как диоксан или тетрагидрофуран, или низший алканол, такой как метанол, или смесь растворителей.
Взаимодействие предпочтительно проводят в присутствии конденсирующего средства, как карбонат или бикарбонат натрия или калия, или органического основания f предпочтительно стерически затрудненного три (низший сшкил) амина, например, диизопропил;этил амина.
Температуру реакции поддерживают от -20 до +100°С, если необходимо, в закрытом сосуде и/или в атмосфере , инертного газа например в атмосфере азота.
Сали можно получать, например, путем обработки соединениями металла как салями щелочных металлов подходящих карбоновых кислот, например натриевой солью о -этилкапроновой кислоты, или аммиаком или подходящим органическим амином, причем применяют предпочтительно стехиометрические количества или только маленький избыток солеобразующего средства,Кислотно-аддитивные соли получают например путем обработки кислотой или подходящим агентом-ионообменником. Внутренние соли можно образовать путем нейтрализации, например солей, предпочтительно, кислотно-аддитивных, до изоэлектрической точки, например, , при помощи; слабых оснований или обработкой жидкими ионообменниками.
Пример 1. а) К раствору 400 мг (0,462 ммоль) дифенилметилового эфира (п-толуолсульфонилтио}-3- трет .-бутилоксикарбовиламин-0 (3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламиноЗ 2-оксоазетидин-1-ил У-З-ОКсикротоновой кислоты в 3 мл 1,2-диметоксиэтана прибавляют в атмосфере азота 0,12 мл бис-триметилсилиладетаамида (0,508 ммоль) и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Раствор полностью концентрируют, а маслянистый остаток высушивают 1 ч в высоком вакууме. Силилированный сырой продукт растворяют в 3 мл высушенного 1,2-диметоксиэтана и после охлаждния до О-С прибавляют 0,075 мл (0,508 ммоль} 1,5-диазабицикло (5, 4,, 0) ундёк-5-ена. Через б ч реакции при 0°С в атмосфере азота прибавляют 0,3 мл уксусной кислоты и разбавляют хлористым метиленом. Раствор хлористого метилена промывают по очереди разбавленной серной кислотой водой и разбавленным раствором бикарбоната натрия. Водные фазы экстрагируют хлористым метиленом, а объединенные органические фазы высушивают при помощи сульфата натрия, концентрируют в вакууме и высушивают в высоком вакууме. Получают сьлрой дифенилметиловый эфир 7р)- D-2-трет. бутилоксикарбониламино-2-(3-метил-.
сульфониламинофенил) -ацетиламино - 3-. -окси-З-цефем-4-карбоновой кислоты, б) К раствору полученного сырого продукта в хлороформе прибавляют при избыток простоэфирного раствора диазометана и выдерживают в течение 5 мин при , Затем полностью концентрируют и маслянистый остаток подвергают хроматографии на пластинах с толстым слоем силикагеля (толуол-этилацетат 3:1) . Получают дифенилметиловый эфир 7р- 0-2-трет.-бутилоксикарбониламино-2-(3-метил-рульфониламинофенил)-ацетиламино -3-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты, 0,21 (силикагель, толуолацетон 3:1) Т.пл. 127-130с (из простого эфира - простого петролейного эфира 1:1) ИК-спектр (в ): г3430, 1787, 1720, 1705,1492,1160 см
Пример 2. Раствор 709 мл il ммоль) дифенилметилового эфира D-2-трет , -бутилоксикарбониламино 2- (3-метилсульфониламинофенил) -аце.тиламино -3-окси-З-цефем-4-карбоново кислоты и 200 мг 1-метил-3-(4-метилфенил}-триазена в 50 мл бензола кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником. После охлаждения смесь выпаривают под уменьшенным давлением, а остаток очищают на 30-кратном количестве силикагеля при помощи толуола и этилацетата 3:1 в качестве элюента Пслучают дифенилметиловый эфир СD-2-трет.-бутилоксикарбониламино-2-(3-метилсульфониламинофенил)-ацегиламино}-3-метокси-3-цефем-4-карбонвой кислоты/Спектр поглощения в ультрафисшетовой области в этаноле : макГ 265 нм ( 6900). ИК-спектр (в хлористом метилене): 3420,1787, 1720 1705,1492 и 1160 см .
