (О,175 ммоль/мин озона), добавляют 0,5 мл диметилсульфида, перемешивают 1 4aQ при -7О°С и 2 час при комнатной температуре и упапивают досуха. Остаток хроматографируют на 15 г сили- хагеля, элюируя метиленхлоридом 310 мг аморфного дифенилметилового эфира -фенилацетиламиноцефам-З-он-4 Т -карбоновой кислоты. При тонкослойной хроматографии в системе толуол-ацетон-метанол-уксусная кислота (8О:1О:5:5) Rj - О,47. ИК-спектр, мк: 2,95, 5,61, 5,77, 5,85, 5,95, 6,21 и 6,87. Соединение дает положительную реакцию с хлоридом железа (Ш), что доказывает наличие енольной формы. Метиленхлоридом, содержащим 10% ацетона, элюируют 53 мг полярного соединения, которое, вероятно, идентично 1-окиси дифе нилметилового эфира 7 -фенилацетипаминоцефам-З-он-4 -карбоновой кислоты, Rj О,22 в системе, указанной выше. ИК-спектр, мк; 2,96, 5,58, 5,76 (ппечо 5,83, 5,97, 6,22, 6,61. Соединение дает положительную реакцию с хлоридом железа (Ш), что доказывает на личие енольной формы. Раствор 0,400 г дифенипметилового эфир З-йодметил-7 j8 -фенилацетиламино- 3 цефемЛ4-карбоновой кислоты в- 15 мл 90%-ной водной уксусной кислоты охлаждают до (лед) и порциями при интенсивном перемеши вании добавляют 2,0 г цинковой пыли. Через ЗО мин при О-С отфильтровывают непр реагировавшую цинковую пыль на нутч-фильт ре с подложкой из диатомитовой земли. Остаток на фильтре суспендируют несколько раз в свежем метиленхлориде с повторными фильтрациями. Соединенные фильтраты концентрируют в вакууме, с добавкой абсолютного толуола выпаривают досуха в вакууме, растворяют остаток при перемешивании в 5О мл метиленхпорида и ЗО мл 0,5 М водного раствора дикалийгидрофосфата,, Водную фазу экстрагируют 2 х 30 мл метипенхлорида и выбрасывают. Органические фазы промывают нескользко раз насыщенным раствором хлориде натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке, .запотаенной 22 г силикагеая, содержащего 10% воды. Дифенипмегиповый эфир 3-метил:ен-7 -фенилацетиламиноцефам-4оС -карбоновой кисдоты элюируют метиленхлоридом, содержащим 2% уксусной кислоты, с последующей кристаллизацией из смеси метилен :лорид-гек сан. Т. пл. 144-147°С; 1 -18±1° (с - О,715, хлороформ). УФ-спектр, Л„ак,(;,ммк: 254 (154О) и 26О (155О). ИК-спектр, мк: 2,94, 5,65, 5,74, 5,94 6,24 и 6,67. Пример 2. Желтую студешстую массу,содержащую дифенилметиловый эфир З-формилокси-7 -фенилацетиламиноцефем-4-карбоновой кислоты, в котором двойная связь находится предпочтительно в положении 3, в течение 1 час при 0°С перемешивают с ЗО мл тетрагидрофурана и 30 мл О,5 М раствора бикарбоната натрия, концен рируют в вакууме до объема 25 мл, разбавляют 25 мл воды и экстрагируют два раза этипацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и упардаают в вакууме. Остаток хроматографируют на 65 г силикагеля,. элюируют 468 мг дифе:т1лметило вого эфира 7j3 -фенилацетиламиноцефам-3-он-4Г -карбоновой кислоты метиленхлоридо Ужг. тип., 3. 763-77 г., т. 2500, содержащим 2-3% ацетона, и пиофилизируют диоксаном. По данным тонкослойной хроматографии сырой продукт идентичен, продукту полученному в примере 1, и без дальнейшей очистки может быть использован в последующих синтезах. Пример 3. Через охлажденный до -60°С раствор 0,553 г 4-метилфенилсульфоната дифенилметилового эфира -амино-З-метиленцефам-4 оС-карбоновой кислоты в 5О мл метанола в течение 4 мин пропускают озоно-кислородную смесь (0,35 ммоль/ /мин озона). Через 5 мин к слабо-синему раствору добавляют 0,3 мл диметилсульфиа перемешивают 15 мин при -70 С, 1 час при -12°С и 1 час в ледяной ванне, упаривают, растворяют остаток в небольшом количестве метиленхлорица, добавляют диэтиловый эфир до помутнения и оставляют стоять. Микрокристаллический красный порошкобразный осадок отфильтровывают и получают 417 мг 4-метилфенилсульфоната дифенилметилового эфира 7 ;-аминоцефам-3-о -4 .о{.