Способ получения замещенных гетероциклом производных 5-сульфамоилбензойной кислоты или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07D295/18 C07D207/04 C07D209/44 C07C147/107 

54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗДМЕЦЕННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОМ ПРОИЗВОДНЫХ 5-СУЛЬФАМОИЛБЕНЗОЯНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ветвленный алкильный радикал с числом углеродных атомов 1-4; атом водорода, причем группа может означать также насыщенное гетероциклическое 5 6членное кольцЬ, которое в случае необходимости разорвано атомами кисло рода, азота или серы насыщенная или ненасыщенная алкиленовая цепь с числом углеродных ато мо.в 2-3, которая может быть разорвана атомами кислорода или серы или замещена атомами галогена и/или неразветвлен ной или разветвленной низшей алкильной или арильной группой, или А означает также ортофениленовый радикгш или группировку У- . где У означает простую связь или алкиленовую группу с числом углеродных атомов 1-4 и Rg и R - одинаковые ил различные и означают чтом водорода или алкильную группу с числом углеро ных атомов 1-4, или их солей заключается в том, что производные 5-галогенсульфонилбензойной кислоты общей формулы II Vv. г где RJ, А и X имеют указанные значения и На.Р означает атом галогена, подвергают взаимодействию с амино общей формулы III где R, и RJ имеют указанное значение или с жидким аммиаком и в случае необходимости в соединениях фо|эмулы I гидрируют двойные связи или путег отщепления вводят двойные связи и/ил этерифицируют свободные карбоновые кислоты формулы I (Rj-H) с образованием сложных эфиров и/или сложные эфиры- карбоновых кислот, общей формулы I посредством гидролиза или отщеп ления переводят в карбоновые кислоты и/или посредством отщепления защитно группы высвобождамт окси-, амино- ил меркаптогруппы, окисляют меркаптойли сульфинильные группы или алкилируют аминогруппы и/или переводят кар Зоновые кислоты общей формулы I путе обработки основаниями или кислотами в их соли„ Процесс предпочтительно проводят в среде органического растворителя. Предпочтительными соединениями формулы I являются те, в которых радикапы S и R2означают водород, или, если , то радикал Rg может означать такхсе низкий алкильный радикал; RJ означает атом водорода, низший алкильный радикал, X означает бензильный радикал, группу -ОН, -SRj, -SO-Ri, причем R имеет особое значение в качестве фенильного радикала, а фенильное ядро может быть также во всех возможных положениях моно- или многократнозамещенным, например группами Ci, ОН, CFj, неразветвленным или разветвленным алкильным радикалом с числом углеродных атомов 1-3, алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой или алкоксигруппой с числом углеродных атомов 1-2; А означает ненасыщенную в случае необходимости алкиленовую цепь с шслом углеродных атомов 1-2, которая может быть моно- или многократно замещенной атомами галогена, фенильной группой или низшей алкильной группой. Необходимые для осуществления способа производные 5-галогенсульфонилбензойной кислоты формулы II получают различными путями, в частности из производных аминобензойной кислоты формулы IV 4- путем диазотирования и обработки диазониевого соединения сернистым газом и соляной кислотой. Взаимодействие соединения общей формулы II с соединением общей формулы III осуществляют предпочтительно в присутствии растворителя с избыточным количеством амина, либо с жидким аммиаком. Служащие исходными продуктами производные аминобензойной кислоты формулы IV получают различными путями, например из известньгх в литературе производных аминонитробензойной кислоты формулы V по следующей схеме реакции 0 vm Oj-N посредством того, что соединения подвергают взаимодействию с производными карбоновых кислот формулы VIII, в которой Z означает атом кислорода или два атома водорода и t- означает ак .