Пример 3. К смеси 230 мг (0,325 ммоль) сырого дифенилметилового эфира 7|1- D-2-трет.-бутилоксикарбониламино-2- (З-метилсульфониламинофенил} -ацетиламино } - З-окси-З-цефем-4-карбоновой кислоты и 20 мл ацетона прибавляют 1,0 мл диметилсульфатй и 50 мг безводного карбоната кешия и перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь выпаривают под уменьшенным давлением, а остаток растворяют в хлористом метилене, промывают насыщенным водным раствором хлорида нитрия, высушивают при помощи сульфата натрия и выпаривают под уменьшенным давлением. Ос очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии (силикаге Обе видимые в ультрафиолетовом свете А 254 м|1 зоны изолируют. Получают дифенилметиловый эфир 7)Ь- D-2-трет.-бутилоксикарбониламино-2-(3-метилсульфониламинофенил )-с1цетиламино) -3-метокси-2-цефем-4-карбоновой кислоты с ,28, (силикагель, система: толуап-ацетон 3:1) и дифенилметиловый эфир 7ft- (D-2-трет.-бутилоксикарбониламинЬ-2-{3-метилсульфониламинофенил )-ацетиламино)-3-м окси-З-цефем-4-карбоновой кислоты с R,. 0,22 (силикагель, система: толуол-ацетон 3:1). Т. пл. : 127-131 С (из простого эфира) простого петролейного эфира 1:1}.
Пример 4.К охлажденному до раствору 709 мг (1 ммоль) сырого дифенилметилового эфира 7р - 0-2-трет.-бутилоксикарбониламино-2-(3-метилсульфониламинофёнил)-ацетиламине -З-окси-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 30 МП абсолютного хлористо го метилена прибавляют 0,12 мл дииэопропилэтиламина и 0,192 г тетрафторбората триметилоксония и перемешивают в течение 30 мин при -Ю в атмосфере азота. При этом оксониевая соль постепенно растворяется. Реакционную смесь выливают на смесь льда и насыщенного водного раствора хлорида натрия, водную смесь экстразг руют два раза, применяя по 100 мл хлористого метилена, а органическую фазу отделяют, высушивают при помощи сульфата натрия и выпаривают под уменьшенным давлением. Остаток очищают путем препаративной слоимой хроматографии (силикагель, система: толуол/этилацетат 3:1). Видимую в ультрафиолетовом свете ( MJU ) согласно тонкослойной хроматографии однородную зону изолируют и смешивают с 20 мл простого диэтилового эфира. После 16 ч перемешивания получают дифенилметиловый эфир 7р)- D-2трет.-бутилоксикарбониламино-2-(3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино}-3-метокси-3-цефем-4-карбоновойкислоты D мелкокристаллическом виде, Т.пл. 128-131°С. Тонкослойная хроматограмма (силикагель, обработка нингидрином) ,20 (ТОЛУОЛ-ацетон 3:1
Примерз .а)К раствору 115 мг (0,16 ммаль7 сырого дифенилмет лового эфира 7р-СD-2-трет.-бутилоксикарбониламино-2- (3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино -3-окси-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 5 мл хлористого метилена прибавляют 0,045 мл днизопропилэтиламина и 0,03 мл метилового эфира трифторметансульфоновой кислоты и перемешивают в течение 30. мин при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь обрабатывают по указанному в примере 4 способу и очищают путем препаративной слойной хроматографии, причем получают дифенилметиловый эфир 7|.- о-2-трет,-бутилоксикарбониламино-2-{3-мeтилcyльфoнилaминoфeнил)-aцeтилaминoJ-З-метокси-З-цефем-4- карбоновой кислоты. Т.пл. 127-129°С,
Пример 6. К раствору из 708,8 мг (1,0 ммоль) дифенилметилового эфира О-2-трет .-бутилоксикарбониламино-2- (3-метилсульфониламинофенил)-ацетил aминoJ-3-oк си-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 7 мл .метиленхлорида прибавляют 0,40(5ммоль) метилового эфира фторсульфоновой кислоты и 0,69 (4 ммоль) диизопропилзтиламина, в течение 5 мин при -10- С. Реакционную смесь перемешивают «де 30 мин при комнатHof TeMneратуре и затем прибавляют к ней этила цетат и промывают ледяным насыщенным водным раствором хлористого на10трия. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток очищают препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле с толуолом: этилацетатом 1:1 и получают дифенилметиловый эфир
15 7р)- D-2-трет. -бутилоксикарбониламино-2- (3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламийо -З-метокси-З-цефем-4 Тсарбоновой кислоты. Т. пл. 127130 0.