-карбоновой кисяоты, главным образом в енольной форме, в виде 4-метилфенилсульфо ната дифенилметнлового эфира 7 -амино-3-цефем-З-ол-4-карбоновой кислоты, т. пл. 143-145°С (разл.); Rj 0,28 в системе этилацетат пиридин-вода (85:10:5). УФ-спектр (этанол), Лмакс Ь ммк: 262 (3050) и 282 (ЗО2О). ИК-спектр, мк: , 5,77 (плечо), ,6,02 и 6,22. Пример 4. В охлажденный до -70°С раствор 5,0 г сложного дифенилметилового эфира 3-метиле11-7;9 (Т) - o -тpeт-бyтилoкcйкapбoни Iaминo-ci-фeнилaцeтилaминo -цeфaм-4 кapбpнoвoй к-иcлoты в 5ООмл метипенхлорида при сильном перемешивании в течение 1час подают озонокислородную смесь (Oj2l ммоль/мии озона). Через 1О мин прибавляют 3 мл диметилсульфида, перемешивают 1 час при -65- С и 2час при комнатной температуре и упаривают в вакууме. К сырому продукту, содержащему сложный дифенилметиповый эфир 7 -(1) - о4-трет-бутилоксикарбониламино- о -фенилацетиламино) -цефам- 3- он-4 -кар бонов ой кислоты, Б 150 мл метанола При ОрС прибавляют избыток раствора диазометана в диэтиловом эфире, перемешивают 15 мин и упаривают. Получают желтоватую пену, которую, хроматографируют на 2ОО г силикагеля. Смесью толуол-этилацетат (3:1) элюируют г аморфного дифенилметилового эфира 3-метокси-7 /8 -( D - с,-трет бутилоксикарбониламино-сС-фенилацетиламино)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, R{ 0,22 в системе то71уол-этнлацетат (3:1). ИК-спектр, мк: 2,94, 5,62, 5,85, 6,23 и 6,70. Для получения исходного вещества в зфоматографическую колонну (диаметр 3 см) загружают 35О г цинкового гранулята, в течение 10 мин амальгамируют О,1 М раствором хпорипа ртути (П ) в О,1 н. соляной киспоте и промывают большим количеством воды и небольшим количеством 1 н. соляной кислоты, в колонну наливают раствор 55 г хлорида хрома (III) в .55 мл воды и 11 мл 2 н. серной кислоты зеленого цвета и скорость вытекания из колонны регулируют таким образом, чтобы в находящийся в атмосфере азота реакционный сосуд поступал раст вор Хлорида хрома (И) синего цвета, к котором прибавляют раствор 92 г ацетата натрия в 18О мл деаэрированной воды. Раствор становится красным и выпадает кристаллический ацетат хрома ( Ц ). По окончании осаждения удаляют раствор над осадком и ацетат хрома (II ) промывают в 2 X 25О мл деаэрированной воды. К влажному ацетату хрома (If ) прибавляют раствор 10,О г З-ацетилоксиметил-7 j3-(D - оС-трет-бутилоксикарбонипамтто-оС-феннлацетиламино)-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 2ОО м диметилсульфоксида .и перемешивают 15 час в атмосфере азота при комнатной температуРеакционную смесь проветривают в течение ЗО мин и после прибавления 1ООО г полистиропсульфонсвой кислоты - ионообменника в No. ± форме ( 50) и ЮООм воды перемешивают 1 час. После удаления ионообменника добавляют 6 н.солянукэ кислоту до рН 2, экстрагируют водную фазу 3 х X 2ООО мл этилацетата, промывают экстракты 1ООО мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и упаривают. Сырой продукт растворяют в 1ОО мл метанола, перемешивают 1 час с раствором 6 г дифенилдиазометана в ЗО мл бензола при комнатной температуре, упаривают, хроматографируют остаток на 5ОО г силикагелй и элюируют сложный дифенилметиловый эфир З-метипен-7 -(В-о(-трет-бутилоксикарбониламйно-at -фе1Я1лацегиламино)-цефам-4 оС - ;-карбоновой кислоты смесью петропейный эфир-диэтиповый эфир,(4:1). После кристаллизации из смеси метиленхлорид-гексан т. пл. 156-158°С; ) -5O±lo (с 0,713, хлор оформ ). УФ-спекчр: 58 ммк ( 99О). ИК-спектр; мк: 2,94, 5,64, 5,74, 5,88 (плечо) и 6,71. П р и м-е р 5. Раствор О,1 г дифенипметилового эфира З-метипен-7 -феннлаце- тиламиноцефам-4о6 -карбоновой кислоты в 25О МП метипенхлорида в течекио при -70°С обрабатывают озоно-киспороалой смесью (0,265 ммоль/мнн озпна) н к реакционной смеси добавляют 1 мл nuNeTiincynb„ оФииа. Перемешивают 30 мин при -7О с и 1,5 час при комнатной температуре, упаривают- досуха в вакууме и остаток, содержащий смесь дифенипметипопого эфира 7j8 -фенипацетиламиноцефам-З-он-4 -карбоновой кислоты и 1-окиси дифенипметилового эфира 7 -фенипацетипаминоиефам-3-он 1#--карбоновой кислоты, растворяют в 5О мп метанола. При 0°С добавляют избыток диазометана {раствор в диэтиловом эфире), перемештшают 1 час при 0°С и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 50 г сипикагепя, эпюируя 