бенэоилметил, например фенацил, а также три(низший алкил)силил, где низший алкил содержит 1-4 атома углерода, главным образом триметилсилил или риметил-трет-бутилсилил (низший алкокси)-низший алкилгалогенсилил, например метоксиметилхлорсилил, или ди{низший алкил) галогенсилил, например диметилхлорсилил.
Для защиты аминогрупп обычно используют трет-низший алкоксикарбонил, такой, как трет-бутилоксикарбонил, полициклоалкоксикарбонил, такой, как адамантилоксикарбонил, в соответствующем случае замещенный 1-2 остатками из группы трет-бутил, метокси, окси, хлор и/иля нитробензилокси- или дифенилметоксикарбонил, главньм образом 4-нитробензилоксикарбонил, дифенилметоксикарбонил или ди-(4-метоксифенил)-метоксикарбонил, 2-галогенэтоксикарбонил, например 2-бромэтскси-, 2-йодэтокси- или 2,2,2 трихлорэтоксикарбонил, в соответствующем случае замещенный галогеном, например бромом, бензоилметоксикарбонил или арилсульфонил, а также в соответствующем случае замещенный метилом, галогеном, таким , как- бром, или нитрофенилсульфокилf например 4-метилфенилсульфонил.
Креме того, для защиты аминогрупп могут быть, например, использованы триариламиногруппа, особенно тритил, в соответствующем случае замещенная метилом, трет-бутилом, метокси, галогеном, таким, как хлор, и/или нитрофенилтио- или бензилтиогруппа, особенно 4 нитрофенилтиогруппа, а также (низший алканоил) -Е ИЗШИЙ алкилиден такой, как 1-ацеткл--2-пропилиден, или низший{алкоксикарбонил)-, -низший алкилиден,такой, как 1-этрксикарбонил-2-пропили,цен, а также три(низший алкил)силкл, где низший алкил содержит 1-4 атома углерода, главным образом триметилсилил или диметил-трет-бутилсилил, (низший алкокси) -низший алкилгалогенсилил, например метоксиметилхлорсилил, или ди (низшийалкил) галогенсилил, например диметилхлорсилил.
Могут быть получены внутренние соли или соли щелочных металлов, например натриевая соль.
П р и м е р 1. Раствор 223 мг (0,254 ммоль) дифенилметиловего Эфира 2- 4- (п-то.луолсульфонилтио) -3- D-2.-трет-бутилоксикарбониламино-2-(3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино -2-оксоазетидин-1-ил -3-метоксикротоновой кислоты в 2 мл диметилфорламида перемешивают 30 мин при комнатной температуре с 57 мкл , (0,38 ммоль) 1,5-диазабицикло( 5,4 ,0-ундец-5-ена, прибавляют этилацетат, npOMHBcUOT водой и 2 н, соляной кислотой до кислой реакции, затем насыщенным водньм раствором хлоррща
натрия до нейтральной реакции. Органическую фазу высушивалот над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на пластина с толстым слоем силикагеля в системе толуол - ацетон (4:1). пoлyчaJClт дифенигметиловый эфир 7|J - D 2-трет-бутилоксикарбониламино-2-(3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино -3-метокси-2-цефем-4d -карбоновой кислоты. При тех в системе толуол-ацетон (3:1) Rf л.0,28.
ИК-спектр (хлористый метилен), 3400, 1780, 1730, 1700, 1620, 1490, 1335, 1160..
Кроме того, получают дифенилметилвый эфир (D-2-трет-бутилоксикарбониламино-2- (3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино}-3-метокси 3-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл, 127132°С (разл.), при тех в системе толуол-ацетон () R 0,22,
УФ-слектр (этанол) : Лма«;с 265 нм ( t 7000) ,
ИК-спектр (хлористый метилен), см 3420 (широкий), 1785, 1725, 1705, 1492, 1340 и 1160.
Реакцию замыкания кольца повторяют в аналогичньк условиях, но при нагревании до 50°С. Получают те же результаты.
Исходный материал можно получить следующим образом.
