с последующим выделением целевых соединений известными способами. В соединениях формулы I групны Xi и Х2 нредставляют, в частности алкил, как то радикал метил, этил, пронил, изонронил, н-бутил, втор- и т/;ег-бутил или радикал алкилоксил, как то радикал метоксил, этоксил, проноксил, изопроиоксил, н-бутоксил, втор- и г/7ег-бутоксил, диэтиламиноэтоксил или трифторэтоксил. Гетероциклическим радикалом R может быть, в частности, радикал пирндил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиранил, тиалиранил, оксазииил или тиофеновый радикал; т равно О, 1 или 2. Взаимодействие снирта формулы III с 2-алкилтиазол-5-карбоновой кислотой (реакция этерификации) осуществляют в присутствии кислотного катализатора, такого как птолуолсульфокислота или соляная кислота с .N-п О СНз-(СН2)ш который подвергают взаимодействию со спиртом формулы III. Третичиым основанием, которым воздействуют на кислоту формулы II, предпочтительно является триэтиламин или пиридин. Превращением в соль кислоты воздействием третичного основания производится в среде органического растворителя, например ацетона. Эфиром низшего алкила хлоругольной кислоты, которым воздействуют на соль, является, в частности, метиловый или этиловый эфир хлоругольной кислоты. Эта конденсация нроизводится предпочтительно в ацетоновой среде. Конденсация смешанного ангидрида формулы IV со спиртом формулы III предпочтительно производится в ацетоновой среде. Попутно с целевым сложным эфиром формулы I стремится образоваться полукарбонат низшего алкила, который немедленно разлагается в углекислый газ и соответствующий спирт. Этерификация может быть также произведена взаимодействием кислоты или одного из ее функциональных производных с алкоголятом формулы Mo-((;H2U,((iH2)R где М - атом щелочного металла. Возможное превращение в соль аминовых функций цицеразинового цикла сложного эфира может быть, в частности, осуществлено действием подходящей кислоты на сложный эфир формулы I. Это нревращение в соль нроизводится в среде органического растворителя, как например; метанола, этанола, изопропанола, ацетона, эфира. Получение исходных продуктов А. 4-( Диметилфенил) - пиперазиноэтанол. Cудалением образующейся в результате реакции воды. Можно также употреблять хлорид или ангидрид кислоты формулы II, работая предночтительно в присутствии третичного основания, как то триэтиламин или пиридин. Ангидрид 2-алкилтиазол-5-карбоновой кислоты формулы II может быть легко получен взаимодействием этой кислоты с днциклогексилкарбодиимидом. Для проведения этерификации можно также употреблять смешанный ангидрид кислоты формулы П. Для получения этого ангидрида третичное основание подвергают взаимодействию с кислотой, а затем полученную соль- действию эфира низщего алкила хлоругольной кислоты, при этом получают смешанный ангидрид общей формулы C-O-AlKfrtujw.) (IV) К раствору 14,Ь г Ы-(2,6-диметилфенил)-пиперазииа в 38 мл метанола прибавляют при - 15°С 43 мл метанолового раствора окиси этилена, оставляют на 90 час в контакте, удаляют растворитель перегонкой под уменьшенным давлением, ректифицируют остаток и получают 14,67 г 4-(о,о-диметилфенил)-пиперазиноэтанола с т. кип. 146°С/0,05 мм рт. ст. Б. 4 - (м - Трифторометилфенил) - пиперазиноэтанол. Аналогичным снособом, но исходя из 17,3 г N- (л-трифторметилфенил) -пиперазина получают 15,8 г 5-(уИ-трифторметилфенил)-пиперазиноэтацола с т. кип. 143°С/0,1 мм рт. ст. В. 4-(о-Этоксифенил)-пиперазиноэтанол. Аналогично примеру А, но исходя из 10,3 г М-(о-этоксифенил)-пиперазина, получают 7,9 г 4-(о-этоксифенил)-пиперазиноэтанола с т. кии. 148°С/0,1 мм рт. ст. Пример 1. Дихлоргидрат р-(4-фенил-Гпиперазино)-этилового эфира 2-пропилтиазол5-карбоновой кислоты. Вводят в суспензию 10,27 г 2-пропилтиазол5-карбоновой кислоты в 70 мл ацетона, прибавляют раствор 9,10 г триэтиламина в 20 мл ацетона, а затем в течение 20 мин при 6- 8°С - раствор 8,14 г этилового эфира хлоругольной кислоты в 30 мл ацетона. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, отсасывают и 1полученный осадок промывают ацетоном. Соединенные фильтраты охлаждают до 8°С, прибавляют раствор 12,37 г 4-фенил-Г-пиперазиноэтанола в 30 мл ацетона, оставляют в контакте на одну ночь и выпаривают ацетон; извлекают маслянистый остаток 150 мл эфира и 10 мл воды, промывают эфирный слой 20%-ным водным раствором углекислого калия для того, чтобы довести рН до 10, декантируют органический слой и заново экстрагируют водные слои эфиром. Соединенные эфирные слои промывают
водой, сушат на сернокислом магние, обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают растворитель. Получают 17,5 г р-(4-феиил-Г-пиперазино)-этиловый эфир 2пропилтиазол-5-карбоновой кислоты.