60 мг дифенилметипового эфира 3- -метокси-7 -фенилацетиламино-2-цефем-4с1 -карбоновой кислоты смесью толуоп-этилацетат (4:1), R 0,57 в системе топуоп-этипацетат (1:1), т. пл. 174-177°С (метиле нхлории-пентан) . УФ-спектр: Л „QKC 431ОХ, ИК-спектр, мк: 2,96, 5,60,5,71, 5,92, 7,15, 6,66. ля дифенилметилового эфира 3-метокси-7 -фенипацетипамино-З-цефем-4-карбоновойкиспоты Rj О,37 в системе толуол-этилацетат (1:1). УФ-спектр, л цокс Се ммк: 258 (6340), 264 (6350) и 261 (плечо, 56ОО). ИК-спектр, мк: 2,94, 3,О2, 5,62, 5,67 (плечо), 5,81, 5,92, 6,23 и 6,67. Затем этиланетатом элюируют 413 мг 1-окиси дифенилметилового эфира 3-метокси-7 8 -фенилацетиламино-З-цефем-4-карбоновой кислоты, Rf 0,31, т. пл. 152-155°С (ацетон-диэтиповый эфир). УФ-спектр, , ммк: 288 ( 361О) и 247 (плечо). ИК-спектр, мк: 2,94, 5,59, 5,81, 5,95, 6,22 и 6,61. Пример 6. Смесь О,5О г дифенилметилового эфира З-метилен-7 -фенилаце.тиламиноцефам-4о6-карбоновой кислоты в 50 мл метанола при -7ОС обрабатывают озоно-кислородной смесью до появления синей окраски смеси. Избыток озона обдувают азотом, добавляют 0,5 мл диметилсульфида и перемешивают 1,5 час при комнатной температуре. Реакционную смесь, содержащую дифенипметиповый эфир 7уЗ -фенипацетиламиноцефам-3-он-4| -карбоновой кислоты и его 1-окись упаривают досуха в вакууме, растворяют остаток в 1О мл пиридина, добавляют 5 мл ангидрида уксусной кислоты и выдерживают 16 час при . Упаривают досуха в высоком вакууме, растворяют остаток в этиладетате, промывают раствор насыщенным водным раствором бикарбоната натрия ir насыщенным Боаным раствором хлорида натрия, сущат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 30 г силикагепя, эпюируя ЗО4 мг дифенилметипового эфира З-ацетилокси-7 -фенилацетилам но-З-цефем-4-карбоноБОй кислоты смесью толуол-этилацетат (4:1). Т, пп. 1513-160°С (ацетон-диэтиловый эфир). лахс - (6580) УФ-спектр, j( и 264 {655О). ИК-спектр, мк: 2,95, 5,59, 5,69, (плечо), 5,78, 5,91, 6,Об (плечо) и 6,67. Пример 7. Смесь 1,0 г днфенилме тилового эфира 3-метипен-7уЗ -фенил ацетиламиноцефам-4с -карбоновой кислоты в 1ОО мл метанола при -7О С обрабатывают озоно-кислородной смесью, как в примере 6. К реакционной смеси добавляют 0,4 мп диметилсульфида и перемащивают 30 мин: при KO натной температуре. Охлаждают до О°С и к реакционной смеси, содержащей пифенилмети ловый эфир 7 -фeнилaцeтилaминoцeqJaм-c он-4-карбоновой кислоты и его 1-окись, добавляют раствор 0,1О г боргидрида натрия в 5 мл воды, выдерживают ЗО мин при 0°С добавляют уксусную.кислоту до и упаривают в вакууме. Остаток растворякэт в этилацетате, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным BonHbiM раствором хлорида натрия, сущат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Оста iTOK хроматографируют на 5Ог силикаг-еля, элю ируя 322 мг дифенипметилового эфира 3f -окси-7 /6 -фенилацетиламиноцефам-4|- -карбо ноБОй кислоты смесью толуол-этилацетат (2:1). После кристаллизации из смеси ацетон-диэтиловый эфир т. пл. 15 7-16 +80± (с - 0,492, диоксан). УФ-спектр; Л макс 258 ммк ( 85О). ИК-спектр, мк: 2,82, 2,94, 5,63, 5,74, 5,92, 6,25 и 6,63. Пример 8. Раствор 0,4ОО г дифе1шлметилового эфира 7;4 -( D - С-трет-бутил оксикарбониламино- Л-фенипацетиламино )-3-метилекцефам-41Х--карбоновой кислоты в 40 мл метиленхлорида охлаждают до О-С и добавляют 0,О835 г тетрацианоэтилена. Жептый раствор обрабатывают при О С oai.но-кислородной смесью до израсходования 0,773 ммопь озона и упаривают досуха в высоком вакууме при 35-С. Остаток, содержащий дифенилметиловый эфир 7jSi -(D -оС-трет-бутилоксикарбониламино-сС-фeнилaцeтилaминo)-цeфaм- 3-oн-4с -карбоновой кислоты, растворяют в 50 мп метанола, добавляют раствор диазометана в диэтиловом эфире до появления желтой окрас ки и затем упаривают в вакууме при 35°С. 0,li остатка хроматографируют в системе этиловый эфир-толуоп (1:1). Получают 15О мг нифенилметилового эфира З-метокси-7 -(D - o -тpeт-бyтилoкcикapбoнилaминD-oC-фeнилaцeтилaминo)-3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты, RJ 0,5, который идентичен продукту, полученному