К охлажденному до -15°е раствору 41,33 г (0,12 моль) D-2-трет-бутилоксикарбонила.мино-2- (3-метилсульфониламинофенил)-уксусной кислоты и 16,7 мл (0,12 моль) тризтиламина в 300 мл тетрагидрофурана прибавляют 16,5 мл (0,12 моль) изобутилового эфира хлормураввиной кислоты и перемешивают 30 мин при -10°е, Затем прибавляют раствор 21,6 г (0,10 моль) б-аг.1инопенициллановой кислоты и 15,4 мл (0,11 моль) триэтиламина в 300 мл смеси тетрагидрофуран - вода (2:1), перемешивают 1 ч при 0°е и 2 ч при комнатной температуре, поддерживая путем прибавления триэтиламина ,9. При добавляют фосфорную кислоту до рН 2,0, насышдют хлоридом натрия и зкстрагируют Эх 500 мл этилацетата. Органическую фазу промьшают насыщенным водным pacTBOpcM хлорида.натрия, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают, получая в виде светло-желтой пены 6|IJ- D-2-трет-бутилоксикарбониламино-2-(3-метилсульфониламинофенил -ацетиламино -2,2-диметилпенам-4 -карбоновуто кислоту R.f 0,60 в систем этилацетат - н-бутанол-пиридин-уксусная кислота-вода (42:21:21:6:10).
К раствору 67,84 г 6(4- D-2-трет-бутилЬксикарбониламино-2-(3-метилсульфониламинофенил) -ацетиламино I -2,2-диметилпенам-4Ч-карбоновой кислоты в 100 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют в течение 10 мин 21,6 мл 30%-ной перекиси водорода (0,25 моль) и перемешивают 2,5ч при комн ной температуре. Выливают на 2 л ледяной воды, объемный осадок 1-оки (D-2-трет-бутилоксикарбонилауино -2-(3-метилсульфониламинофенил)-аце тиламино -2 ,2-диметилпенам-4- -карбо новой кислоты отфильтровывают, тщательно промывают водой и высушивают в вакууме. Путем экстракции фильтрата этилацетатом можно получить дополнительное количество 1-окиси При тех в системе этилацетат - н-бу танол-пиридин-уксусная кислота-вола (42:21:21:6:10) RpO,30. К 87 г (,12 моль) полученной 1-окиси в 380 мл диоксана прибавляют раствор 32,9 г (0,18 моль) дифан диазометана в 130 мл диоксана и пе ремешивают 2,5 ч при комнатной тем пературе. После прибавления 5 мл л дяной уксусной кислоты выпаривают в вакууме,остаток дигедрируют в петро ном эфире,петролейный эфир выбрасыв ют, 1-окись дифенилметилового эфира 6/i- D-2-трет-бутилоксикарбониламино-2-(З-метилсульфониламинофенил)-ацетиламйно -2,2-диметилпенам-4сН,-карбоновой кислоты выделяют в ви де аморфного Порошка. ПК-спектр (хлористый метилен), см- 3450, 3430, 1798, 1750, 1725, 1697, 1510, 1390 и 1155. % 0,22 в системе толуол-этилацетат (3:1). Смесь 12,8 г (17,7 моль) 1-окси дифенилметилового эфира бД- 0-2-трет-бутилоксикарбониламино-2-(3-метилсульфониламинофенил)-ацетилам но -2,2-диметилпенам-4с,-карбоновой кислоты и 3,26 г (19,5 ммоль) меркаптобензтиазола в 170 лл толуола кипятят 3 ч с обратньм холодильнико и водоотделителем, выпаривают, остаток хроматографируют на снликагеле в системе толуол - этилацетат (3:1) и получают аморфный дифенилметиловый эфир (бензтиаэол-2-илдитио) -3- с -трет-бутилоксикарбониламино-(3-метилсульфониламинофенил) -ацетилаглино -2-оксоазетидин -1-ил -3-метиленмасляной кислоты, ,38 в системе толуол-этил-аце тат (3:1) . К раствору 2,62 г (3,0 ммоль) синтезированного дифенилметилового эфира в 30 мл смеси ацетон - вода (9:1) прибавляют при 0°С 0,868 г (3,46 лмоль) толуолсульфоната серебра и перемешивают 1 ч на ледяной бане. Отфильтровывают осадок, фильт рат растворяют в толуоле и встряхивают с насыщенным водным растворс натрия. