Изобретение относится к способу попучеНйя новых соединений - производных м-пиоксан-5-метипамина общей формулы / , .ен2-о , АР-СН-СН( ен-:Е fi) ;н2-о где R - водород впв метил; R - метил .кп8 R я Б вместе со смежным атомом азота :ебразу« т азврванвовое, пирролвдиновое япн пи пернцйвовое кольцо; R - водород, - алкип или фенип;AV фенил, галовд-, метоков-, меТНЛ-, трвфторметил-, окон-, ацетокси- в бев зпнлоксвфешш нлв З-пврвдвл прв условии, что когда Аг - замешен1Ый фенил, замести тель не находится в мета-попожеиив бенюльного кольца, обладают биолог (еской актиыюстью. . Основанвый на взвестш)й реакции взавмо 1ействия 1,3-аиопа с формальдегидом с последующим получением м-цвоксана ij, пред лагаемый способ получения произвоцшлч м-диоксан-5-метиламина, заключается в том, что соединение общей формулы В в / If еНгСН I J r-CH- СИ 4 S(1Н20Н где R и R - одинаковые или различные, метил или бензип, ипи R н R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют азирндиновое, пирролидиновое или пиперидиновое кольцо; А имеет вышеуказанные значешя, подвергают взаимодействшо с альдегидом обшей формулы R СНО, где R - как указаж) выше, в присутствии комплекса трехфтористого бора при нагревании в среде органического .растворнталя с посп&дуюшим выделением целевого продукта вли в случае, когна R и/или R - бензил, восстановительно дебензилируют и при необходимости метилируют по крайней мере один из R , и R гапоидапкнлом и выделяют целевой продукт.
Обычно реакцию npOBOt T при температуре кипения реакционной среды в ацетонитрнпв.
К пригодным кислотам, используемым для образования солей, относятся такие минерал ные кислоты, как соляная, бромистовоцородная, йодистоводородная, серная, фосфорная, азотная, и такие карбоновые кислоты, как уксусная, лимонн1ая, малеиновая, винная. Восстановительное дебензилирование мегилбензиламина проводят в амфотерном раст ворителе, например 95%-ном этаноле, при давлении водорЬда 1-4,2 кг/см в присутст вии в качестве катализатора палладия на угле или платины до образования соединения формулы J , где R - метил и R водород, или полученное дебензилированное соединение алкилируют галоидметилом известными способами до получения соединения формулы J , где R и R - метил. Целесообразно 2-(сС-диметиламино)-бензил- 1,3-пропанаиоп и 1,5 молярного эквива лента параформальдегида нагревать с обратным холодильником в ацетонитриле с 3 моляр№1ми эквивалентами эфирата треххлористого бора й-Ч-ечение 1юскольких часов, охлажденную реакционную смесь выпивать в насышенный BORHbiR раствор бвкфбоната натрия, (экстраг ровагь смесь эфиром, промывают экстракт, сушить н выпаривать до получения мас па. При обработке эфирного раствора выделе ного масла газообразным хлористым водородом образуется гидрохлорид N ,К -диметил -о -фенил-м-диоксан-5-метиламина. Соединедагя формулы Т имеют по крайней мере один асимйетрический атом угле-г рода метиламина. Поэтому возможно сущест вование пары энантиомеров, которую можно разделить на Z - и D - изомеры. При раз /1епении такой смеси выделяют чистые энантиомары. Разделение соединений с тремя асимметрическими центрами является труд-ной задачей, связанной с выделением четь;рех диастереомерных пар. Обычно N , N -диметип-йС-фенил-м-диоксан-5-метипамин обрабатывают моногидратом дибензоип- -винной кислоты для получения dB -N,N -диметил-ои-фенил-м-диоксан-4-метиламина. dE -Н ,М -Диметил-ct-фенил-м-аиоксан-4-метиламин, растворенный в этилацетате, обрабатывают 0,5 моляр ного эквивалента моногидрата дибензоип-2 -винной кислоты в этилацетате. Из раствора сразу же выделяется масло, кристаллизующееся при добавлении метанола и нагревании на паровой бане. После выдержки в течение ночи соль собирают, перекристаллизовывают из этилацетата с минимальным количеством метанола, необходимым для растворения, собирают соль и снова кристаллизуют для получения чистой соли 8 -JiJ ,М Диметип- -фенил-м-диокса -5-метипамина и дибензои/1- -винной кислоты. Эту соль суспендируют в дистиллированной воде, подщелачивают гидроокисью аммония, экстрагируют эфиром. промывают экстракт, сушат и выпаривают досуу.