Способ получения кортикоидов или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07J5/00 A61K31/57 

Изобретение относится к способу получения новых кортикоидов общей фо мулы J СНгОСо(С,Н2)„ где п 2 или 3, X - водород, фтор или хлор; У - водород, атом щелочного мета ла или остаток Ы-метилглюкс1М на,; обладающих ценными фармакологичес кимч свойствами. Применение известного метода этер фикации спиртов ангидридами карбоновых кислот позволяет получить новые кортикоиды .обшей формулы I 1. Цель изобретения - получение новых кортикоидов, обладающих фармако логической активностью. Указанная цель достигается тем, что кортикоид формулы Д где X имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с ангидридом янтарной кислоты или с ангидридом глутаровой кислоты в присутствии основания (желательно пиридина) и полученные целевые кортикоиды выделяют в свободном виде или в виде солей щелочных металлов или соли N- метил-1Юглюкамина. Целевые кортикоиды являются водорастворимыми и обладают более скорым началом воздействияПример -1. а) 2г6о(, 9сЧ.-ди фтор-1 ip , 21-диокси-16оС-метил- 1, 4-прегнадиен-3,20-диона растворяют в 10 мл пиридина, добавляют 1 г ангидрида янтарной кислоты и нагревают при температуре кипения 30 мин при одновременном пропускании аргона. После охлаждения замешивают в ледяную воду, подкисляют разбавленной серной кислотой, выделившийся в виле осадка продукт отсасывают, промывают до нейтральной среды и выс шива1ют. После перекристаллизации из смеси ацетона с гексаном получают 2,1г {боС, ЭсС-дифтор-Ир-окси-ХбЫ-метил-З, 20-ДИОКСО-1 ,4-прегнадиен-2-ил)-гемисукцината с /.пл. 199201°С.

б)К 700 мг гемисукцината в 1.0 мл абсолютного метанола добавляют 9,4 лп 0,1 н. раствора метилата калия до рИ 8 Раствор концентрируют в вакууме и осс1ждают 600 мл эфира, Вьщелившуюся в виде осадка калийную соль отсасывают, промывают эфиром и высушивают в вакууме над пятиокисью фосфора. Получают 670 мг ал1(й-(6ci, 9оС-дифтор-1 lpl-oкcи-3, 20-диоксо-16(У--метил-1 ,4-прегнадиен-21-ил)-сукцината, Т,пл, 170-180°С, УФ:Е2 д 16600.

в)К 650мл гемисукцината в 10мл аб полютного метанола добавляют 11,4мл

О,1н.раствора метилата натрия до рН 8 Раствор концентрируют в вакууме и замешивают в смесь 500 мл эфира и 100 м пентача. Выделившийся в виде осадка продукт отсасывают и высушивают в вакууме. Таким образом получают 630 мг натрий- {6с,9о.-дифтор-11 5-окси-3, 20-ДИОКСО- 16с 1-метил-1, 4-прегнадиен-21-ил)-сукцината. Т,Ш1. 175-180°С,

УФ: Е 16500,

Пример 2,а)К5г боС-фтор-11 -21-диокси-1бс.-метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона в 25 мл пиридина добавляют 5 г ангидрида янтарной кислоты и обрабатывают аналогично примеру 1, После перекристаллизадии из этилацетата получают 5,2 г (6с.-фтор-11Е -окси-16оС-метил-3, 20-диоксо- 1 ,4-прегнадиен-21-ил)-гемисукцината. Т,пл, 210-212С.

б). К 10 г гемисукцината в 400 мл абсолютного метанола добавляют 17,9 м 0,1 н. раствора этилата натрия до рН В и осаждают, как описано в примере 1 ,

в) Получают таким путем 9,6 г натрий- (боС-фтор- 1р)-окси-16с -метил-3, 20-диоксо-1,4-прегнадиен-21-ил)-сукцината, УФ: Е242 16100, Т.пл. 160170с (с разложением).