Растворяют 17,24 г указанного основания в 30 мл этанола, прибавляют стехиометрическое количество 4,29 н. этанолового раствора соляной кислоты, осадок отсасывают и сушат. Продукт очищают перекристаллизацией в изопропаноле и получают 10 г дихлоргидрата р-(4-фенил-Г-пиперазино)-этилового эфира 2пропилтиазол-5-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в хлорофоре, достаточно хорошо растворимых в воде и метаноле, малорастворимых в этаноле, нерастворимых в эфире, ацетоне и бензоле, плавяш;ихся при 160°С.
Вычислено, %: С 52,77; Н 6,29; С 16,4; N 9,72; S 7,41.
С,9П2оНзО2-2НС1 (мол. в 432,41)
Вычислено, %: С 52,5; Н 6,1; С1 16,3; N 9,5; S 7,6.
УФ-спектр (этанол):
1°/
Максимум при 345 ммкм Е . I см
ИК-снектр (КВг):
Максимумы при 3000, 2960, 2400, 1720, 1600 и 1500 CM-i.
Пример 2. Дихлоргидрат (о-метоксифенил) -1-пиперазино -этилового эфира 2-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты.
Приготовляют суспензию 10,3 г 2-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты в 70 мл ацетона, прибавляют раствор 9,1 г триэтиламина в 20 мл ацетона, охлаждают до 6°С и прибавляют раствор 8,1 г этилового эфира хлоругольной кислоты в 35 мл ацетона при перемешивании и температуре 6°С. Темоературу реакционной смеси повышают до комнатной и продолжают перемешивание в течение 30 мин, фильтруют, .промывают осадок ацетоном, соединенные ацетоновые слои охлаждают до 8°С, прибавляют раствор 14,2 г 4-(о-метоксифенил)-пиперазиноэтанола в 70 мл ацетона при перемешивании и температуре 8°С. Температуру раствора повышают до комнатной, оставляют в контакте в течение 48 час, затем выпаривают досуха. Маслянистый остаток забирают 150 мл эфира, эфирный слой промывают водой, а затем 20%-ным водным раствором углекислого калия и водой до нейтральности промывных вод; сушат на сернокислом магние, обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают досуха. Получают 16,9 г (о-метоксифенил)-1 - пиперазино этилового эфира 2-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты.
Растворяют 16,9 г основания в 170 мл этанола, прибавляют 20 мл 4,3 н. этанолового раствора соляной кислоты, фильтруют, промывают осадок этанолом и сушат. Перекристаллизацией в этаноле .получают 9,1 г дихлоргидрата Р- 4- (о-метоксифенил) -Г - пиперазино этилового эфира 2-пропилтиазол-5-карбоновой
кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в воде, метаноле, нерастворимых в эфире, бензоле, и ацетоне, нлавяш;ихся цри 170°С. Вычислено, %: N 9,08; S 6,93; С1 15,33.
СгоПгэСЬНзОзЗ (мол. в. 462,43)
Найдено, %: N 8,62-8,63; S 6,58-6,61; С1 15,01-14,94.
ИК-снектр (КВг):
Полосы при 3000, 2400, 1700, 1600, 1420, 1280, 1100, 1010, 750 и 630 см-i.
УФ-спектр (этанол):
Jo/
Максимум при 247 ммкм Е 350
1 см
Получение соли с малеиновой кислотой. К 1,19 г малеиновой кислоты в растворе в 150 мл эфира .прибавляют 4 г (о-метоксифенил)- -пиперазино - этилового эфира 1 - нропилтиазол - 5-карбоновой кислоты
в растворе 50 мл эфира, оставляют в контакте в течение 2 час 30 мин, выделяют отсасыванием образовавшийся осадок, промывают его эфиром, кристаллизуют из этилацетата и получают 4,4 г соли малеиновой кислоты (о-метоксифенил) - 1-пиперазино -этилового эфира 2-пропилтиазол - 5-карбоновой кислоты с т. пл. 133°С.
Вычислено, %: С 57,02; П 6,18; N 8,31; S 6,34.
С24Нз1МзО7 (мол. в. 505,595)
Найдено, %: С 56,8; Н 6,0; N 8,0; S 6,4.