0
Пример 7. Метилирование полученным in situ диазометаном. К раствору из 5,27 г (7,44 ммоль) дифенилметилового эфира 7 D-2-трет .бутилоксикарбониламино-2-(3-метилсуль5фониламинофенил )-ацетиламино}-3-окси-3-цефемкарбоновой кислоты в 25 мл метиленхлорида прибавляют 1,57 мл (8,93 ммаль} 1 метил-2-метилен-3,3-диметилиндана (основание Фишера) и
D затем прибавляют по каплям, в течение 20 мин при комнатнсй температуре и перемешивании раствор из 1,76 г (8,93 ммоль) трзилазида в 5 мп метиленхлорида. Через последующие 50 мин
5 перемешивания реакционную смесь промывают поочередно разбавленной серной кислотой и насыщенным водным раствором хлористого натрия и органическую фазу высушивают сульфатом натрия. Растворители выпаривают в ва0кууме и остаток хроматографируют на силикагеле,тодуолом/этилацетатом 3:1. Получают чистый дифенилметиловый эфир 7pi- D-2-трет .- бутилоксикарбониламино-2-(З метилсульфониламинофенил)-аце5тиламино - 3-метокси- 3-цефем- 4-карбоновой кислоты. Т. пл. 128-131°С.
Пример 8, а) Смесь 0,557 г .7 - 0-2-трет.-бутилоксикарбониламино -2-(3-метилсульфониламинофенил)-аце0тиламино -3-метокси-3-цефем-4-кар6оновой кислоты, 2,5 мл предварительно охлажденной трифторуксусной кислоты и 2,5 мл хлористого метилена перемешивают в течение 30 мин при в ат5мосфере -аргона, а затем прибавляют 25 мл смеси простого петролейного эфира и простого диэтилового эфира 1:1 при О-С, Бежег-Ый осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством простого диэтилового эфира
0 и высушивают под уменьшенным давлением. Получаемая таким образом соль трифторуксусной кислоты 7р- 0-2-амино-2-(3-метилсульфониламинофенил)-ацетил амино - 3-метокси- З-цефем-4-карб оновой кислоты растворяют в 5 мл воды экстрагируют два раза применяя по , 3 мл этилового эфира уксусной кисЛоты, а кислую водную фазу (рН 1,8) доводят путем прибавления по каплям 2 г водного раствора гидроокиси натрия до рН 5,2. Раствор концентрируют до приблизит ел ьно половины объема прибавляют 12 мл ацетона- и смесь выдерживают в течение 16 ч при -18°С, Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и простым диэтиловым эфиром и высушивают.
Таким образом получают внутреннюю соль 7р - о-2-амино-2- ( 3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино -3-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты в виде моногидрата, которая разлагается при температуре выше . Тонкослойная хроматограмма (силикагель, идентификация при помощи нингидрина) : ,22 (система: втор-бутанол/уксусная кислота/вода 67:10:23), Спектр поглощения в ультрафиолетовой области (в 0,1 н. водной соляной кислоте): :%Mwc 272 нм ( 7000) .