тивную группу . Затемобразовавшиеся соединения формулы VI восстанавливают борводородами или комплексными гид ридами бора в присутствии кислот Льюиса до сложных эфиров нитробензойной кислоты формулы VII. После этого нитрогруппу восстанавливают предпочтительно посредством каталитического гидрирования в присутствии скелетного никелевого катализатора или посред ством других обычных способов восстановления. Особенно предпочтительно соединения формулы IV могут быть получены следующим образом При восстановлении 3-амидо-(2вО) или же 3-имидосоединений (Z-2Н) формулы VI11 принимают во внимание в ка честве восстановителей комплексные гидриды бора или диборан в присутст- ВИИ кислот Льюиса. При восстановлени лактамов формулы VIII () можно применять диборан в присутствии кислот Льюиса. Наоборот, имиды (ZeO) цл достижения высоких выходов требуют применения комплексных боргидридов в присутствии кислот Льюиса. Восстановители могут быть введены в реакцион ную смесь при соблюдении соответствую щих защитных мероприятий, например з счет применения азота в качестве ине ного газа. При использовании диборан для осуществления реакции более простым является поглощение продукта в растворителе в применения этого рас вора для восстановления. З качестве растворителя особенно пригодны простые эфиры, например тетрагидрофуран или диэтиленгликольдиметиловый эфир. 216 В качестве комплексных боргидридов применяют, например, бороцаты щелочных металлов, в частности боргидрид лития, боргидрид натрия или боридрид калия, или боронаты щелочноземельных металлов, в частности боргидрид кальция,но также и боргидрид цинка или алюминия. Эти боргидриды восстанавливают при добавлении кислот Льюиса амидные или же имидные группы, имеющиеся в соответствующих использованных молекулах, не нарушая существенно функции сложных эфиров карбоновых кислот. В качестве кислот Льюиса предпочтительны хлорид алюминия, тетрахлорид титана, тетрахлорид олова, хлорид кобальта-(II), хлорид железа-(111), хлорид ртути-(1), хлорид цинка и трехфтористый бор и его аддукты, как ,на-. пример эфират трехфтористого бора. При этом при взаимодействии эфирата трехфтористого бора, например, с боргидридом натрия диборан может образовываться in situ. Особенно предпочтительно использование кислоты Льюиса в избытке, а комплексного боргидрида - по крайней мере в стехиометрическом количестве (в расчете на подлежащую восстановлению амидную группу). Благоприятных результатов достигают, если, например, в случае тетрахлорида титана вводят трехкратное стехнометрическое количество боргидридд натрия, тогда как при использовании эфирата трехфтористого бора комплексный гидрид бора может быть использован в стехиометрическом количестве (в расчете на соответственно подлежгицее восстановлению число амидогрупп). Для осуществления восстановления не имеет эначен11я, применяются ли подлежащие восстановлению соединения в качестве имидосоединений формулы VIII () или в качестве амидосоединений (ZK2H) . И лдссоединения переходят по одностадийной реакции непосредственно в производные сульфамоилбензойиойкислоты формулы IV. Восстановление осуществляют в растворителе. В качестве растворителей используют, в частнссти, простые эфиры, например тетрагидрофуран или диэтиленгликольдиметиловые эфиры (диглимы). Растворитель, в котором осуществляют восстановление, может быть таким же, как растворитель в котором растворен восстановитель, но может и отличаться от него. Восстановление может осуществляться в широком диапазоне температур. Восстановление может протекать при комнатной теютературе или несколько повышенной температуре. Вторичные амиды реагируют с дибораном, а лакта «11 с дибораиом и кислотой Льюиса предпочтительио при слегка повышенной температуре (), поэтому восстановление комплексными гидридами бора и кислотами Льюиса (особенно в случае имидов) протекает благоприятно в диапазоне температур . Если время реакции более продолжительно, то процесс восстановления может осущест вляться на холоду. Продолжительность восстановления зависит от использованных реакционных компонентов и выбранной