в примере 4, и дифенилметиловый эфир 7 -(D-oi-тpeт-бyтилoкcикapбoнилaминo- зd-фeнилaцeтилaминo)-3-мeтилeнцeфaм-4 об-карбонрвой кислоты, Рл 0,6. Пример 9. Раствор 0,2 г дифенилметилового эфира (D-oi-тpeт-бyтилoкcикapбoнилaминo-eld-фeнилaцeтилaминo)-3-мeтиленцефам-4оС-карбоновой кислоты в 3 мл метиленхлорида охлаждают до -22°С, при охлаждении добавляют О,О26 мл пиридина, обрабатывают озоно-кислородной смесью до израсходования 1,31 ммоль озона. Реакциот:ную смесь упаривают досуха в высоком вакууме и хроматографируют остаток. Лля дифенилметилового эфира 7 -(D -ci-трет-бутилоксикарбониламино- oL -фенилацетиламино) цефам-3-он-4| -карбоновой кислоты R.0,5 в системе толуол-ацетон-метанол-уксусная кислота (8О:1О:4:5). ИК-спектр, мк: 2,94, 3,40, 5,62, 5,77, 5,75 - 5,95 (широкая полоса), 6,21 и 6,88. Пример 10. 1%-ный раствор цисренилметилового эфира 7 -CD -оС-трет-бутнлоксикарбониламино-сС-фенилацетиламино)-3-метиленцефам-4 Л -карбоновой кислоты в мепреоварительно охлажденный тиленхлориде до О°С, подают в заполненную твердым носителем, например кольцами Рашига, реакционную трубку (диаметр v, 3 см), охлажде ную до О С, через которую противотоком пропускают озоно-кислородную смесь (0,245 ммоль/мин озона). Скорость смеси 700 мп/ /час. Время пребывания раствора дифенилмегилового эфира 7jft-(D - е.-трет-6утилоксикарбониламино-«|С-фенилацетиламино)-3-метиленцефам-4сх1-карбоновой кислоты в реакционной трубке 15 сек. Реакционный раствор, содержащий озонид, непосредственно вводят в сосуд с раствором диметилсульфида в метиленхлорице, пока не образуется избыток 5% диметилсульфида; затем сосуд заменяют другим. Получаемый раствор дифенилметилового эфира 7j8 -(D -oi-трет-бутипоксикарбониламино-«|(.-фенилацетиламино)-цефам-3-он- 1г -карбоновой кислоты упаривают в вакууме при 35°С, как в примере 4, растворяют остаток в метаноле и обрабатывают его раствором диазометана в диэгиловом эфира. .Получают дифенилметиловый эфир 3-метокси-7 6-( Р-oi -трет-бутнлоксикарбонипамино-ci-фенилацетиламино)-3 цефем-4-карбоновой кислоты.
21 идентичный продукту, синтезированному в примере 4. Пример 11. Смесь 5 г дифенипмети пового эфира 3-метипен-7;6-(D-оС-трет-бутипоксикарбониламино- о(-фенипацетипамино)-цефам-4о -карбоноБой кислоты и 5ОО мп метиленхпорида при -70 С обрабатывают 1,15 эквивалентами озона, добавлают 2 мл диметилсупь4мда, перемешивают 1 час при и 2 час при комнатной температуре и упаривают в вакууме. Остаток, соцержапшй аифенилметиловый эфир (D-сС-трет бутилоксик фбонипамино-оС -февилацетиламино) -цефам-З-он-4 -карбонс«ой кислоты растворяют в 15О мл метанола и при 0°С добавляют раствор диазо- -бутана в диэтиловом эфире до появления желтой окраски. Через 15 мин упаривают раствор в вакууме, очищают остаток препаративной тонкослойной хроматогра |ией (сипикагепь,. толщина 1,5 мм размер пластин 16 х 1ОО см) в системе то луол - этилацетат (75:25). При проявлении в УФ-свете выделяют 1,58 г дифенилметилового эфира 3-н-бугилокси-7 & -CD - ot-трет-бутилоксикарбониламинсн-оС-фенилацетнламино)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, i 0,35, который повторно хроматографируют на силикагеле и лиофилизируют из диоксана, W llil°, (сО,98, хлороформ). УФ-спектр: Эйако ® - 610О). ИК-спектр, мк: 2,88, 5,63; 5,84 (плечо), 5,88, 6,26 и 6,71. Пример 12. Раствор О,258 г 1-окиси дифенилметилового эфира 3-метилен-7j6 -фенилацетиламиноаефам-44 -карбоновой кислоты в 50 мл метанола при -65°С обрабатывают озоно-кислородной смесью (2О ммоль/мин озона) до появления устойчивой синей окраски раствора. Реакционную смесь обрабатывают 0,5 мл оиметипсульфида, перемешивают 2О мин при -65°С и 30 мин при комнатной ; температуре и упаривают в. вакууме. Остаток, который содержит 1-окис дифенилметилового эфира 1 f -фенилацетилам ноцефам-З-он-4 -карбоновой кислоты, растворяют в 2 О мл метанола и при О С добавляют раствор диазометана в диэтиловом эфи ре до появления устойчивой желтой окраски. Выдерживают 15 мин. Выпаривают в вакууме, очищают остаток тонкослойной препаративной хроматографией и проявляют в УФсвете. (Л 254 ммк). При элюировании н идентификации йодом Rj. О,2О, При элюированни смесью ацетон-метанол (1:1) получают 117 мl 1-окиси дифенилметилового эфира 3-метокси-7 ;8 -фенилацетиламино-3-цефем-4-карбоновой кислоты.