Пример 3. Хлоргидрат (о-хлорфенил)-1-пиперазино -этилового эфира 2-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты.
Раствор 7,9 г триэтиламина в 25 мл ацетона прибавляют к суспензии 8,9 г 2-пропилтиазол5-карбоновой кислоты в 60 мл ацетона; охлаждают до 6°С, прибавляют в течение 20 мин
раствор 6,8 г этилового эфира хлоругольной кислоты в 25 мл ацетона при перемешивании и температуре 8°С. Температуру реакционной смеси доводят до комнатной, фильтруют и осадок промывают ацетоном, соединенные фильтраты охлаждают до 8°С, прибавляют раствор 9,6 г 4-(о-хлорфенил)-пиперазиноэтанола в 40 мл ацетона при перемешивании и темлературе 8-10°С. Температуру раствора доводят до комнатной, перемешивают в течение 3 час
и оставляют в контакте в течение 12 час, выпаривают ацетон, извлекают остаток 50 мл эфира и 10 мл воды, промывают эфирный слой 10%-ным водным раствором углекислого калия до нейтральности промывных вод, затем водой и сушат на сернокислом магние, обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают досуха. Получают 14,6 г (о-хлорфенил)-Г-ниперазино - этилового эфира 2-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты.
14,6 г полученного основания растворяют в 250 мл эфира и нрибавляют 8,60 мл 4,29 н. спиртового раствора соляной кислоты, фильтруют, осадок промывают эфиром и сушат.
Получают 13,8 г хлоргидрата (о-хлорфенил)-1-пиперазино -этилового эфира 2-inpoпилтиазол-5-карбоновой кислоты.
Для анализа соединение перекристаллизуется в изопропаполе; точка плавления остается неизменной.
Продукт находится в виде бесцветных кристаллов, растворимых в воде, метаноле и этаноле, нерастворимых в эфире, плавящихся при 145°С.
Вычислено, %: С 53,02; Н 5,85; С1 16,48; N 9,76; S 7,45.
С19Н25С12ЫзО25 (мол. В. 430, 39)
Найдено, %: С 52,8; Н 5,8; С1 16,5; N 9,6; S 7,4.
УФ-снектр (этанол):
1°/
Максимум при 250 ммкм Е 400.
I см
ИК-енектр (КВг):
Полосы при 3080, 2960, 2920, .2880. 2840, 2680, 2500, 1700, 1580, 1440, 1280, 1100, 1010 и 750 см-1.
Пример 4. Дихлоргидрат р-(4-п-толил-Гпиперазино)-этилового эфира 2-пропилтиазол5-карбоновой кислоты.
Готовят суспензию из 9,8 г 2-про;нилтиазол5-карбоновой кислоты в 70 мл ацетона, прибавляют раствор 6,4 г триэтиламина в 20 мл ацетона и охлаждают до 6°С; прибавляют раствор 6,5 г этилового эфира хлоругольной кислоты в 30 мл ацетона при перемешивании и температуре доводят температуру до комнатной, перемешивают в течение 40 мин, фильтруют и прополаскивают фильтр ацетоном. Соединенные фильтраты охлаждают до 8°С, прибавляют раствор 11 г 4-п-толилпиперазиноэтанола в 40 мл ацетона, выдерживая температуру 8-10°С, оставляют в контакте в течение 48 час, выпаривают ацетон, растворяют остаток в .200 мл эфира и 20 мл воды, промывают эфирный слой 20%-ным водным раствором углекислого калия, затем водой до нейтрального рН, сушат на сернокислом магние, обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают эфир; остаток забирают 5 мл петролейного эфира, перекристаллизовывают осадок в изопропаноловом эфире и получают 7,8 г р-(4-п-толил-Г-пиперазино)этилового эфира 2-пропилтиазол-5 - карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, плавяш;ихся при 50°С.
Вычислено, %; N 11,25; S 8,58.
С2оН27Нз5О2 (мол. в. 373,50)
Найдено, %: N 11,11-11,03; S 7,67-8,67.
7,8 г полученного соединения растворяют в 80 мл этанола, прибавляют 9,8 мл 4,29 н. спиртового раствора соляной кислоты, фильтруют, перекристаллизовывают осадок из этанола. Получают 7,3 г дихлоргидрата р-(4-ятолил-Г-пиперазино)-этилового эфира S-npoпилтиазол-5-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в воде, этаноле, метаноле и хлороформе, нерастворимых в бензоле и эфире, плавящихся при 183°С.
Вычислено, %: С 53,80; Н 6,55; С 15,89; N 9,41; S 7,18.
С2оН27Нз502-2НС1 (мол. в. 446,43). Найдено, %: С 53,5; Н 6,5; С1 16,0; N 9,6; S 6,8.