температуры, В сочетании с описанным способом, т. е. взаимодействием соединений фор мулы II с аминами можно в случае необходимости в предложенных в изобретении соединениях формулы I произвес ти гидрирование, имеющихся двойных св зей известным путем, причем пользуют ся каталитическим гидрированием. За счет реакций отщепления может быть осуществлено последующее введение двойных связей, в частности посредством отщепления галогенводорода из галогенированных соединений (посредством отщепления воды и оксисоединений и посредством прочих обычных реакций расщепления). Если свободные карбоновые кислоты формулы I вначале получают путем использования соответствующих исходных соединений, то они обычным путем переводятся в сложные эфиры. Для этого применяют спирты формулы RjOH или же их функциональные производные или осуществляют этерификацию другим спо собом. Полученные же вначале сложные эфиры карбоновой кислоты общей форму лы I могут быть переведены в соответ ствующие свободные карбоновые кислоты. Для этого используют, в частности, гидролиз или в подходящих случаях также гидрогенолиз или прочие реак ции отщепления. Так, например, в част ности алкилэфиры посредством щелочного гидролиза или трет.-бутиловые эфиры посредством отщепления изобутилена могут быть расщеплены при обработке трифторуксусной кислотой. Свободные карбоновые кислоты путем взаимодействия с соответствующими основаниями, например, гидроокисями щелочных или щелочноземельных металлов или гидроокисью аммония, или карбонатом аммония, могут быть переведены в их фармацевтически приемлемые соли. Возможно получение предложенных в изо бретении соединений общей формулы I посредством того, что на последней стадии реакции высвобождается одна из обычных защитных групп для окси-, ами но- или меркаптогрупп, причем, в част ности, ацилированные оксигруппы гидролизуются обычным путем. Защитные группы для ОКСИ-, амино- или меркаптогрупп требуются, в частности, при получении исходных соединений формулы VI или VIII, чтобы избежать ацилирования производных карбоновой кислоты в нежелательных местах. В этом случае восстановление часто осуществляют при использовании защищенньлх 2218 ОКСИ-, или меркаптосоединений и только вслед за восстановлением проводят отщепление защитной группы. Диалогично получают следующие соединения:3-Н-пиррЬлидино-4-хлор-5-сульфамилбензойная кислота; 3-N-пирролидин0-4-пара-хлорфенокси -5-сульфамоилбензойная кислота; 3-К-пирролидино-4-(4-метилфенокси)-5-сульфамоилбензойная кислота; 3-К-пирралидино-4-(3-метилфенокси)-5-сульфамоилбензойная кислота; 3-Ы-пирролидино-4-(2-метилфенокси)-5-сульфамоилбензойная кислота; 3-N-пирролидино-4-(2,4-диметилфенокси)-5-сульфамоилбензойная кислота;3-Ы-пирролидино-4- ( 3 ,5 -диметилфенокси)-5-сульфамоилбензойная кислота;3-Ы-пирролидино-4-(4-оксифенокси)-5-сульфамоилбензоинал кислота; 3-Ы-пиррС1ЛИдино-4- (4 -метоксифенокси)5-сульфамоилбензойная кислота;3-К-пирролидино-4-(4-трифторметилфенокси)-5-сульфамоилбензойная кислота; 3-Ы-пирролидино-4-(3-трифторметилфенокси)-5-сульфамоилбензойная ; кислота; 3-Н-пиррапидино-4-(4-пропилфенокси)-5-сульфамоилбензойная кислота; З-К-пирролидино-4-п-бутокси-5-сульфамоилбензойная кислота; 3-Ы-пирролидино-4-п лентёкси-5-сульфамоилбензойная кислота; 3-N-пирролидино-4-фенилтио-5-сульфамоилбензойная кислота. 3-М-пирролидино-4-(4-диметиламинофенокси)-5-сульфамоилбензойная кисота;3-Н-пирролидино-4-(4аминофенокси)-5-сульфамоилбензойная кислота; 3-N-пиppaпидинo-4-фeнилcyльфинил-5-сульфамоилбензойная кислота; 3-N-пирролидин0-4-фенилсульфанил-5-сульфамоилбензойная кислота; 3-М-пирролидино-4-(N-мeтил-N-фeнил) -аминО-5-сульфамоилбензойная кислота; З-Ы-пирролидино-4-бензил-5-сульфаоилбензойная кислота; 3-N-пиppaлидинo-4-(4-метилбензил)-5-сульфамоилбензойная кислота; 3-N-пиppoлидинo-4-(4-метоксибен;Ил)-5-сульфамоилбензойная кислота; 3-Ы-пирролидино-4-(4-хлорбензил)5-сульфамоилбензойная кислота; 3-N-- (3-метилпирролидйно) -4-хлор- . 