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, выпаривают и получают аморфный дифенилметиловый эфир (п-толуолсульфокилтио)-3- 2-трет-бутилоксикарбониламино-2-(3-метилеульфониламинофенил)-ацетиламйно -2-оксоаэетидин-1-ил}-3-метиленмасляной кислоты, RI 0,33 в системе толуолэтилацетат (3:1). ИК-спектр (хлористый метилен), 3440, 3430, 1785, 1752, 1722, 1620, 1510, 1380 и 1160. В охлажденный до раствор 2,59 г (3,0 ммоль) дифенилметилового эфира -{4-(п-толуолсульфонилтио)-3- 2-трет-бутоксикарбониламино-2-(3-метилеульфониламинофекил)ацетиламйно -2-оксоазетидин-1-ил|-3-метиленмасляной кислоты в 230 мл хлористого метилеиа ввсщят в течение 7 мин озонокислородную смесь (0,5 ммоль озона за 1 мии). После прибавления 1 мл лиметил сульфида перемешивают 1 ч без охламсдения, выпаривают в вакууме и получают дифенилметиловый эфир (п-толуолсульфонилтио)-З- (2-трет-бутилоксикарбонилсииино-2- (3 -метилсульфониламинофенил)-ацетиламйно -2-оксоазетидин-1-ил|-3-сжсикротоновой кислоты в виде аморфного порошка. ИК-спектр (хлористый метилен), см : 3430, 1785, 1720, 1680, 1665 (плечо), 1620, 1385 и 1160, ,56 в системе толуол-этилацетат (IJI). Раствор 6,06 г (0,7 ммоль) полученного эфира в 20 мл смеси хлористый метилен-метанол (1:1) перемешивают 15 мин при 0°С (с избытком эфирного раствора диазометана и выпаривают в вакууме. Препаративиой ТСХ в системе толуол-этилацетат (1:1) при элюироваиии видимой в УФ-свете зоны выделяют дифенилметиловый эфир 2-(4-(п-толуолсульфонилтио)-3-(D-2-трет-бутилоксикарбониламиио-2-(3-метилсульфониламинофенИл)-ацетиламйно -2-оксоазетидин-1-ил -3- мётоксикротоновой кислоты, RI 0,32 в системе толубл-зтилацетат (1:1). П р и м е р 2. Смесь 0,557 г 7 - D-2-трет-бутилоксикарбонилгмиио2- (3-метилсульфониламинофеиил)-аце- , тиламино -3-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты, 2,5 мл охлалсденной трифторуксусной кислоты и 2,5 мл хлористого метилена перемешивают 30 мин при 0°С в атмосфере aproha, при 0°С прибавляют 25 мл смеси петролейный эфир - диэтиловый эфир (1:1), бежевый осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством диэтилового эфира и высушивают в вакууме. Полученный трифторацетат 7(В-2-амино-2-(3-метилсульфониламинофенил) -ацетиламйноJ-3-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты растворяют в 5 мл воды, экстрагируют 2x3 МП этилацетата к кислой водной фазе (рН 1,8) прибавляют по каплям 2 н. едкий натр до рН 5,2. Раствор концентрируют приблизительно наполовину, прибавляют 12 мл ацетона и вьщерживают 16 ч при -18°С, Образовавишйся осадок отфильтровывают, промывают ацетонся и лиэтиловым эфи рсм и высушивают. Получают моногидрат 7)3- D-2-амино-2-(3-метилсульфониламинофеиил)-ацетиламино -3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде внутренней соли, т. пл. (раэл.). При ТСХ(обработка нингидрином) Rf -v- 0,22 В системе втор-бутанолуксусная кислота-вода (). УФ-спектр (0,1 н. соляная кислоTSL}: нм ( t 7000). То же самое соединение можно получить и следующим образом. К охлажденному до 0°С раствору 8,0 г (14,4 ммоль) 7jb- D-2-трет-бутилоксикарбониламино-2-(3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино 3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кис лоты в 40 мл абсолютного хлористого ме-вилена прибавляют 