22 УФ-спектр:Л„о 276 ммк (t 750О). ИК-спектр, мк: 2,94, 5,56, 5,81, 5,92, 6,22 и 6,67. Лля синтеза исхопного вещества к раст вору 0,50 г дифенипметипового эфира 3-метилен-7 & -фенипацетнпаминоцефам-4-карбоновой кислоты в 5О мл метнленхлорица, охлажденному до О С, прибавляют раствор 0,19 г 3-хлорпербензойной кислоты в 10мл метиленхлорида, перемешивают 30 мин в атмосфере азота при охлаждении льдом, разбавляют 1ОО мл метиленхлорида, промывают 2 х 5О мл насыще1шого водного раствора бикарбоната натрия, 1 х 5О мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и упар1гоают в вакууме. Остаток хроматографируют на 50 г силикагеле, элюируя 1-окись дифеннлметилового эфира З-метилен-7 -фенилацетиламиноцефам-4f -карбоновой кислоты метиленхлоридом, содержащим 3-5% ацетона, и выкристаллизо- вьгоают из смеси ацетон-диэтиловый эфиргексащт. пл. 172-175°С} 1 -68° (с-О,925, хлороформ). При тонкослойной хроматографии (идентификация йодом) О,25 в системе толуол-этилацетат (1:1). УФ-спектр не специфичен. ИК-спектр, мк: 2,96, 5,6О, 5,74,5,92, 6,24, 6,63 и 9,60. Пример 13. Охлажденный до -70°С раствор 8,2 г дифенилметилового эфира 7j§ -lli -,о(-трет-бутилоксикарбониламино- оС-фе-, нилацетиламино)-3-метиленцефам-4оС-карболовой кислоты в 8ОО мл метиленхлорида в течение 34 мин обрабатывают озоно-кислородной смесью (0,49 моль/мин озона), добавляют 3,5 мл диметилсульфида и перемешивают 1 час при -70°С и 2 час при комнатной температуре. После упаривания в вакууме маслянистый остаток, содержащий дифенилметиловый эфир 1 Jit -(D - об-трет-бутилоксикарбониламино-о(.-фенилацетиламино)-цефам-3-он-4Г-карбоновой кислоты, растворяют в ЗОО мл бензола, добавляют 3,28 г 1-этил-3-(4-метилфенил)-триазена, в течение 1 час кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 36О г силикагеля, 3,42 г аморфного дифенилметилового эфира 3-это11Си-7 6 -(D - о(-треР-бутилоксикарбониламино-о{-фенилацетиламино)-З-цефем-4-карбоновой кислоты элюируют смесью толуол-этилацетат (4:1). В системе толуол-этилацетат (3:1) ,28. УФ-спектр, Л„ (еХммк: 258 (70ОО) 264 (69ОО). ИК-спектр, мк: 2,96, 5,64, 5,9О, 6,28 и 6,73. Пример 14. Смесь 15 г аифенипметилового эфира З-метипеи-7 -(D- -тpeт-бyтипoкcикapбoнипaминo-оС-фенипацетипамино)-аефам-4(1С -карбоновой кислоты в 150О МП метипенхпорида в течение 62 мин при -65°С обрабатывают озоно-киспородной смесью (0,5 ммоль/мин озона), при-70°С добавпяют 8,7 г диметилсупьфида, перемешиваю 1 час при -70°С и 2 час при комнатной температуре и упаривают в вакууме. Остаток, содержащий сырой дифенилметиловый эфир 7jS-(D - ci-трет-бутилоксикарбокипамиHO-oi -фенилацетиламино) -цифам- 3-он-4|р -ка боновой кислоты, растворяют в 35О мл бензола, добавляют 11 г 1-бензил-3-(4-метиленфенил)-триазена и затем кипятят 4 час с обратным холодильником. После охлаждения промывают 1ОО мл 2 н.соляной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на 65О г силикагеля, элюируют толуолом, содержащим 15% этилацетата, 15,33 г однород ного по данным тонкослойной хроматографии амортного дифенилметилового эфира 3-бензилокси-7 -(D -oi-трет-бутилоксикарбониламино- оС -фенилацетиламино) - З-цефем-4-карбоновой кислоты; при проявлении йодом I.fo -,34 в системе толуол-этипацетат (3:1), обЗ| +7+1° (с - 0,97, хлороформ); УФ-спектр, (. (),ммк: 258 (68ОО), 264 (6800), 283 (6300). ИК-спектр, мк: 2,96, 5,63, 5,88, 6,26 и 6,72. Пример 15. Раствор 1,59 г дифенилметилового эфира 7;б -(5-бензоиламино- 5- дифенилметоксикарбонилвалериламино) - Зт-метиленцефам-4« -карбоновой кислоты в 15О мл метиленхлорида охлаждают до -7О°С и -при сильном размешивании в течение 763 сек обрабатывают озоно-кис лор одной смес:ыо (0,2 ммоль/мин озона) и затем 1 мп диметилсульфида. Перемешивают 5 мин при -7О°С .