2-Фенацилиден-2,5-дигидро-4,1-бензоксазепиноны-3, проявляющие противомикробную активность, и способ их получения Советский патент 1979 года по МПК C07D267/14 A61K31/553 

Цель изобретения - расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Это достигается получением новых производных дигидро-4,1-бензоксазепинона: 2-фенацилйден-2,5-дигидро-4,1-бензоксазепионами-З формулы 1 и применением их в качестве вещест проявляющих противомикробную активность.

Способ получения 2-фенацилиден-2,5-дигидро-4,1-бензоксазепинов-З заключается в том, что соответствующую ароилпировиноградную кислоту-подвергают взаимодействию с о-аминобензиловым спиртом при кипячении в среде толуола в качестве рас творителя.

Схема реакции

СОСН„СОСООЯ+

It

.

,

/

CH-CQгде R имеет указанные значения.

Целевые продукты представляют собой желто-оранжевые кристаллические вещества, устойчивые при комнатной температуре, растворимые в спирте, толуоле, диоксане и других органических растворителях.

В ИК-спектре полученных соединений отсутствуют линии гидроксила и свободной аминогруппы, но присутствуют полосы 1735-1720 см , соответствующие валентным колебаниям сложноэфирного карбонила.

Доказательство неаминной. структуры 2-фенацилиден-2, 5-ДИГИДРО-4,1-бензоксазепинов-3 получают с помощью спектров ПМР, определенных, для растворов в ССе4 В спектре ПМР присутствует сигнал при 5,08 м.д., соответствующий двум протонам метиленовой группы. При 6,52 м.д. появл ется синглет,. соответствующий протону метиновой группы. В области 7,0-8,15 м.д, имеется мультиплет, соответствующий девяти протонам ароматических циклов, Сигнал при 13,1 м.д. обусловлен протоном гру пы NH.

В УФ-области длинноволновый максимум полученных соединений нахо датся около 380 им, что.близко к положению длинноволнового максимума в эфирах о х-ариламинобензоилакриловых кислот (377-380 нм), имеющих аналогичную хромофорную систему.

Пример 1. Получение 2-фенацилиден-2,5 дигидро-4,1-бензоксазепинона-3 .

Смесь 1,54 г (0,008 моль) бензо гшпировиноградной кислоты в 130 мл

fcyxoro толуола и 1 г (0,008 моль) о-аминобензилового спирта в 30 мл сухого толуола кипятят в течение 2 ч. После охлаждения реакционной массы выделяют 1,54 г (70%) кристаллического продукта ярко-желтого цвета с т.пл-. 153-154°С (из спирта) .

Найдено, %: С 73,28 Н 4,51; N 5,24.

С,, H.NO,,

Вычислено, %: С ,11 Н 4,65 N 5,00.

Пример 2. Получение 2-(п-хлорфенацилиден)-2,5-дигидро-4,1-бензоксазепинона-3.

СмесЫ, г (0,005 моль) п-хлорбензоилпировиноградной кислоты в 70 мл сухого толуола и 0,62 г (0,005 моль) о-аминобензилового спирта в 25 мл сухого толуола кипятят в

0 течение 3 ч. После охлаждения реакционной массы выделяют 1,2 г (76%) кристаллического продукта оранжевого цвета с т.пл. 162-163С (из изопропилового спирта),

5 Найдено, %: С 65 ,07 Н 3,71 N 4,39; се 11,19.

, NOjCe.

Вычислено,%: С 64,96; Н 3,82; N 4,49; C;f. 11,32.

0 Противомикробную активность 2-фенацилиден-2,5-дигидро-4,1-бензоксазепинонов-3 изучают методом двухкратных серийных разведений в жидкой питательной среде на спектре,включающем

5 два штамма: грамм-положительные бактерии Staphygococcus aureus и грамм-отрицательные бактерии B.CoEi- . Для культивирования бактерий используют мясопептонный бульон. МикробнаяQ нагрузка 2,5-10 клеток в 1 мл среды.

Активность оценивают по минимальной бЬктериостатической (МБсК) концен Трации химических соединений,выраженных в мкг/мл.

В качестве растворителя используют

спирт.

Наибольшую активность в отношении кишечной палочки проявляет 2-(п-хлорфёнацилиден)-2,5-дигидро-4,1-бензоксазепинон-3 (ЬР Государственной регистрации 971577), МБсК которого соС

тавляет 500 мкг/мл, что вдвое превышает активность сулемы.

2-Фенацилиден-2,5-дигидро-4,1-бензоксазепинон-3 (№ Государственной 5 регистрации 971477) показывает меньшую активность - 1000мкг/мл, равную активности сулемы.

В отношении золотистого стафило кокка -наиболее высокую активность. 60 проявляет 2-(п-хлорфенацилиден)-2,5-дигидро-4., 1-бензоксазепинон-З, МБсК 250 мкг/мл, что в четыре раза выше по сравнению с сулемой (1000 мкг/мл).

2-фенацилиден-2,5-дигидро-4,165 -бензоксазепинон-3 показывает активность 1000 мкг/мл, равную активности рулеты.

Формула

изобретения

1. 2-фенацилиден-2,5-дигидро-4,1-бенэоксазепиноны-3 общей формулы

, ИН-С

сн-со

где R - водород или хлор,

проявляющие противомикробную .активность.

2. Способ получения соединений по П.1, отличающийся тем,, что соответствующую ароилпировиноградную кислоту подвергают взаимодействию с о-аминобензиловым спиртом при кипячении в среде толуола в качестве растворителя.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1.Патент Великобритании

№ 1090611, кл. С 2 С, опублик. 1967.

2.Машковский М..Д, Лекарственные средства, ч. П, М., Медицина,

1972, с. 436-449.