40 мл предварительно охлажденной трифторуксусной кислоты, перемешивают 25 мин при О с в атмосфере аргона и при пр бавляют 500 мл смеси петролейный эфир - и диэтиловый эфир (1:1). Бежевый осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством диэтилового эфира и высушивают в вакууме Полученный трифторацетат 7/3-lD-2-ам но-2-(3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино -3-метокси-3-цефем 4-карбоновой кислоты растворяют в 70 мл ледяной воды и экстрагируют 3 X 30 мл этилацетата. К кислой вод ной фазе .(рН 2,0) прибавляют по каплям 20%-ный раствор триэтиламина В метаноле до рН 5,2. При О°С прибавляют 160 мл изопропанола. Образо шийся осадок перекристаллизовывают из смеси изопропанол-воца (2:1г промывают небольшим количеством изо пропанола и высушивают. Так как кристаллизат содержит и после высушивания еще небольшое количество органического растворителя, его дигерируют ДР мин при 40с в 50%-нс « водном растворе, охлаждают до , фильтруют и вьзсушивают в высоком вакууме - при комнатной температуре. Моногидрат получают 7 -{D-2-амино-2-(3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино -З-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты в виде внутренней соли, т. пл, 174®С (разл.). fecTBOp 300 мг (0,54 ммоль) 7 - D-2-трет-бутилоксикарбониламино-2-(3-метилсульфониламинофенил)ацетиламино -3-метокси 3-цефем-4-кабоновой кислоты в 3 мл муравьиной кислоты переманивают 3ч при комнатной температуре в токе аргона, охлаждают до 0°С и прибавляют 30 м смеси диэтиловый эфир - петролейный 1ЭФИР (1:1). Формиат 7)3- 0-2-амино-2 (3-метилсульфониламинофенил)-ацетил езмино -З-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты растворяют в 3 мл ледяной воды, экстрагируют 3x5 мл этилацетата, в ротаиионнс выпарном аппарате удаляют воду и избыток муравьиной кислоты, остаток растворяют дважды в 3 мл воды, концентрируют раствор досуха, причем можно выделять непосредственно моногидрат 7 - В-2-амино-2-(3-метилсульфониламинофенил) -ацетиламино -3-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты в виде светло-желтых кристаллов, т.пл. 173-175°С (разл.) При ТСХ (обработка нингидридом) Rr; -V. 0,21 в системе втор-бутанол-уксусная кислота-вода (67:10:23). УФ-спектр (0,1 н. соляная кислота) : нм. ( 7100) . Раствор 2,2 г 7(- D-2-трет-бу- тилоксикарбониламино-2-(3 метилсульфониламинофенил)-ацетиламино -3-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 22 мл 99%-ной муравьиной кислоты выдерживают 1,5ч при 23°С, выпаривают в вакууме, отстающуюся смолу дигерируют последовательно 2,5 мл диэтилового эфира, 25 мл ацетонитрила и 25 мл смеси ацетонитрил-вода (95:5). Получают 7 - О-2-амино-2-(3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино -З-метокси-З-цефем-4карбоновую кислоту в виде светлобежевого порошка. После перекристаллизации из смеси вода-изопропанол (1:2) выделяют моногидрат, (j -+143 + i° (с 1;0,1 н. соляная кислота) . УФ-спектр (0,1 н. соляная кислота) : г, нм ( 7300) . Пример 3. 