ч. Твердый t -амин переносят в эфир, обрабатывают газообразным хлористым водородом и полученный чистый гидрохлорид t -К , Н-Диметил-еС-фенил-м-диокса -5-метиламина перекристаплизовывшот из смеси мета1юлэтилацетат. . При м е р 1. Гидрохлорид N ,К-диметил-оС-фенил-м-диоксанб-метиламина. К 2-(о.-димет идамино)-бензил-1,3-пр| пандиолу (137 г, 0,66 моль) и параформальдегиду (ЗОО г,|1О,0 моль) приливают ацетонитрил (10ОО мл), добавляют по каплям при перемешивании эфира трехфтористого бора (бОО мл, 560 г) и нагревают 2 час с обратным холодильником. Охлаждают, выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой,-сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают до- получения масла. Эфирный раствор масла обрабатывают газообразным хлористым водородом и получают 97 г гидрохлорида, т. пл. 172 С (метанолэтилацетат). Вычиспено,%:С 60,58; Н 7,82; N 5,43 13 9 02Найдено, %: С 6О,78;Нв,03; М 5,40. Примеры 2-12. Используя методиу примера 1, получают гидрохлориды К. ,Кдиметил-вС-(1)-м-диоксан-5-метиламина, еречисленные в таблице, а также Гидрохлорид l-{d.-{м-диoкcaн-5-ил)-4хлорбензил|-пиперидина, т. пл. 195°С (разл.). Вычислено,%:С 57,84jH 6,98; N 4,22j а 21,34. Найдено, %: С 58,14; Н 7,01; М 4,ЗО; ё 21,42. Гидрохлорид 1- cL-( м-дио ан-5-ил)-беН и/Д-пирролидина, т. пл. 2О7°С (разл.). Вычислено,%: С 63,48; Н 7,81; N 4,94. 15 jN02- C Найдено, %: С 63,73;Н 8,О8; Н 5,2О. Гидрохлориц N ,М-2-триметил-оС-(4-меипфенип)-м-диоксан-5-метиламина, т. пл. 88-19о°с; Вычислено,%: С 63,04; Н 8,46; ,М 4,9О: .CeNO,,. НС€. N 5,14. Найдено, %: С 63,05; Н 8.69; Прнмер 13. Разделение d8 -N ,Мметйп-Л -фенил-м-диоксан-З ме иламнна. dH -N iN -Диметил-Ы.-фенип-м-диоксан-5-метнламин {1106,5 г, 5,0 моль) раство ряют в этипацетаге (4 л), Л оногидрат дибеиэоил-1-винной кислоты (940,8 г,2,5 моль) раствс яют в этилацетатв (4 п) при нагревании. Теплый раствор винной кислоты добавляют к раствору амина, наблюдая мгновенное образование масла, добавляют метаноп(ЗООмп), нагревают на паровой бане (происходит кристаллизация масла) и оставляют на ночь. Полученную соль перекристалпизовьтают из этилацетата (5 л)с минимапьным количеством метанола, необходимы для растворения. После вторичной перекристаллизации соли получают 548 г .соли -N ,К -димеТйл-Л-фенил-м-диоксан-5-метипамина и дибензоил- -винной кислоты, т.пл. 133°С; IbLj + 61,40° (, этанол). Соль t-N . N-аиметил-сС-фенил-м-диоксан-5-метиламина и дибензоип- 2 -винной кис лоты (543 г) суспендируют в дистиллированной воде, подщелачивают гидроокисью ам мония, экстрагируют эфиром, промывают экстракт водой, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. -Полученный твердый остаток (210 г) помешают в эфир, обрабатывают газообразным хлористым водоро дом, перекристаллизовывают осадок из смеси метанол-этилацетат и получают 156 г гидрохлорида t -N ,N -диметил-оС-фенил-м-диоксан-5-метиламина, т. пл. 202-203°С; ticCj -92,6° (с 51,825 мг/5 мп, вода). Вычислено,%:С 60,58; Н 7,72; К 5,43; С 13,75. Найдено, %: С 6О,83; Н 7,58; N 5,51; с 13,67. Пример 14. Малеат № ,1-диметил- -(4-метилфенил)-м-диоксан-5-метипамин 2- pt -Диметиламино-4-метилбензил|-1,3 -пропандиол (2 г) и параформальдегид (10г в ацетонитриле (50 мл) обрабатывают эфи- ратом трехфтористого бора (3 мл), как в примере 1. После экстракции смеси получают масло (2 г), которое обрабатывают малеиновой кислотой (1 г) в этилацетате. Пос ле перекристаллизации соли из смеси метанол-этилацетат получают 1,5 г целевого ма леата, т. пп. « 138°С. Вычиспено,%: С 61,52; Н 7,17; К 3,99. Найдено, %: С 61,6О;Н 7,38; К 3,8О. ГГр и м е р 1 5. Дигидрохлорйд М ,М-ииметил-оС-( : -пиридил)-м-диоксан-5-мети л амина. Подобно примеру 1 из 2-(э1 -пимйтипамино-( 3-пиридип)-метид -1, З-пропанднопа (7 г), пар а(|)орм альдегид а (30 г) и эфиратя треххлористого бора (5О мл) в ацетонитриле (10О мп) получают свободное основание (6 г), .