5-сульфамоилбензойная кислота; 3-N-( З-метилпирролидино) -4-п -хлоренокси-5-сульфамоилбензойная кислота; 3-N-(З-метилпирролидино)-4-(4метилфенокси)-5-сульфамоилбензойная ислота; 3-N-(З-метилпирролидино)-4-(3-меилфенокси )-5-сульфамоилбензойная ислота; 9 3-N-(3-метилпирролидино)-4-(2-ме тилфенокси)-5-сульфамоилбензойная ки слота; 3-N-(З-метилпирролидино)-4-(2,4 -диметилфенокси)-5-сульфамоилбензой ная кислота; 3-N-(3-метилпирролидино)-4-(3,5 -диметилфенокси)- 5-сульфамоилбензой ная кислота; 3-N-(3-метилпирролидино)-4-(4-ок сифенокси)-5-сульфамоилбензойная кис лота; 3-N(З-метилпирролидино)-4-(4-ме токсифенокси)-5-сульфамоилбензойная кислота; 3-N-(З-метилпирролидино)-4-(4-трифторметилфенокси)-5-сульфамоилбензойная кислота; 3-N-{З-метилпирролидино)-4-(3-трифторметилфенокси)-5-сульфамоилбензойная кислота; 3-N-(3-метилпирролидино)-4-{4-пропилфенокси)-5-сульфамоилбензойная кислота; 3-N-(3-метилпирролидино)-4-н-буто си-5-сульфамоилбензойная кислота; 3-N-(З-метилпирролидино)-4-пенток си-5-сульфамоилбензойная кислота; 3-N-(З-метилпирролидино)-4-фенил тио-5-сульфамоилбензойная кислота; 3-N-(З-метилпирролидино)-4-(4-диметиламинофенокси)-5-сульфамоилбензойная кислота; 3-N-(З-метилпирролидино)-4-(4-аминофенокси)-5-сульфамоилбензойна кислота; 3-N-(З-метилпирролидино)-4-фенил сульфинил-5-сульфамоилбензойная кис лота; 3-N-(3-метилпирролидино)-4-фенил сульфонил-5-сульфамоилбензойная кис лота; 3-N- ( 3-метилпирролидино; -4- (N-ме тил-Ы-фенил)-амино-5-сул ьфамоилбензойная кислота; 3-N-(3-метилпирролидино)-4-бензил -5-сульфамоилбензойная кислота; , 3-N-(З-м тилпиррапидино)-4-(4-м тилбензил)-5-сульфамоилбензойная ки лота; 3-N-(3-метилпирролидино)-4-(4-м токсибензил)-5-сульфамоилбензойная кислота; 3-N-(З-метилпирролидино)-4-(4-хлорбензил)-5-сульфамоилбензойная кислота; 3-N-(3,3-диметилпирролидино)-4-ф нокси-5-сульфамоилбензойная кислота 3-N-(3,3-диметилпирролидино)-4-( -метилфенокси)-5-сульфамоилбензойна кислота; 3-N-(3,3-диметилпирролидино)-4-б зил-5-сульфамоилбензойная кислота; 3-N-(3,4-Диметилпирролидино)-4-фенокси-5-сульфамоилбензойная кисл та; 3-N-(3,4-диметилпирролидино)-4-(4-метилфенокси)-5-сульфамоилбензойная кислота; 110 3-N-(3,4-диметилпирролидино)-4-бензил-5-сульфамоилбензойная кислота: 3-N- д -3-пирролино-4-фенокси-5-сульфамоилбензойная кислота; 3-N-u -З-пирралино-4-(4-метилфенокси )-5-сульфамоилбензойная кислота; 3-N-д -З-пирролино-4-(4-хлорфенокси)-5 сульфамоилбензойная кислота; 3-N-Д -3-пирролино-4-бензил-5-сульфамоилбензойная кислота; (3-фенилпирролидинил)4-фенок си-5-сульфамоилбензойная кислота; (3-фенилпирролидинил)-4-(4-метилфенокси)-сульфамоилбензойная кислота; 3-N-(3-хлорпирролидино)-4-фенокси-5-сульфамоилбензойная кислота; 3-N-(3-бромпирролидино)-4-фенок- си-5-сульфамоилбензойная кислота; З-Ы-пиперидии0-4-хлор-5-сульфамоилбензойная кислота; 3-Ы-пиперидино-4-П-хлЬрфенокси-5-сульфамоилбензойная кислота; З-Ы-пиперидино-4-(4-метилфенокси )-5-сульфамоилбензойная кислота; 3-М-пиперидино-4-(3-метилфенокси) -5-сульфамоилбензойная кислота; 3-Ы-пиперидино-4-(2-метилфенокси) -5-сульфамоилбензойная кислота; 3-N-пипepидинo-4-(2,4-диметилфенокси )-5-сульфамоилбензойная кислота;3-Ы-пиперидино-4-(3,5-диметилфенокси) -4-сульфамоилбен:- Ойная кислота; 3-N-пипepидинo-4-(4-оксифенокси)-5-сульфамоилбензойная кислота; 3-N-пиперидино 4-(4-трифторметилфенокси )-5-сульфамоилбензойная кислота; 3-М-пиперидино-4-(4-пропилфенокси )-5-сульфамоилбензойнйя кислота; З-Ы-пиперидин0-4-и-бутокси-5-сульфамоилбензойная кислота; 3-N-пи перидии 0-4-н-пентокси-5-сул ь-фамоилбензойная кислота; 3-N-пиперидино-4-фенилтио-5-сульфамоилбензойная кислота; 3-Ы-пиперидино-4-(4-диметиламинофенокси) -5-сульфамоилбензойная кислота;3-Ы-пиперидино-4-(4-аминофенокси)-5-сульфамоилбензойная кислота; 3-Ы-пиперидино-4-фенилсульфинил-5-сульфамоилбензойная кислота; 3-Ы-пиперидино-4-фенилсульфонил-5-сульфамоилбензойная кислота; 3-Ы-пиперидино-4-(Ы-метил-М-фенил)-амино-5-сульфамоилбензойная кислота; 3-Ы-пиперидино-4-(4-метоксифенокси)-5-сульфамоилбензойная кислота; 