1,08 г (0,2 ммоль) дифенилметилового эфира 7 - D-2-трет-бутилоксикарбониламино-2-(3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино -3-метокси-3гцефем 4-карбоновой кислоты, 4,5 мл трифторуксусной кислоты и 0,8 мл анизола в 10 мл хлористого метилена выдерживают при Ос , добавляют смесь диэтиловый эфир-петролейный эфир (1:1) трифторацетат растворяют в ледяной воде, экстрагируют смесью диэтиловый эфир-петролейный эфир (1:1), обрабатывают 20%-ным растворсм триэтиламина в метаноле до изоэлектрической точки и получают внутреннюю соль 7 - 0-2-амино-2-(3-метилсульфониламинофенил) -ацетиламино -3-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты, т; пл. от (разл.) . Смесь 10,12 г (14 ммоль) дифенилметилового эфира 7 - D-2-трет-бутилоксикарбониламино-,2- (3-метилсульфониламинофенил) -ацетиламино -3-метокси-З-дефем-4-карбоновой кислоты, 8,6 мл анизола и 145 мл трифторуксусной кислоты перемешивают 15 мин при 0°С, прибавляют 400 мл охлажденного толуола и выпаривают в вакууме. Остаток высушивают в выссжом вакууме, дигерируют в диэтиловом эфире и отфильтройывают. Получают порошок трифторацетата 7 8- О-2-ами 2-(3-метилсульфониламинрфенил)-ацетиламино)-3-метокси-3-цефем-4 -карбоновой кислоты, который растворяют в 70 мл воды, прокалвают 3 X 25 мл этилацетата и добавляют 20%-ный раствор триэтиламина в метаноле до рН 5,6. После приливания 160 мл изопропанола выделяется бес цветный осадок. Перемешивают 1 ч на ледяной бане, бесцветный осадок отфильтровывают, промывают изопропанолом и диэтиловым эфиром и высу шивают в вакууме. Так как кристаллизат содержит и после высушива:ння еще небольшое количество изопропано ла или диэтилового эфира, его дигерируют 30 мин в 50%-ном водном растворе при , охлаждают до , фильтруют и высушивают Получаю т в виде микрокристаллического порошка моногидрат 7)8-(D-2-амино-2- (З-метилсульфонилги инофенил) -ац тиламино1-3-метокси-3-цефй 1-4-карбоиовой кислоты в виде внутренней соли. т. пл. 175°С (разл.): (ч}д + 144(с 1,035, 0,1 и. соляная кислота). При ТСХ (обработ ка нингидрином) R 0,19 в систем втор-бутанол-уксусная кислота-веда (67:10:23). УФ-спектр (0,1 н. соляная кисло та) ;. 272 нм (С 7300). ИК-спектр (минеральное масло); смЧ 3500, 3180, 1760, 1692, 1608, 1150 и 978. Пример 4. 4,75 г но-2-(3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино -З-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 50 мл воды . и 2 мл спирта растворяют при перемешивании и поддерживании рН ниже 7,6 в 5 мл 2 н. едкого натра, фильтруют и после лиофилизации получают 4,-9 г натриевой соли 7/в-1О-2-амино-2-(3-метилсульфониламинофенил)-ацетилемкно -3-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Формула изобретения Способ получения 7 - 0-2-амино-2-(3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламнно -З-метокси-З-цефем-4карбоновой кислоты или ее солей, отличающийс я тем, что, сложный эфир, такой, как дифенилметиловый, (п-толуолсульфонилтио) -3- 0-2-амино-2-(З етилсульфониламинофенил)-ацетиламино -2-оксоазетидин-1-ил| -3-метоксикротоновой кислоты, где 2-аминогруппа защищена такой группой, как трет-бутилоксикарбонил, обрабатывают 1,5-диазабицикло- 5,4,0) -ундец-5-еном в инертном растворителе при температуре от комнатной до 50°С и в полученном соответствующем сложном эфире .7jg- 0-2-амино-2-(3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино -З-метокси-З-цефем-4 -карбоновой кислоты с соответственно защищенной 2-аминогруппой отщепляют защитные группы путем обработки трифторуксусной или муравьиной кислотой и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Акцептованная заявка Франции 2190415, кл. А 61 К 21/00, опублик. 1974.