УФ-спектр (этанол): 1°/
Максимум цри 247 ммкм Е -- 488.
I смИК-спектр (КВг):
Присутствие N+ при 2440 см- С 0 при 1720 и С 0 ароматического сложного эфира при 1100 .
Пример 5. Дихлоргидрат-р-(4-бензил-Гпиперазино)-этилового эфира 2-пропилтиазол5-карбоновой кислоты.
Готовят суспензию 8,9 г 2-пропилтиазол-5карбоиовой кислоты в 60 мл ацетона, прибавляют раствор 7,9 г триэтиламииа в 25 мл ацетона и охлаждают до 6°С; прибавляют раствор 6,8 г этилового эфира хлоругольной кислоты в 25 мл ацетона нри перемешивании и температуре 6-8°С; доводят до комнатной температуры, перемешивают в течение 40 мин, фильтруют и прополаскивают фильтр ацетоном. К соединенным фильтратам .прибавляют
раствор 8,8 г 4-бензилпиперазиноэтанола в 25 мл ацетона, выдерживая температуру 8.- 10°С, и оставляют в контакте в течение 18 час; выпаривают ацетон, извлекают остаток 100 мл эфира и 10 мл воды, промывают эфирный слой 10%-ным водным раствором углекислого калия, а затем водой, сушат на сернокислом магние, обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают эфир. После нового осаждения в смеси ацетона и воды и промывания кристаллов в этаноле, содерл ащим 10% воды, получают 6,4 г p-(4бензил-1-ииперазино)-этилового эфира 2-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты, плавящегося при 4в°С.
Вычислено, %: S 8,58
С2оН27Нз502 (мол. в. 373,50) Найдено, %: S 8,57-8,54. 6,4 г полученного соединения растворяют в 35 мл этанола, прибавляют 8 мл 4,29 н. этаполового раствора соляной кислоты п фильтруют. Перекристаллизацией в этаноле получают 5:3 г дихлоргидрата р-(4-бензил-Г-циперазино)-этилового эфира 2-пропилтиазол-5карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в воде, малорастворимых в хлороформе, нерастворимых в эфире w бензоле, плавящихся при 208°С.
Вычислено, %: С 53,80; Н 6.55: С 15,89; N 9,41: S 7,18.
С2оН27Мз5О2-2НС1 (мол. в. 446.43).
Найдено, %: С 53,8; Н 6,3: С1 15,8: N 9,3; S 6,9.
УФ-спектр (этанол).
1°/ Максимум при .256 ммкм Е- 261.
LJ
ИК-спектр.
Присутствие N+ карбонила при 1715 см, однозамещенного ароматического соединения нри 750 и 699 и тиазола при 1673 и 1653СМ-1.
Пример 6. Дихлоргидрат ((о-метоксифенил) -1-Пиперазино -бутилового эфира 2-пропилтиазол-5-карбо1Ювой кислоты.
Готовят суспензию 6,9 г 2-пропилтиазол-5карбоновой кислоты в 60 мл ацетона, охлаждают до 6°С и прибавляют раствор 4,6 г этилового эфира хлоругольной кислоты в 25 мл ацетона при перемешивании и температуре 6-8°С, температуру доводят до раствора комнатной, перемешивают в течение часа, фильтруют и прополаскивают ацетоном; соединенные фильтраты охлаждают до 8°С, прибавляют раствор 9,3 г 4-(о-метоксифенил)-пиперазиноэтанола в 30 мл ацетона, выдерживая температуру 8-10°С, и оставляют в контакте в течение 48 час; выпаривают досуха, извлекают остаток 200 мл эфира и 20 мл воды, отделяют эфирный слой, промывают его 20%-ным водным раствором углекислого калия, затем водой, обрабатывают активированным углем, фильтруют, сушат на сернокислом магние и выпаривают досуха. Получают 11,3 г (о-метоксифенил)-Г - пиперазино -бутилового эфира 2-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты.
11,3 г основания растворяют в 14 мл этанола, прибавляют 12,6 мл 4,29 ц. этанолового раствора соляной кислоты и фильтруют; осалок перекристаллизовывают из этапола и получают 6,6 г дихлоргидрата со- (4- (о-метоксифенил)-1-пиперазино)-бутилового эфира 2пропилтиазол-5-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в воде, метаноле, этаполе и хлороформе, нерастворимых в эфире и бензоле, плавящихся при 160°С.
Вычислено, %: С 53,86; Н 6,78; С1 14,46; N 8,57; S 6,54.
С92Нз1МзОз5-2НС1 (мол. в. 490,49).
Найдено, %: С 54,1; П 6,8; С1 14,2; N 8,4; S 6,2.
УФ-спектр (этанол).