Пример 3. а)5г боС-фтор-Ир-, 21-диокси-16оС-метил-1,4-:прегнадиен-3,20-диона в 20 мл пиридина нагревают При температуре кипения с 2 г ангидрида глутаровой кислоты в течение 45 мин при одновременном пропускании аргона. После охлаждения продукт замешивают в ледяную воду и подкисляют разбавленной серной кислотой. Продукт вьйделившийся в вице осадка, отсасываюг, прозывают до нейтральной среды и гысушивают. Сырой. по степени чистоты продукт растворяют в этилацетате и встряхивают с 5%-ным раствором карбоната натрия. Отделенную водную фазу подкисляют хлористоводородной кислотой, экстрагируют этилацетатом, этилацетатиый экстракт промывают до нейтральной среды и упаривают в вакууме. Получают таким образом 5,2 г (боС-фтор-1 Ipj-OKCH-16с -метил-3,2О-дисксо-1,4-прегналиен-21-ил)-гемиглутарата, Т.пл, 171-173С.

б) 2,5 г гемиглутарата переводят в натриевую соль, как указано в примере 1в .Получают 2,4 г натрий(6 л-фтор; -1 1 -ОКСИ-1 -МЗТИЛ-3 , 20-ДИОКСО-1 ,4-прегналиен-21-ил)-глутарата, УФ:

24 16000, Т,пл, 167°С (с разложениЪм) ,

Пример 4, а)1г 6о -фтор-9оСг -хлор- 11, 21-диокси-16« -метил- 1,4-прегнадиен-3,20-диена в 5 мл пиридина нагревают при температуре кипения с 0,5 г ангидрида янтарной кислоты 30 мин при одновременном пропускании аргона.После обработки по примеру 1а и перекристаллизации из смеси ацетона с этилацетатом получают 1,23 г (6ер(гфтор-9о.-хлор- 11 -окси-16оС.-метил-3,20-диоксо-1,4-прегнадиен-21-ил)-гемисукцината, т.пл, (с разложением) ,

б) 700 мг гемисукцината в среде 15 мл метанола переводят в натриевую соль посредством 0,1 н. раствора этилата натрия. Получают 570 мг натрий-{6o-фтор-9о(.-хлор-11 -окси-16оС-метил-3 ,20-диоксо-1,4-прегнадиен-21-ил)-сукцината, Т,пл. 165°С (с разложением).

Пример 5. Аналогично примеру 3 6оСгфтор-9оСгхлор-11}Ь, 21-диокси- 16оС-метил-1,4-прегнадиен-З , 20-диона переводят в (6оС-фтор-9о(.-хлор-11Р)-ОКси-1боС-метил-3, 20-ДИОКСО-1,4-прегнадиен-21-ил)-гемиглутарат (т.пл. 182183,5 С с разложением) и это coej Heние подвергают дополнительно реакции обмена до натрий-{6Л-фтор-9 з --хлор11/9 -окси-16.x. -метил-3 , 20-диоксо-1, 4-прегнадиен-21-ил),Т.пл,124°с (с разложением) ,

Пример 6, 1,5г {6о(.-фтор-11р-окси-16оеметил-3,20-диокси-1,4-прегнадиен-21-ил)-гемисукцината и 0,646 г N-метилглюкамина растворяют в 30 мл дважды дистиллированной воды и прозрачный раствор высушивают путем вьв ораживания в течение 24 ч. Получают таким образом 2,07 г аморфного N-метилглюкакотн- (6с(1гфтор-11 -окси-1 боб-метил-3, 20-диоксо-1,4-прегнадиен-21-ил)-сукцината.

Формула изобретения Способ получения кортикоидов общей формулы I::

CH,OCO(CH,),COOY

НО 4.. .-uHj где n - 2 или 3; X - водород, фтор или хлор У - водород атом щелочного ла или остаток N-метил ми на, отличающийся тем кортикоид 1 1 X имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с ангидридом янтарной кислоты или с ангидридом глутаровой кислоты в присутствии основания и полученные целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде солей щелочных мет 1ллов или соли N-метилглюкамина. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1, Бюлер К.,Пирсон Д. Органические ч. 2, с. 290. синтезы, М,,