и ЗО мин при комнатной температуре и упаривают в вакууме. Остаток со держащий дифенилметиловый эфир 7 -(5-бензоиламино-5-дифенилметоксикарбонилвалериламино)-цефам-З-он-4 с-карбоновой кислоты, рестворяют в 4О млметанола,, охлаждают льдом и добавляют раствор диазометана в диэтиловом эфире до появления желтой окраски. Р еакционную смесь упаривают в вакууме, хроматографируют остаток на 1ОО г силикагеля и элюируют 650 мг аморфного дифенилметилового эфира 7Д-(5-бeнзoилaминo-5-дифeнилмeтoкcикapбoнилвaлepилaминo)-3-мeтoкcи-3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты смесью толуолэтилацетат (1:1), Rj О,45, .тр,Лца,с С)) ммк: 258 (плечо, 745О), 264 (7050) и 268 (67ОО). ИК-спектр, мк: 5,65, 5,78, 6,03, и 6,64. Лля получения исходного продукта раствор 50 г натриевой сопи цефалоспорина С в 150О мл 1О%-ного водного раствора калий дигидрофосфата разбавляют 120О мл ацетона и при добавляют 21 г бензоилхлорида. Перемешивают 30 мин при и 45 мин при 2О°С, поддерживая постоянным рН 8,5 добавлением 50%-ного водного раствора трифосфата калия, упаривают в вакууме примерно наполовину, промывают этилацетатом, подкисляют 20%-ной фосфорной кислотой до рН 2,0 и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат, упаривают в вакууме, перекристаллизоБывают остаток из ацетона и выделяют N -бензоилцефалоспорин С, т. пл. 117 119°С; R{ 0,37 в системе н-бутанол-уксусная кислота-вода (75:7,5:21) и R 0,08 в системе этилацетат-пиридин-уксусная кислота-вода (62:21:6:11). Раствор 4,7 г -..N -бензоилцефалоспорина С в 85 мл 0,5 М водного раствора калий дигидрофосфата и 9 мл диметилформамида вместе с 4,7 г амальгамы алюминия перемешивают 45 мин при рН6,0 и температуре 45°С, поддержшшя рН постоянным добавлением 2О%-ной фосфорной кислоты. Добавляют 10О г льда, наслаивают холодным этнпацетатом и доводят рН до 2,0 добавлением концентрированной фосфорной кислоты. Смесь насыщают хлоридом натрия, отделяют органический слой и промывают водную фазу два раза этилацетатом. Промытые насыщенным раствором хлорида натрия и высушенные над сульфатом натрия соединенные органические экстракты упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из этилацетата, медленно разбавляют 15 мл смеси этиловый эфир - гексан (2:3). выдерпри -5°С, фильтруют, кристалживают 2 час „изуют из смеси этилацетат-диэтиловый эфир (1:4) и получают 7fi-(5-6eH3OwnaMKHo-5-карбоксивалериламино)-3-метиленцефам-4сС -карбоновую кислоту, т. пл. 82-89°С (разл.); RI 0,53 в системе н-бутанолуксусная кислота-вода (75:7,5:21) и Rj 0,08 в системе этилацетат-пиридин-уксусная кислота-вода (62:21:6:11). Лля получения амальгамы алюминия смесь 3,3 г зерненого алюминия и 100 мл 50%ного водного раствора гидроокиси натрия встряхивают 30 сек, декантируют, промывают 3 X ЗОО мл воды.Остаток в течение 3 мин обрабатывают 130 мл 0,3°о-ного водного раствора хлорида ртути (11 ) и промывают 3 X ЗОО мл воды. Всю обработку повто).S ряют еще один раз и всю 1мапьгаму алюмитгая три раза промывают тетрагицрофураном. Лля перевоаа продукта в реакционный сосуа применяют -- 15 мп этипацетата. К раствору 2,3 г (5-бензонпамино-5-карбоксивалерипамино)-3-метипе1Швфам -4вС-карбоноБой кислоты в 25 мп диоксана Б течение Ю мин по каплям побавпяют раст вор 2,5 г дифенипаиаэометана в 1О мп н- пентана. Перемешивают ЗО мин при комнатной температуре, разлагают избыток цифенип диаэометана несколькими каплями ледяной уксусной кнспоты и упаривают в вакууме. Остаток хроматограф1 руют на 80 г сипикаге пя, эпюнруя цифенипметнновый эфир 7fl-(5-бензоилпмнно-5-аифв тпметоксикарбонипваперипамино)-3-метилцефам-4е -карбоновой кислоты смесью топуоп-этипацетат (3:1), кристаллизуют его из смесн метипацетатцикпогексан, т. пл. 18O-181°Cj Rj 0,24 в системе топуоп-этипацетат (2:1). УФ-спектр не соаержит характерных полос погпощшгня. ИК-спвктр, мк: 5,66, 5,76, 5,95,6,03, 6,64 и 6,7О. Пример 16. Охлажденный до 0°С раствор 0,400 г пифенилметипового эфира 7/i-(D «С-трет-бутилоксикарбониламино-ot-феш1пацетиламино)-3-метиленцефам-4оС-ка1 боковой кислоты в 4О мп метил енхпорида в, течение 3,6 мин обрабатывают озоно-кислородной смесью (0,21 ммоль/мин озона), затем добавляют 0,5 мл