Максимум при 243 ммкм Е -- 340.
I см
ИК-спектр (КВг).
Присутствие при ,2380 , С 0 при 1700 и С тиазола при 1600 .
Пример 7. Хлоргидрат (о,о-диметилфенил)-Г-пиперазино -этилового эфира 2-пронилтиазол-5-карбо110вой кислоты.
Готовят суспензию 9,85 г 2-пропилтиазол-5карбоновой кислоты в 70 мл ацетона, прибавляют раствор 6,4 г триэтиламина в 20 мл ацетона, охлаждают до 6°С и прибавляют раствор 6,55 г этилового эфира хлоругольной кислоты в 30 м ацетона при прремешива11ии и температуре 6-8°С. Температуру смеси доводят до комнатной, перемешивают в течение часа, фильтруют и промывают фильтр лцетоном, соединенные фильтряты охлаждают до , прибавляют раствор 11,72 г 4-(о,одиметилфе1шл)- пиперазиноэтанола, полученного по способу, описанному в примере А, в 30 мл ацетона при перемешивании, перемешивают в течение 30 мин и оставляют в коптакте в течение 24 час; выпаривают досуха в вакууме, извлекают остаток 200 мл эфира и 20 мл воды, отделяют эфирный слой, промывают его 10%-ным водным раствором углек.ислого калия, затем водой, обрабатывают активированным углем, фильтруют, сушат на сернокислом магние, фильтруют и выпаривают досуха в вакууме, получают 19,17 г (о,о-диметилфенил) - Г - пиперазино этилового эфира 2-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты.
19 г основания растирают с 103 мл н. раствора соляной кислоты, отсасывают, остаток превращают в тесто с эфиром, отсасывают, промывают осадок ацетоном и кристаллизуют в воде, получают 6,53 г хлоргидрата (о,о-диметилфенил)-Г-1ЦИперазино - этилового эфира 2-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в метаноле, этаноле, хлороформе и воде, нерастворимых в бензоле и эфире, плавящихся при 195°С.
Вычислено, %: С 59,48; Н 7,13; С1 8,36; N 9,91; S 7,56.
С21НзоС1Мз025 (мол. в. 424,00).
Найдено, %: С 59,6; Н 7,1; С1 8,5; N 9,6; S 7,7.
НК-спектр (КВг).
Присутствие СН при 2940 , , С при 2540 , сложного эфира при
С-О при 1290 и 1100 см-.
1700 смПример 8. Хлоргидрат (л{-трифторметилфенил)-1-пиперазино-этилового эфира 2пропилтиазол-5 - карбоновой кислоты.
Аналогично примеру 7, но исходя из 9,85 г 2-пропилтпазол-5-карбоноБОЙ кислоты, 6,4 г триэтиламина, 6,55 г этилового эфира хлоругольной кислоты и 13,72 г 4-(лг-трифторметилфенил) - пиперазиноэтанола (полученного по способу, описанному в примере Б), получают 21,45 г (лг-трифторметил)-Г-пицеразино -этилового эфира 2 - пропилтиазол - 5карбопоБОЙ кислоты. Действуя 104 мл раствора соляной кислоты иа 21,2 г основания, получают 6,7 г хлоргидрата (ж-трифторметилфенил)-1-пиперазино - этилового эфира 2-проп ;лтиазол-5-карбоновой кислоты.
Соединение имеет вид бесцветных кристаллов, растворимых в воде, метаноле, этаноле, нерастворимых в эфире и бензоле, плавящихся при 202°С.
Вычислено, %: С 51,77; Н 5,43; С1 7,64; F 12,28; N 9,06; S 6.9.
С2оН25С1РзЫзО28 (мол. в. 463,95).
Найдено, %: С 52,0; Н 5,5; С1 7,7; F 12,1; N 8,9; S 6,8.
ИК-спектр (КВг).
Присутствие 5 СН при 2940 и 2900 см-, , CJ- при 2750 см-, С 0 сложный эфир при 1710 см-, C N-тиазол при 1600 см-, СРз при 1310, 1160 и 750 см-, С-О сложный эфир при 1280 и 1110 см-.
