Способ получения 2,3-дидезокси3-фторпиримидиннуклеозидов или их ацилпроизводных Советский патент 1979 года по МПК C07H19/06 

фтортфимидиннуклеозидов oontefi формуль( .к I dH--I СНо I Me&yJOHgC где R имеет указанные выше значения, которые демезилируют во дно-спирте вой натровой щелочь или ацетатом калия в диметилформамиде или в ацетангидрвде-при 100-140° С. Целевой продукт выделяют в свободном состоянии или в виде ацилпроизводного. Мазиловые соединения формулы (If), использованные в качестве исходного материала, получают из мезилированных ангидросоединений с хорошим выходом готового продукта.Так, 3-дезокси-3-фтор-5-0-мезилтимидин (Н,П-СНг ,получают из 2,3 -ангидро-1-(2-дезокси-5-0мезил-(8 -0-ксилофуранозил)-тимина с выходо целевого продукта 61%. Очистка целевого продукта согласно изобретению заключается лишь в отделении с помощью обычной хроматографии или извлечении соответствующего ациппроизводнош с помощью органических растворителей, преимущественно хлороформа, Ацетилирование соединения формулы (1) извлечение ацетильного соединения и последующее удаление ацетила осуществляют без потерь целевого продукта. Пример 1. З-Дезокси-З -фтортимидан(1, R-СНз). а)Получение исходного соединения: I г 2,3-ангидро-1-(2-дезокси-5-0-мезш1|1 -0-ксш1офуранозил)-тимина суспёндаруют с, таким же весовым количеством фторида алюминия в 200 мл 0,1%-ного раствора HF / даоксана и нагревают 1 ч в закрытом стальном сосуде на масляной ванне, предварительно нагретой до 170 Во время реакции сосуд несколько раз сильно встряхивают с гомощью автоклава. После этого осуществляют быстрое охлаждение, раствор разба ляют 50 мл воды и нейтрализуют путем добавления в избытке твердого карбоната кальция. Затем отделяют от твердого вещества и несколько раз промывают ацетоном. Из 131 г такого состава по лучают 163 г сырого 3-дезокси-3-фтор-50 -мезилтимидина, б)50 г сырого продукта, полученного в а а, растворяет в 3 л этанола, затем добавляют 600 м I Н, раствора едкого натра и нагревают 1 ч с обратным потоком. После охлаждения нейтрализуют 1 н. раствором соляной кислоты. Раствор в вакууме сгущают до сухого состояния. Осадок, 1юлученньш из 163 г сырого продукта, растворяют в 500 мл пиридина и к раствору при перемешивании и охлаждении льдом добавляют 50 мл ацетангидрида. Загрузку производят в течение 12 ч при комнатной температуре и затем сгущают в вакууме. Масляный осадок растворяют в 500 мл воды и порциями извлекают в целом 2,5 л хлороформа. Объединенные зкстракты сгущают в вакууме до сухого состояния. Сиропный осадок растворяют в 200 мл метанольного аммиака (насыщенного при 0°С) и выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Осадок, полученный после отделения метаноЛьного аммиака (34г) на I кг кизельгуля (размер зерен 0,05-0,2мм), элюируют смесью хлороформ: метанол (98:2). После перекристаллизации из метанола получают 20,3 г 3 -дезокси-З-фтортимидина, т. пл. 173-174 С. Продукт идентичен подлинному веществу. Пример 2. 5-0-Ацетил -3-дезокси-3- фгортимидин. 235 г 5 -0-мезил-З -дезокси-3 -фтортимидина нагревают с таким же весовьгм количеством сухого ацетата калия в 30 мл ацетангидрида в течение 3 ч до 135°С. Затем в вакууме сгущают до сухого состояния, осадок растворяют в 50 мл воды и продукт экстрагируют с помощью трехкратного встряхивания, используя каждый раз по 50 МП хлороформа. Экстракты просушивают над сульфатом натрия и после этого сг тцают в вакууме. Сырой продукт очищают на 50 г кизельгуля, злюируя смесью хлороформ-метанол (95: 5). Выход готового продукта 166 мг (80%); т. пл. 89-99°С (этанол). Удаление ацетила из данного продукта аналогично хфимеру 1 количественно ведет к 3 -дезокси З-фтортимидину, который плавится при 172,5- 173,5° С, 3-Дидезокси-3-f фторуридинПример 3, 2 (1), R-H. Аналогично примеру 1 из 600 мг 2,3-ангидро-1- (2-дезокси-5-0-мезил- -0-ксилофуранозил)-урацила голучают 90 мг 2, З-дидезоксиЗ-фторуридииа, который кристаллизуют пpи)acтирании с уксусным эфиром и затем перекристаллизовывают. Температура плавления полученного соединения 189-190° С. Формула изобретения Способ получения 2-, 3 -дидезокси-3 -фторпиримидиннуклеозидов общей формулы

О

.к

™jr

,Ч

I

СН

Л

СНо I о (5HF

и

СН где R - Н или Ci-C4 - алкил, или их ацилпроизводных, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повмщения выхода целавого продукта, 2, З-дидезокси-З-фторпиримидиннуклеозиды обшей формулы lytesylOH i где R имеет указанные выше знаяения, демезилируют водно-спиртовой натровой щелочью или ацетатом калня в диметилформакшде или ацетангидриде при 100-140°С с последующим вьзделеиием целевого .продукта в свободном состоянии или в виде ащи1производ1юго. Источники информации, принятые во виима|ше при зкспертнзе 1, Патент ГДР N 75084Q кл. 12 Р 7/01, 1970.