диметилсупьфида и упаривают в вакууме. Остаток, содержащий дифенилметиловый эфир 7y3-(D-ot-тpeт-бyтйлoкcикapбoкилaминo-oC-фeнидaцeтилaминo)-цeфaм-3-он-4 -карбоновой кислоты раство ряют в 10 мл метанола добавляют раствор диазометана в диэтиловом эфире до появлени устойчивой желтой окраски, упаривают в вакууме и очищают остаток препаративной тонкослойной хроматографией в системе толуолэтилацетат (1:1) при идентификации УФ-излучением ( Д 254 ммк). Выделяют смесь 48 мг дифенилметилового эфира (D-Л-трет-бутилкарбониламино-оС-фенилацетиламино) - 3-метипенцефам- 4 ot -к арбонов ой киспоты и ЗО мг дифенипметилового эфира - (D - еС -трет-бу тилоксикарбониламино- вС-фе1Шлацетиламино)-3-метокси-2-цефем-4сЛ-кар боновой кислоты, R. 0,55, затем 168 мг дифенилметилового эфира (В-tf -тpeт-бy тилoкcикapбoнилaминo-oC-фeнилaнeтилaмйнo -3-мeтoкcи-3-цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты, RJ 0,45, и смесь 32 мг ift -окиси диметилфенилового эфира 7fi -(D -о(-трет-бутилоксикарбошшамино-с -41енилацетиламино)-3-метокси-це4 ем-4-карбоновой кислоты, R« 0,17, и 12 мг 1Ы-окиси, R 0,О7.
26 Вместо аифе тпметилоно10 эфирн /-() -С.-трег-бутипоксикарбоиипампж- - c.-4e}ii.nцетипамино)-3-метнле11цефам-4о( -карбслюной кислоты в качестве нсхопногс продукта можно применять 4-нитробензнповый или 2,2,2-трихпорэтиловый эфир 7 -(D - о(,-трет-бутилоксикарбониламино)-.о. -фетшацетиламино)-3-метиленцефам-4сС -карбоновой кислоты, которые можно получать при обработке натриевой сопи 7j6-(D-rf-трег-бутилоксикарбонипамино-е1-фенипапетиламино)-3-метиленцефам-4оС-карбоновой кислоты 4-нитробен-, эипбромидом или при обработке смешанного ангидрида (-D- -трет-бутипоксикарбонипамино- сХ-фенилацетиламино)-3- -метиленцефам-4оС-карбоновой кислоты ..,2,2-трихлорэтанолом, и через 4-нитробенлиповый эфир (D-оС-трет-бутилоксикарбонипамино-сС-фенил ацетиламино)-цефам-3-он-4 -карбоновой кислоты ипи 2,2,2-три- хпорэтиповый эфир -(D -d-трет-бутилоксикарбонипамино-о(.-фенилапетипамино)-цефам-3-о -45 -карбоновой кислоты можно синтезировать 4-нитробензиповый эфир 7j6-(D-od-трет-бутилоксикарбонипамино-оС-фенил- ацетила1Мино)-3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты или 2,2,2-трихпорэтиловый эфир 7 -{D - оС-трет-бутилоксикарбониламиHo-ct -фенил ацетиламино)-3-метокси-З-иефем-4-карбоновой кислоты. Пример 17. К раствору 0,25О г соли 4-метилфенилсульфоновой кислоты с дифенилметиловым эфиром 7 -цефам-3-он-4 -карбоновой кислоты, находящейся главньШ образом в енольной форме 4-метилфенилсульфоната дифенилметилового эфира 7у6 -амино-З-цефем-З-ол-4-карбоновой кислоты, в 1О мл метиленхлорида добавляют 0,06 3мл триметилхлорсилана и 0,044 мл пиридина. перемешивают ЗО мин при комнатной тектературе, охлаждают до О°С, добавляют О,О88 мл пиридина и 0,О92 мл хлорангидрида фенилуксусной кислоты, выдерживают 1 час при О С и 1 час при комнатной температуре, разбавляют 5 мл смеси-диоксан-вода (1:1) и перемешивают 1О мин. Разбавляют 5О мл метиленхлорида, промывают органическую фазу насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривак т в вакууме. Остаток хро матографируют на силикагеле, элюируя 138 мг дифенилметилового эфира -фениладетиламинодефам-3-он-4 -карбоновой кислоты метипенхлоридом. системе этипацетат-пиридин-воца (85:1О:5) R, О,55. УФ-спектр: Л, 283 ммк ( & 4-ЮО). ИК-спекгр, мк: 2,94, 5,12, 5,77, 5,93, 6,21 и 6,63. Пример 18. Аналогично примеру 17 получают дифенилмегиловые эфиры 7 -(D - оС-грет-бутилоксикарбониламино-с{-(К -ацетиламино)-цефам-3-он-4 J -карбоновой кислоты, гае R - 4-оксифенил, 2-тиенил, 3-тиенип, 2-фурил, 4-исзотиазопип, 1,4-циклогександиенил, 1 -(1)-ацетиламиноцефам -3-он-4 Р-карбоновой кислоты, где R 2-тиенил, 1-тетразопил, 4-пиридилтио, 4-ам нопиридиний и 7 -ID-с(-{2,2,2-трихпорэтоксикарбонилокси)- еС-фенилацетиламиноЗ -цефам-3-ОН-4У -карбоновой кислоты, Пример 19. Раствор О,4ОО г дифенипметилового эфира 7;6-(D-о -трет-бутилоксикарбониламино-Я-фенилацетиламино). -З-метиленцефам-4 Л-карбоновой кислоты в 40 мл метиленхлорида при 30°С обрабатывают озоно-кислор одной смесью до