3-К-пиперидино-4-бензил-5-сульфамоилбензойная кислота; В приведенном перечне соединений можно, например (в случае любого соединения) , вместо 5-сульфамоил использовать также следующие соединения: -З-Н-метилсульфамоил- и 5-Ы-метоксиметилсульфамоил;11. -5-Ы-этилсульфамоил- и 5-Ы-бутоксиметилсульфамоил. Указанный перечень содержит замещенные бензойные кислоты общей формулы I. Принимают во внимание также, например, все упомянутые конечные П150ДУКТЫ, в которых вместо выражения бензойная кислота употребляются следующие выражения; метиловый эфир бензойной кислоты , этиловый эфир бензойной кислоты , трет.-бутиловый эфир ..... бензойной кислоты . Пример i. 3-{1-Пирролидинил -4-фенокси-5-сульфамоилбензойная кис лота . А. Метиловый эфир З-Ы-сукцинимидо-4-фенокси-5-нитробенэойной кислоты. 105 г метилового эфира З-амйно-5-фенокси-5-нитробензойной кислоты смешивают с 210 г ангидрида янтарной кислоты и при переметивании нагревают в течение 2 ч до 180°С, реакционную смесь добавляют при помешивани в 3 л воды и спустя некоторое время экстрагируют метиленхлоридом. Органи ческую фазу выделяют, сушат и концен рируют,. Остаток дает после перекристаллизации из метанола желаемое соединение ст. пл. 152-154 С и очень хорошим выходом4 Б. Метиловый эфир 3-(1-пирролидинил)-4-фенокси-5-нитробензойной кислоты. Раствор 44,4 г полученного соглас но стадии А сложного эфира в 100 мл диглима в атмосфере азота подвергают взсшмодействию при перемешивании при с 34 г эфирата трехфтористого бо ра и после этого с раствором 9,2 г боргидрида натрия в 200 мл диглима, причем температуру поддерживают ниже + 15с. Спустя 1 ч по каплям добавляют воду. После окончания происходящей при этом экзотермической реакции добавляют 500 мл воды. При этом осаждается желаемое соединение в виде оранжевых игл с т. Ш1. 118-120 С с очень хорошим выходом. В, Метиловый эфир 3-( 1-пирролидинил)-4-фенокси-5-аминобензойной кислоты. Раствор 30 г полученного согласно стадии Б метилового эфира нитробенэойной кислоты в 500 мл диоксана гидрируют добавлением скелетного никелевого катализатора. После окончания по глощения водорода производят фильтрование и фильтрат концентрируют. Остаток дает после перекристаллизации из метанола желаемое соединение в виде бесцветньлх кристаллов с т. пл. 153- с очень хорошим выходом. Г. Метиловый эфир 3-(1-пирролидинил)-4-фенокси-5-хлорсульфонилбензойной кислоты. Раствор 24,3 г полученного соглас но стадии В аминоэфира в 150 мл кон221центрированной соляной кислоты охлаждают до и диазотируют раствором 5,46 г нитрита натрия в 40 мл воды, причем температуру поддерживают ниже +5°С. Спустя 15 мин светло-коричневый раствор соли диазония вводят в смесь 7,8 г дигидрата хлористой меди (II), 24 мл концентрированной соляной кислоты и 200 мл насыщенного раствора сернистого ангидрида в ледяной уксусной кислоте при . По окончании газовыделения производят дальнейшее перемешивание еще в течение короткого промежутка времени, затем реакционную смесь смешивают с водой и осажденный сульфохлорид экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу двухкратно промывают водой, сушат и концентрируют. Остающийся маслянистый продукт дает при смешении с диизопропиловым эфиром желаемое соединение с т. пл. 108-112с с хорошим выходом. Д. Метиловый эфир 3-(1-пирролидинйл)-4-фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты. 25,0 г полученного согласно стадии Г метилового эфира 5-хлорсульфонилбензойной кислоты вводят при комнатной температуре при перемешивании отдельными порциями в смесь из 150 мл метиленхлорида и 75 мл 25%-ного водного раствора аммиака, смесь дополнительно перемешивают в течение 1 ч, органическую фазу отделяют, прокывают затем водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остающиеся маслянистый продукт перекристаллизовывают из метанола и дает метиловый эфир 5-сульфамоилбензойной кислоты с т. пл. 186-188с с очень хорошим выходом. Омыление сложного эфира до 3-{1-пирролидинил)-4-фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты осуществляют обыч- -. ным способом разбавленным раствором едкого натра, температура плавления кислоты 227-228 с. , Пример 2. 