Пример 9. Хлоргидрат р-4-(о-толил-Гпиперазино)-этилового эфира 2-пропилтиазол5-карбоновой кислоты. Аналогично нримеру 7, но исходя из 8,8 г 2-нропилтиазол-5-карбоновой кислоты, 5,8 г трнэтиламина, 5,9 этилового эфира хлоругольной кислоты и 9,9 г 4-(о-толил)-пиперазиноэтанола, получают 15,5 г р-(4-о-толил-Гпиперазино)-этилового эфира 2-нронилтиазол5-карбоновой кислоты. Действуя 83 мл н. водного раствора соляной кислоты на 15,5 г основания, нолучают 9,9 г хлоргидрата |3-(4-отолил-Г-ниперазино)-этилового эфира 2-нропилтиазол-5-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в метаноле, этаноле и хлороформе, малорастворимых в воде, нерастворимых в эфире и бензоле, плавящихся при 198°С. Вычислено, %: С 58,59; Н 6,88; С1 8,65; N 10,25; S 7,82. CzoHsyNsOaS-HCl (мол. в. 409,97). Найдено, %: С 58,8; Н 6,5; С1 8,9; N 10,4; S 7,7. УФ-снектр (этанол). Максимум при 247 ммкм Е . Р1К-спектр (КВг). Присутствие N+ при 2560 см-, С О сложный эфир при 1720 и C N-тиазол при 1600 см-1. Работая как в примере 7, но исходя из 8,8 г 2-нропилтиазол - 5-карбоновой кислоты, 5,8 г триэтиламина, 5,9 г этилового эфира хлоругольной кислоты и 10,6 г 4-(л-метоксифенил)-.пИПераз 1ноэтанола, получают 11,4 г (7г-метоксифенил) - К-пиперазино - этилового эфира 2-пропилтиазол - 5-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в метаноле, эфире, бензоле, ацетоне и хлороформе, нерастворимых в воде, плавящихся при 77°С. Вычислено, %: S 8,23; N 10,78. CaoHa/NsOaS (мол. в. 389,50). Найдено, %: S 7,91-7,89; N 10,65-10,62. Действуя 15 мл 3,15 н. этанолового раствора соляной кислоты на 9,2 г основания, получают 5,9 г дихлоргидрата (я-метоксифенил)-Г-пиперазино - этилового эфира 2-иронилтиазол-5-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в воде, метаноле и хлороформе, малорастворимых в этаноле, нерастворимых в эфире и бензоле, плавящихся при 168°С. Вычислено, %: С 51,94; Н 6,32; С1 15,33; N 9,08; S 6,93. C.oH,7N3O3S-2HC (мол. в. 462,43). Найдено, %: С 52,0; Н 6,0; С1 15,3; N 9,3; S 6,6. УФ-снектр (этанол). 1°/ Максимум при 242 ммкм Е . ИК-спектр (КВг). Присутствие N+ при 2400 . С -О сложный эфир при 1720 см- и С М-- тиазол при 1620 см-. Пример 9. р-(4-С1:-Пиридил-Г-пиперазино)-этиловый эфир 2-пропилтиазол-5-карбо1-10вой кислоты и его соль с малеиновой кислотой. Работая как и в примере 7, но исходя из 9,8 г 2-пронилтиазол-5-карбоновой кислоты, 6,4 г триэтиламина, 6,5 г этилового эфира хлоругольной кислоты и 10,2 г 4-(а-ииридил)пиперазиноэтанола, получают 5,4 г р-(4-а-пиридил-Г-пиперазино)-этилового эфира 2-пропилтиазол-5-карбоиовой кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в эфире, этаноле, бензоле и ацетоне, нерастворимых в воде, плавящихся при 56°С. Вычислено, %; С 59,97; Н 6,71; N 15,54; S 8,90. Ci8H24N402S (мол. в. 360,47) Найдено, %; С 59,7; Н 6,6; N 15,5; S 8,7. Подвергая взаимодействию раствор 1,45 г малеиновой кислоты в 100 мл эфира с раствором 4,5 г р-(4-а-пиридил-1-пиперазино)этилового эфира 2-нронилтиазол-5-карбоновой кислоты в 50 мл эфира, получают 4 г соли малеиновой кислоты в виде бесцветных кристаллов, растворимых в метаноле, малорастворимых в воде и этаиоле, нерастворимых в эфире, плавящихся при 154°С. Вычислено, %: С 55,45; Н 5,92; N 11,76; S 6,73. С22Н28М4Об5 (мол. в. 476,54) Найдено, %; С 55,4; Н 5,8; N 11,5; S 6,4. ИК-спектр (КВг). Присутствие С О сложный -эфир при 1720 см-1 и С N-тиазол при 1600 см-. Пример 12. (о-Метилфенил)-1-пиперазино -этиловый эфир 2-метилтиазол-5карбоновой кислоты и его соль малеиновой кислоты. к суспензии 8,59 г 2-. 