израсходования 0,675 ммоль озона, перемешивают ЗО мин с водным раствором ЗОО мг йоди да калия и 1 мл уксусной кислоты, промывают органическую фазу раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха при 35°С. Остаток, содержащий дифенилметиловый эфир (--л ч-трет-бутилоксикарбониламино- d. -фенилацетиламино)-цефам-3-он-4г -карбоновой кислоты, растворяют- в 50 гял метанола, при бавляют раствор диазометана Б диэтиловом эфире до появления устойчивой желтой окрас ки и выпаривают в вакууме при ч35 С. О,1 г остатка хроматографируют в системе этилацетат-толуол (1:1) и получают дифенилметиловый эфир 3-метокси-7 -(3 -э(.-трет-бутилоксикарбониламино-оС-фенилацетипамино)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, , 5 который идентичен продукту, полученнок у в примере 4, и дифенилметиловый 1 -(D -ot-трет-бутилоксикарбоннламино-е -фенилацетиламино) - 3-метилендефам-4оС -карбоновой кислоты, Rj -vO,6. П р им е р 20. Раствор О,4ОО г дифенилметипового эфира 1 -( - о -трат-бутипоксикарбонипамино-а(,-фенилацетиламино)-3-метиленцефам-4с|6 -карбоновой кислоты в 4О мл метанола охлаждают до О°С, при 0°С обрабатывают озоно-кислородной смесью до израсходования 0,773 ммоль озона. После прибавления избытка сернистой кислоты Тполучена насыщением воды двуокисью серы) выпаривают досуха в вакууме при - 35°С. Остаток, содержащий дифенилметиловый эфир - (D- ct-трет-бутипоксикарбонипамино- , -р(-фенилацетиламино)-дефам-3-он-4Х--карбоновой кислоты, растворяют в 5О мл метанола, прибавляют раствор диазометана в диэтиловом эфире, как в примере 19, и выпари вают в вакууме при 35°С. О,1 г остатка хроматографируют в системе этилацетат-топуол (1:1), причем с R -vO.S получают дифенилметиловый эфир З-метокси-7/i-( D-oC-тpeт-бyтипoкcикapбoнипaминo-ot-фeнилaцeгилaминo)-3 цeфeм-4-кap6oнoвoй кислоты, который идентичен продукту, полученному Б примере 4, и с R vO,6 получают дифенилметипоБый эфир 7J5-(D-o(-тpeт-бyтипoкcикapбoнилaминo- 7C фeнилaцeтипaминo)-3-мeтилeнцeФeм-4oC-кapбoнoБoй кислоты. Метанольный раствор после озонирования можно Босстан ливать водородом в присутствии катализатора (палладий на угле) при комнатной температуре. После отделения катализатора проводят ту же обработку, что и Указано выше. Получают идентичные резульУказанный метанольный раствор можно почти полностью освободить от метанола при . в вакууме. К остатку прибавляют педяную уксусную кислоту и акнк перемешиают при комнатной температуре до полного восстановле1шя озоннда. Раствор фильтруют, выпаривают в вакууме и метилируют остаток, как указано выше, получают те же самые депевые проаук1ы. Формула изобретения 1. Способ.получения производных 1ft-аминоаефам- 3-он-4-карбоноБой кислоты общей формулы / «т-Г , , де R - водород или группа, защищающая миногрутшу;, и R - водород или ацил, ли RJ и Rg BM(jCTe - двухвалентная группа, ащищающая аминогруппу} R, - радикал, коорый вместе с карбонильной группой бразует защищенную карбоксильную группу, ли 3-кетальпроизводных, или 1-окисей или х солей, отличающийся то цефамсоедннение общей формулы // е щ,(, R и Rj - как указано выше, или о 1-окись обрабатывают озоно-кислородй смесью при (-9О) - 4О°С, полученный онид подвергают взаимодействию восставлением в среде разбавителя или раствотепя, с последующим выделением продук29тов в виде кетальпроиэБодных или 1-окисей в свободном вице или в виде соли. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем. что обработку озонов проводят при (-70) - 1О°С.5 3 Способ по пп. 1 или 2, о т л и ч аю щ и и с я тем, что озонид, полученный в качестве промежуточного продукта, восстановительно расщепляют путем обработки подхопяигим замещенным этановым соединениемио 58376 О 30 например, тетрацианоэтиленом, или сульфидным соединением, например низшим диалкипсупьфидом, таким, как диметилсупьфид, органическим фосфорным соединением, таким как фосфин, фосфит или триамид фосфорной кислоты, или подходящим азотным основанием, например гетероциклическим азотным ос нованием ароматического характера, например основанием пиридинового типа, таким как пиридин.