3-(1-Пирролидинил)-4-фенокси-5-сульфамоилбензойная кислота. А. 3-{1-Пирролидинил)-4-фенокси-5-нитробензойная кислота. 50 г метилового эфира 3-(1-пирролидинил)-4-фенокси-5-нитробензойной кислоты (получают согласно примеру 1, стадия Б) омыляют при нагреванииразбавленным раствором едкого натра. Оранжево-красный раствор двукратно экстрагируют метиленхлоридом, после чего водную фазу подкисляют концент-. рированной соляной кислотой. Выделяют желаемую кислоту в виде светло-желтых кристаллов ст. пл. 228-230 С. Б. 3-(1-Пирролидинил)-4-фенокси-5-аминобенэойная кислота. 32,8 г полученной согласно стадии А нитробензбйной кислоты растворяют в растворе 8 г гидроокиси натрия в; . 200 мл воды, охлаждают до 0 Сидобавляют раствор 90 г дитионита натрия в 380 мл воды, причем температуру поддерживают ниже 10°С. Красно-оранжевый раствор переходит в светло-желтый. Раствор дополнительно перемешивают без охлаждения в течение 1 ч, после чего подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 1 и упаривают .до окончательной кристаллизации. Получают гидрохлорид желаемой аминобензойной кислоты в виде бесцветных крис таллов с т. пл. 245-247с. Если дитионит содержит сульфат, то уже перед упариванием.водного раствора получают соответствующий сульфат в виде бесцветных кристаллов ст. пл. ITS-nec. Из обоих продуктов может быть получен свободный амин ст. пл. 100ЮЗ С посредством нейтрализации водного раствора до рН 4-4-, 5 . В.3-(1-Пирролидинил)-4-фенокси-5-хлорсульфонилбензойной кислоты. Раствор 8,35 г полученного согласно стадии Б гидрохлорида аминобензойной кислоты в 25 мл концентрированной соляной кислоты диазотируют при 0°С раствором 1,75 г нитрита натрия в 15 мл воды, причем температуру поддерживают ниже . Спустя 15 мин раствор соли диаэония при перемешивании вводят в охлажденную до смесь из 2 г дигидрата хлорида меди (II), 2 мл концентрированной соляной кислоты и 15 мл насышенного раствора сернистого ангидрида в ледяной уксусной кислоте. После окончания вспенивания производят дальнейшее перемешивание еще в течение 30 мин, после чего реакционную смесь смешивают с 150 мл воды и многократно экстрагируют сложным этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу промывают водой, сушат упариванием и после добавления простого эфира и гексан i получают кри таллический сульфохлорид с т. пл. 163 165С. Если используют сульфат аминобензойной кислоты, то получают такой же сульфат с довольно незначительным выходом . Г. 3-(1-Пирролидинил)-4-фенокси-5-суль фамоил бен з ой н а я ки елот а. 7,6 г полученного на стадии В npoiизводного хлорсульфонила вводят в 15 мл жидкого аммиака. Аммиак испаряют при комнатной температуре и остаток поглощают в небольшом количестве воды. Раствор фильтруют и с помощью концентрированной соляной кислоты доводят до рН 1. При этом осаждается желаемая сульфамоилбензойная кислота в виде коричневатых кристаллов, которые после перекристаллизации из смеси метанол/вода дают бледно-желтые кристаллы с т. пл. . Пример 3. 3-(1-Пирролидинил) -4-фенокси-5-сульфамоилбензойная кислота. 21 A.Метиловый эфир 3,5-динитро-4-феноксибензойной кислоты. 30 г 3,5-динитро-4-феноксибензойной кислоты смешивают в 200 мл метанола с 3 мл концентрированной серной кислоты и кипятят в течение 3 ч с обратным холодильником. После испарения растворителя остаток поглощают в уксусном эфире и с помощью разб авленного раствора бикарбоната натрия отдрляют от следов непрореагировавшей кис лоты. После сушки раствора уксусного эфира растворитель испаряют, остаток перекристаллизовывают из смеси уксусный эфир/метанол. Получают желаемый сложный эфир ст. пл. 171-173 С с очень хорошим выходом. Б. Метиловый эфир 3,5-диамино-4-феноксибензойной кислоты. 