б ) К охлажденному до 0°С раствору 8,0 г (14,4 ммоль) 70- 0-2-трет.-бутилоксикарбониламино-2-(3-метилсульфрниламинофенил)-ацетиламино -З-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 40 мл абсолютного хлористого метилена прибавляют 40 мл предварительно охлажденной трифторуксусной кислоты, перемеишвают в течение 25ми при в атмосфере аргона и прибавляют 500 мл смеси простого петролейного эфира и простого диэтилового эфира 1:1 при . Бежевый осадок отфильтровывают, промывают небольшим, количеством простого диэтилового эфира и высушивают под уменьшенным давлением. Получаемая таким образом соль трифторуксусной кислоты 7|Ь- D-2-амино-(3-метилсульфониламинофенил -ацетиламино -3-метокси-З-цефем-4карбоновой кислоты растворяют в 70 м ледяной воды и экстрагирует три раза применяя по 30 мл этилового эфира уксусной кислоты. Кислую водную фазу (рН 2,0) доводят путем прибавления по каплям 20%-ного раствора триэтиламина в метаноле до рН 5 ,2 . Ори прибавляют 160 мл изопропанола. Образовавшийся осадок перекристаллизовывают из изопропанола - воды 2:1; его отфильтровывают, промывают небольшим количеством изопропанола и высушивают. Tai как кристаллизат содержи и после высушивания еще небольшое количество органического растворителя, его дигерируют еще полчаса нри 40°С и 50%-ном водном, растворе, охлаждают до , фильтруют и высушивают еще раз в высоком вакууме при комнатной температуре. Таким образом получают 7р- 0-2-амино-2-(З-метилсульфониламинофер1ил ) -nueTHJiaNMHo - 3-метокси-З-цефем-4-карбоновую кисло-, ту в виде внутренней соли, моногидрата. Т. пл. выше 174°С (с разложением) .
в)Раствор 300 мг (0,54 ммоль)
7 -Со-2-трет.-бутилоксикарбониламино-2-(3-метилсульфониламинофенил)-адетиламино -3-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 3 мл муравьиной кислоты перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре при пропускани аргона, охлаждают до О-С и прибавляют 30 мл простого диэтилового эфира - простого петролейного эфира 1:1 Выпавшая соль муравьиной кислоты 7|1-Со-2-амино-2- ( 3-метилсульфониламинофенил ) -ацетил амин 3-метокси- 3-цефем-4-карбоновой кислоты растворяют в 3 мл ледяной воды, экстрагируют три раза 1,5 мл этилацетата и освобождают в ротационном выпарном аппарате от воды и избыточной муравьиной кислоты. Остаток растворяют еще два раза, каждый раз в 3 мп воды, и концентрируют досуха, причем можно выделять непосредственно моногидрат 7|Ь-Г 0-2-амино-2- ( 3-метилсульфониламинофенил)-ацетилами HoJ -3-метокси-4-карбоновой кислоты в виде светло- ;хелтых кристаллов. Т. пл. 1731750 с (с разложением). Тонкосуюйная хроматограмма (силикагель- обработка нингидрином) : ,21 (система: втор -бутанол-уксусная кислота - вода 67:10:23). Ультрафиолетовый спектр (в 0,1 н,водной соляной кислоте):
мпкс 2 ( 7100).
г)Раствор 2,2 г 7р)- о-2-трет.-бутилоксикарбониламино-2-(3-метилсульфониламинофеиил)-ацетиламино| -3-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 22 мл 99%-ной муравьиной кислоты выдерживают в течение 1 и 0,5ч при , а затем выпаривают в вакууме. Полученную смолу дигерируют по очереди простым эфиром, ацетонитрилом и ацетонитрилом 95:5, применяя каждый раз 25 мл. Получают 7|}- 0-2-амино-2-(3-метилсульфониламинофенил ) -ацетил амино}-3-меток си-3-цефем-4-карбоновую кислоту в виде светлобежевого порошка. После перекристаллизации из воды - изопропанола 1:2 моногидрат обладает следуощими свойствами: ( +143 t 1°С (с 1, 0,1 н НС1), поглощение в ультрафиолетовой области в 0,1 н HCi:V,x 272HM ( г 7300).