5етилтиагол-5-карбоновой кислоты Б 60 мл ацетона прибавляют 7,28 г триэтиламина в 30 мл ацетона, а затем в течение 30 мим и при 5°С прибавляют 7,16 г этилового эфира хлоругольиой кислоты в растворе в 30 мл ацетона, перемсщивают в течение часа при комнатной температуре, удаляют фильтрацией образовавщийся хлоргидрат триэтиламипа, прибавляют к фильтрату в течение 15 мин 14,1 г 4-(о-метоксифенил)-пиперазипоэтанола, оставляют в контакте в течение 40 час, удаляют ацетон перегонкой под уменьщенным давлением, растворяют остаток в эфире, промывают эфирный раствор углекислым калием, водой, сушат, удаляют растворитель перегонкой, кристаллизуют остаток в гексане, приготовляют хлоргидрат действием этанолового раствора соляной кислоты, кристаллизуют хлоргидрат в этаноле, выделяют основание прибавкой углекислого калия и нолучают 7,15 г (о-метоксифенил)-1пиперазино -этилового эфира 2-метилтиазол-5карбоповой кислоты с т. пл. 73°С. Вычислено, %: С 59,81; Н 6,41; N 11,62; S 8,87. С18Н2зНзОз5 (мол. в. 361,46) Найдено, %: С 60,1; Н 6,3; N 11,6; S 8,7. К 4 г (о-метоксифенил)-1-пиперазино -этилового эфира 2 - метилтиазол-5-карбоновой кислоты в растворе 145 мл сухого эфира .прибавляют 1,27 г малеиповой кислоты в растворе 200 мл эфира, выделяют отсасыванием образовавшийся осадок, кристаллизуют его в воде и получают о г соли малеиновой кислоты (о-метоксифеиил)-1 - пиперазино -этилового эфира 2-метилтиазол - 5-карбоповой кислоты с т. пл. 108-109°С. Вычислено, %: С 55,33; Н 5,70; N 8,80;
5:6,71.
С22Н27Нз07 (мол. В. 477,53)
Найдено, %: С 55,1; Н 5,8; N 8,7; S 6,5.
Пример 13. Соль малемновой кислоты (о-этоксифенил)-Г-ииперазино - этилового эфира 2-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты.
Аналогично примеру 7, но исходя из 5,5 г 2-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты, 7 г 4(о-этоксифеиил) -пиперазиноэтапола (получен по способу, описаппому в примере В), 3,6 г триэтиламина и 3,7 г этилового эфира хлоругольпой кислоты, получают 4,8 г р-4(о-этоксифенил)- -пиперазино) - этилового эфира 2-иропилтиазол - 5-карбоновой кислоты с т. пл. 42°С.
Вычислено, %: С 62,50; Н 7,24; N 10,41; S 7,95.
С21Н29ЫзОз5 (мол. в. 403,53)
Найдено, %: С 62,7; Н 7,3; N 10,7; S 7,8.
К раствору 1,25 г малеииовой кислоты в 80 мл эфира прибавляют 4,35 г (оэтоксифенил) -1-пиперазино -этилового эфира 2-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты в 20 мл эфира, отделяют отсасываиием образовавшиеся кристаллы, кристаллизуют их в изопропаноле и получают 5,2 г соли малеиповой кислоты р-4- о-этокспфеиил) -1-иииеразиио -этилового эфира 2-пропилтиазол-5-карбоповой кислоты с т. пл. 77°С.
Вычислеио, %: С 57,78; Н 6,40; N 8,09; S 6,17.
С25Нзз|МзО75 (мол. в. 519,60)
Найдено, %; С 57,5; Н 6,3; N 8,2; S 5,9.
HP и мер 14. Дихлоргидрат (о-метоксифеиил) -Г-нииеразино -этилового эфира 2-иропилтиазол-5-карбоновой кислоты.
А. Ангидрид 2-пропилтиазол - 5-карбоновой кислоты.
В раствор 950,76 г 2-пропилтиазол-5-карбоновой кислоты в 6 л тетрагидрофураиа вводят в течение часа раствор 573,6 г дициклогексилкарбодиимида в 4,5 л тетрагидрофурана, перемешивают в течение 3 час и удаляют фильтрацией образовавшуюся дициклогексилмочевину.
Б. Этерификация.
К полученному фильтрату прибавляют в течепие 40 мин 655 г 4-(о-метоксифенил)-пииеразипоэтанола в 2,2 л тетрагидрофураиа, оставляют реакционный раствор в течение 2 дней, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, к остатку прибавляют эфир, удаляют фильтрацией незначительное количество нерастворимого вешества, промывают эфирный слой водным раствором
углекислого калия, экстрагируют эфиром промывиые шелочные воды, соединяют эфирные растворы, промывают их водой, сушат, прибавляют активированный уголь, перемешивают, удаляют его фильтрацией, концентрируют досуха перегонкой под уменьшенным давлением, растворяют остаток в эфире, удаляют фильтрацией незначительное количество нерастворимого вещества, концентрируют досуха перегонкой иод уменьшенным давлением, растворяют остаток в эфире, заново удаляют фильтрацией нерастворимое вешество, концентрируют почти досуха перегонкой под уменьшенным давлением, отделяют отсасывапием образовавшиеся кристаллы, промывают их иетролейным эфиром (т. кип. 65- 75°С), сушат и получают 692 г (о-метоксифепил) -Г-ииперазипо -этилового эфира 2-иропплтиазол-5-карбоновой кислоты с т. пл.