25 г метилового эфира 3,5-динитро-4-феноксибензойной кислоты растворяют в 250 мл этилового эфира уксусной кислоты, смешивают с 10 г скелетного никелевого катализатора и гидрируют. После поглощения расчетного количества водорода катализатор отфильтровывают, растворитель удаляют, причем остаюишйся маслянистый продукт кристаллизуется. Сырой продукт может быть подвергнут дальнейшему взаимодействию или может быть перекристаллизован из смеси метанол/вода, причем получают диаминоэфир в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 140-142 с с отличным входом. Альтернативно может быть осуществлено гидрирование также в автоклаве при 50с и давлении 100 атм. Время реакции составляет н таком случае 3- 5 ч (в зависимости от активности скелетного никелевого катализатора). B.Метиловый эфир З-сукциниламино-4-фенокси-5-аминобензойной кислоты. 30 г метилового эфира 3,5-диамино-4-феноксибензойной кислоты при перемешивании в 300 мл хлороформа или метиленхлорида смешивают с 12,8 г ангидрида янтарной кислоты при комнатной температуре в течение 8 ч, причем осаждается желаемый метиловый эфир бензойной кислоты в виде бесцветного осадка. Осажденные кристаллы отделяют, промывают дополнительно хлороформом и перекристаллизовывают из метанола. Получают метиловый эфир З-сукциниламино-4-фенокси-5-аминобензойной кислоты в виде бесцветных кристашлов с т. пл. 290-292С. Г. Метиловый эфир 3-(1-сукцинимидо)-4-фенокси-5-аминобензойной кислоты. 30 г метилового эфира 3-сукциниламино-4-фенокси-5-аминобензойной кислоты вводят в смесь из 260 мл ортофосфорной кислоты и 60 г фосфорного ангидрида, нагревают в течение 2 ч до , затем охлаждают и загружают в 750 мл воды. Осажденный метиловый эфир 3-(сукцинимидо)-4-фенЬкси-5-аминобенэойной кислоты выделяют в виде бесдве.тных кристаллов с т. пл. 200-201 С с практически количественным выходом. Д. Метиловый эфир 3-{1-Пиррапидинил)-4-фенокси-5-аминобензойной кислоты . Раствор 24 г метилового эфира 3-(1-сукцинимидо)-4-фенокси-5-аминобе войной кислоты в 180 мл дитаима смешивают с 20 г эфирата трехфтористого бора и охлаждают до 10°С. К реакцион ной смеси при охлаждении добавляют раствор 5,7 г боргидрида натрия в 125 мл диглима таким образом, чтобы температура не повышалась выше , По окончании добавления производят дополнительное перемешивание в течен 1 ч и после этого реакционную смесь осторожно смешивают с 300 мл воды. Осажденное твердое вещество выделяют и перекристаллизовывают из метанола, Выделяют метиловый эфир 3-(1-пирроли динил)-4-фенокси-5-аминобензойной кис лоты с т. пл. 154-15бс с отличным вы ходом . Е. 3-(1-Пирролидинил)-4-фенокси-5-сульфамоилбензойная кислота. Полученное согласно стадии Д амино соединение переводят в соответствии с указанной в примере 1 Г последователь ностью реакций в метиловый эфир 3-(1пирролидинил)-4-фенокси-5-хлорсульфонилбензойной кислоты. Ж. 3-(1-Пирролидинил)-4-фенокси-5-сульфамоилбензойная кислота. Полученный согласно стадии и сложный эфир посредством реакции с концен рированным раствором амина переводят в метиловый эфир 3-(1-пирролидинил)-4-фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты ст. пл. 186-188 С, который путем нагревания с раствором едкого нат ра и последующего подкисления может быть переведен в желаемую 3-(1-пирролидинил)-4-фенокЪи-5-сульфамоилбензой ную кислоту с т. пл. 226-228°С. Пример 4. 3-(1-Пирролидинил) -4-фенокси-5-сульфамоилбензоиная кислота. Указанную в примере 3 последовательность реакций (А-В) повторяют до образования метилового эФира 3-сукци ниламино-4-феноксиаминобензойной кислоты. После этого 10 г сложного эфира 3-сукциниламино-4-фенокси-5-аминобенвойной кислоты перемешивают в течение 2 ч при .Реакционную смесь после охлаждения перекристаллизовывают из м танола, причем получают метиловый эфи 3-сукцинамидо-4-фенокси-5-аминобензой ной кислоты ст. пл. 199-200 С- с хоро шим выходом. Полученный продукт переводят согласно описанному в примере 3 (стадии Д-Ж) способу в желаемую 3-(1-пирроли динил)-4-фенркси-5-сульфамоилбензойную кислоту с т. пл. 227-228 С. Пример 5. 