Пример 9. Смесь 10,12 г (l4 ммоль) дифенилметилового: эфира 7(Ь- 0-2-трет,-бутилоксикарбониламино-2-(3-метилсульфониламинофенил)-ацетилами З-метоксй- З-цефем-4-карбоновой кислоты, 8,6 мл анизола и 145мл трифторуксусной кислоты перемешивают в течение 15 мин при , затем прибавляют 400 мл предварительно охлажденного толуола и выпаривают под уменьшенным давлением. Остаток высушивают в высоком вакууме, дигерируют простим ДИаТИЛОВЫМ ЭфИрОМ И ОТфИЛЬТ ровывают. Таким образом получают в порошкообразном виде трифторацетат 7|Ь- 0 2-амино-2- ( 3-метилсульфонилами нофенил)-ацетиламино -3-метокси-3 це фем-4-карбоновой кислоты, который растворяют в 70 мл вода. Промывают три раза, применяя по 25 мл этилового эфира уксусной кислоты и доводят рН 20%-ным раствором триэтиламива в метаноле до 5,6, причем образуется после прибавления 160 мл изопропанола бесцветный осадок. Перемешивают 1 ч на ледяной бане. Бесцветный осадок отфильтровывают, прогнивают изопропанолом и простым диэтиловым эфиром и высушивают под уменьшенным дав лением. Так как кристиллизат содержи и после высушивания еще небольшое количество изопропанола и.ли простого диэтилового эфира, его дигерируют ещ полчаса в 50%-ном водном растворе пр 40С, охлаждают до , фильтруют и еще раз высушивают. Таким образом, п лучают в виде микрокристаллического порошка 71 - о-2-амино-2-( 3-метилсуль фониламинофенил) -ацетила Ф1но -3-мето си-З-цефем-4-карбоновую кислоту в виде внутренней соли, моногидрата. Т,пл. выше (с разложением). ( С.С 1,035 в 0,1 н.соля ной кислоте). Тонкослойная хроматограмма (силикагель; обработка нингидрином) R О , 19 (система, втор.-бутанол-уксусная кислота-вода 67:10:23 Спектр поглощения в ультрафиолетовой области (в 0,1 н. водной соляной кислоте) :,Q|ic 272 нм ( & 7300). Спектр поглощения в инфракрасной обл сти (в минеральном масле): 3500,3180 1760, 1692, 1608, 1150 и 978 см . Пример 10. Суспензию 4,75 г 7|,- 0-2-амино-2-( 3-метилсульфониламинофенил)-ацетил аминс -З-метокси-3-цефем-4-карбоновой. кислоты в 50 мл воды и 2 мл спирта растворяют медленно при перемешивании и контршю р11 при величине рН ниже 7,6 в приблизительно 5 МП 2и. раствора едкого натра всего.Раствор,освобожденный путем фильтрования от остатков, дает после лиофили3ации 4,9 г натриевой соли 7р)- 0-2-амино-2- (3-метилсульфониламинофенил ) -ацетиламино -3-метокси- 3-цефем-4-карбоновой кислоты. Формула изобретения Способ получения 7 - 0-2-амино-2-(низший алкилсульфониламинофенил)ацетиламино - 3-метокси-3-цефем-4-карбоновых кислот, где низший алкил содержит до 4 атомов углерода, или их солей, отличающийся тем, что соответствующую 7 - 0-2-амино-2 -(низший алкилсульфонилами нофенил)ацетиламино -З-окси-З-цефем-4-карбоновую кислоту, где 2-аминогруппа защищена, например, трет.-бутилоксикарбонилгруппой и 4-карбоксильная группа защищена эфирной группой, например, дифенилметильной, подвергают взаимодействию с метилирующим средством, выбранным из группы, .включающей ди азометан, 1-метил-3-(4-метилфенил ) -триазен, диметилсульфат, триметилоксонийтетрафторборат, метиловый эфир тр.ифторметансульфоновой кислоты и метиловый эфир фторсульфоновой кислоты, в избытке метилирующего средства и/ или в среде инертного растворителя и в полученном соединении удаляют защитные группы, например, путем ооработки трифторуксусной или муравьиной кислотой, и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Выложенная заявка ФРГ 2331133, кл. 12 р, 4/01, иыкл, .