59°С.
Нз эфирного фильтрата и петролейного эфира извлекают 72 г (о-метоксифенил)-Гпниеразипо -этилового эфира 2-иропилтиазол5-карбоиовой кислоты.
В. Дихлоргидрат.
Нолучеиные 671 г (о-метоксифенил)Г-нииеразино-этилового эфира 2-проиилтиазол-5-карбоновой кислоты растворяют в 6 л этаиола, к которым нрибавляют 937 мл спиртного раствора газообразного хлористого водорода в 3,67 моль/л, оставляют реакционную смесь в течение 15 час при 0°С, выделяют отсасыванием образовавшиеся кристаллы, промывают их эфиром, кристаллизуют в этаноле
с обработкой активированным углем и получают 642 г хлоргидрата (о-метоксифеиил -Г-пииеразино-этилового эфира 2-нропилтиазол-5-карбоновой кислоты с т. пл. 190°С. Вычислено, %: С1 15,33; S 6,92; N 9,08.
С2оН29НзОз5С12 (мол. в. 462,43)
Найдено, %: С1 15,51; S 7,06; N 9,15. Это соединение аналогично соединению, полученному по способу, описанному в примере 2.
Пример 15. Соль шавелевой кислоты (о-метоксифенил)-1-ПИперазино - этилового эфира 2-бутилтиазол - 5-карбоновой кислоты.
В атмосфере азота смешивают 10,66 г этилового эфира 2-бутилтиазол - 5-карбоновой кислоты и 11,82 г 4-(о-метоксифенил)-нинеразиноэтанола, нрибавляют 10,6 г метилата патрня, нагревают смесь до 140°С, выдерживают при этой температуре в течение 3 час
30 мин, охлаждают, прибавляют эфир, оставляют в коитакте 1 час, декантируют, отсасывают соединенные эфирные слои, промывают водой фильтрат, сушат на сернокислом магние, фильтруют, выпаривают досуха под
умеиьшенным давлением для получения масла, которое хроматографируется на снликагеле, элюируя смесью хлороформ-ацетон (2:1), Таким образом выделяют 9,9 г (о-метоксифеннл) -1-ниперазипо -этилового эфира
2-бутилтиазол-5-карбоповой кислоты. Соль щавелевой кислоты. 7,7 г полученного основания растворяют в 15 мл этанола, прибавляют раствор 2,41 г щавелевой кислоты з 15 мл этанола, нагревают смесь до кипения, охлаждают, отсасывают, .промывают фильтр этанолом, а затем эфиром, перекристаллизовывают остаток из этанола и получают 5,17 г соли щавелевой кислоты ((о-метоксифенил)-Г-пиперазино -этилового эфира 2-бутилтиазол-5-карбоновой кислоты в виде твердого продукта цвета охры, растворимого в уксусCH.-fCHo)
СОО(СН2)л.-Х К-(СЫ2)л-5
m
п - целое число от О до 5;
где п-целое число от 1 до 5; т - целое число от О до 5; R - незамещенный или замещенный общей формулы
нений, отличающийся тем, что 2-алкилтиазол-5-карбоновую кислоту общей формулы
Nл
Л
Ш5-(ЙН2)ш
Соон НОИ кпслоте, малорастворимого в этаноле, бензоле и ацетоне и нерастворимого в эфире и воде; т. нл. 138°С. Вычислено, %: С 55,96; Н 6,33; N 8,51: S 6,49. C23H3iN3O7S (мол. в. 493,57). Найдено, %: С 56,0; Н 6,5; N 8,5; S 6,3. Предмет изобретения Способ получения сложных эфиров 2-алкилгиазол-5-карбоновой кислоты общей формулы
где т имеет указанное значение, или функциональное производное этой кис20 лоты, подвергают взаимодействию со спиртом общей формулы
где Xi и Х2 - одинаковые или различные и обозначают атом водорода, хлора, брома или йода, алкил с Ci-e, алкоксил с Ci-e или тригалоидметил или R- гетероцикл, имеющий максимум 6 атомов в цикле и содержащий один или несколько гетероатомов,
или кислотио-аддитивных солей этих соедиHO-(CH2)n-N, N-(OH2)n-E
где п, п и R имеют указанные значения, с последующим выделением целевых coe:i,iiиений известными нриемами в свободном виде или в виде кислотно-аддитивных солей.