которое в эфире обрабатывают газобразным хлористым водородом, и получают т. пл. 1Эв°С 1 г целевого дигицрохлорида, (метанол-этилацетат). Вычиспеио,%: С 48,82; Н 6,83; Н 9,49. Нар1дено, %:С 48,65; Н 0,69; Н 9,60. Пример 16. М , N -2-Триметип- -феннл-м-диоксан-5-метилами). К раствору 2-(dL -диметиламино)-бекзип- -1,3-пропандиола(2,5 г, 0,012 мопь) в ацетогштриле (25 мл), добавляют воду(7,68г, 0,48 мопь), ацетальдегид (10 мл) и афират треххпорисгого бора (3,01 мл, О,О24 моль), перемешивают в течение ночи, нагревают 1 час на паровой бане, Охлаждают, выливают в гидроокись аммония и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из гексана и получают 0,44 г целевого вещества, т. пл. - 14О-143 С. Вычислено;%:С 71,46;Н 9,ОО; К 5,85. 14 21 02Найдено,%; С 71,22; Н 8,92; N 5,68. Пример 17 и 18. Как в примере 16, из 2-(дС,-диметиламино)-бензил-1,3-п|)6пандиола и соответствующего альдегида получают N - ,N-цимeтил-2-этил--clL-фpIшл-мдиoкcaн-5-метиламин, т. пл. 95-98 С Вычислено,%: С 72,25; Н 9,30; N 5,f;2. 15 23 02Найдено, %:С72,49; Н 9,60; N 5,69. N ,N -Диметил-о1.-2-дифенил-м-диокса:) 5-метиламин, т. пл. 1О5-1О8 С Вычиспено,%:С 76,74;Н 7,8О; N 4,71. .Найдено, %: с 76,91; Н 7,62; N 4,45. Пример 19. Гидрохлорид N-метип0(.-сЬенил-м-диоксан-5-метиламина. 2-(ei -К -Метилбензиламино)-бензил-1 ,.Ц пропандиоп (12О г), пар аформ альдегид (100 г) и эфкрат треххпористого бора {20( мл) нагревают в течение ночи с обратным олодильником в ацето1штриле (500 мл), выливают в гидроокись аммо1шя и после посль дующей обработки получают свободное о л« вание (84 г) в виде масла. Из этого готовят 25 г гидрохлорида N -бензкл-Н -метяп-вС-фвнип-м-пибксаи-б-метнпамина, т.пп. 193-l95°C, идентифицированного методом ЯМР-спвктроскопии..
К -Бвн8вл-Л -метил-вС-фенил-м пиокса -5-метиламин (18 г) гндроге1тэирутот при 5 давлении 4,2 кг/см в этаноле (8О мл) в присутствии 5%-Hori. палладия т угле (О,9г)
-в качестве катализатора при 35 С в течение 1,25 час. Катализатор отфильтровывают выпаривают «{дапьтрат, остающееся масло растворяют в эфире, обрабатывают раствор газообразным хлористым водородом и получают 3j7 г целевого гидрохлорида, т. пп. 155-157 с (этанол-этилацетат). Формула изобретения 1. Способ получения производных м-лиоксан-5-мвтипйминя общей формулы / I /HZ-OV (JH J; JH-R Н2-0 где R - водород или метил; R - метил и R и R вместе с атомом азота, с которы они связаны, образуют азирипиновое пирролипиновое или пипериаигювое кольцо; R - водород, С -Сж-алкИл япи фенил; Aif - фенЕп, галоид-, , метилтрифтсфметип-, ацетокси- и бензилоксифени НИИ З-пиридил при условии, что когда Af замещенный фенил, заместитель не находиг в мета-положении бензольного кольца, отличающийся тем, что соедин ние обшей формулы В / 1Г (jHeOH « I Af-dH-(iH 5в .1 где R и R - одинаковые ипи рпзличные, метил ипи бензил, или F и R вместе с агомом азота, с которым они связаны, образуют азирипиновое, пирролидиновое ипи пиперидиновое кольцо; А| имеет вышеуказанш 1е значения, подBeprajQT взаимодействию с альдегидом общей формулы R СНО гае R - как указано выше, в присутствии комплекса трехфтористого бора при нагревания в среде органического растворителя с последующим выдепением целевого продукта или в случае, когда R и/или R - бензил, восстановитель дебензилируют и при необходимости метилируют по крайней мере один из R -и R галоидалкилом и выделяют цепевой продукт. 2 Способ по п. 1, отличающийс я тем, что нагревание проводят при температуре кипения реакционной среды. 3. Способ поП. 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что в качестве органического растворителя используют ацетонитрип. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе; 1. Эльдерфиэтьд Р. Гетероциклические соединения, М. Иностранная литература, 1960, т. 6, с. 31.