3-(1-ПйрролиЛйнил)-4-фенокси-5-сульфамоилбензойная кислота. Указанная в примере 3 последова тельность реакций повторяется до стадии Д. 51 г метилового эфира 3-(1-пирролидинил) -4-фенокси-5-аминобензойной кислоты нагревают в 780 мл 1 н.раствора едкого натра в течение 2 ч до . кипения, причем образуется прозрачт ный раствор. После этого проводят охлаждение, величина рН реакционной смеси устанавливается на уровне 4 и осажденный продукт растворяют в 60 мл 2 н.раствора -соляной кислоты. После непродолжительного стояния кристаллизуется гидрохлорид 3-(1-пирролидинил)-4-фенокси-5-аминобензойноЙ кислоты в виде очень красивых кристаллов с т. пл. 254-257 0. Температура плавления смеси полученного продукта с продуктом примера 3 (стадия Б) 252-254 С. Гидрохлорид 3-(1-пирролидинил)-4-фенокси-5-амйнобензойной кислоты согласно описанному в примере 2 В способу через 3-(1-пирролидинил)-4-фенокси-5-хлорсульфонилбензойную кислоту и согласно примеру 2 Г переводится в желаемую 3-(1-пирролидинил)-4-фенокси-5-сульфамоилбензойнуюкислоту с т, пл. 225-226°С. Пример 6. 4-Фенокси-З-(1-пирролидинил)-5-диметилсульфамоилбензойная кислота. 7,2 г (0,02 моля) 4-фенокси-З-(1-пирролидинил)-5-сульфамоилбен зойной кислоты растворяют в 100 мл 1 н.раствора гидроокиси натрия и смешивают с 10 мл диметилсульфата. С уст-йр примерно 30 мин осаждается белое хлопьевидное вещество, которое отсасывают на нутч-фильтре и нагревают с 2 н.раствором гидроокиси натрия на паровой бане. После образования прозрачного . раствора производят охлаждение и осаждают 4-фенокси-З-(1-пирролидинил)-5-диметилсульфамоилбензойную кислоту 2 н.раствором соляной кислоты. Вещество может быть перекристаллизовано из смеси метанол/вода. Получают желтые волокна с т. пл. 214-215°С. Пример 7. Метиловый эфир 4-фенокси-3-(1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензойной кислоты. 36,2 г 4-фенокси-З-(1-пирролидинил) -5-сульфамоилбензойной кислоты растворяют в 200 мл метанола и 7 мл концентрированной серной кислоты и нагревают в течение 4-6 ч с обратным холодильником. При охлаждении кристаллизуется сложный эфир. Перекристаллизация из метанола дает продукт с т. пл. 191с. Пример 8. 4-Фенилсульфинил -3т(1-пирролидинил)-5-сульфамоилбенэойная кислота. уаствор 7,8 г 4-фенилмеркапто-З-(1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензойной кислоты в 130 мл ледяной уксусной кислоты и 20 мл 30%-ной перекиси водорода перемешивают при комнатной тем17пературе. Ход реакции контролируется ме.тодом тонкослойной хроматографии. Спустя 20 ч раствор вливают в 800 мл ледяной воды. Осадок отсасывают, промыг.ают водой и сушат. Перекристаллизация из смеси метанол/вода дает 4-фенилсульфинил-3-(1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензойную кислоту, желтые -кристаллы которой имеют т. пл. 142144 С (с разложением). Пример 9. 4-(4-Аминофенокси)-3-(1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензойная кислота. 18,5 г 4-(4-нитрофенокси)-3-(1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензойной кислоты растворяют, в диметилфсрмамиде и гидрируют в присутствии скелетного никелевого катализатора в течение 8 ч при комнатной температуре и нормальном давлении. После.фильтрации 4-(4-аминофенокси)-3-(1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензойная кислота осаждается водой. Коричневые кристаллы при перекристаллизации из смеси диметилформамид/вода имеет т. пл. 234-240с (с разложением). Соединение кристаллизуют с использованием 1/2 моль диметилформамида, который не улетучивается даже при длительной сушке в вакууме при 120-150 с. Пример 10. 4-( 4 -.Оксифенокси)-3-{1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензойная кислота. 9,5 г 4-(4-бензилоксифенокси)-3-(1-пирролидинил)-5-сульфамсилбензойной кислоты растворяют в воде путем добавления эквивалентного количества гидроокиси калия и гидрируют в присут ствии скелетного никелевого катализатора при 50с и давлении 100 атм в ав токлаве в течение 5 ч. После этого проводят фильтрование и 4-(4-оксифенокси)-3-(1-пирролидинил)-5-сульфамо илбензойную кислоту осаждают 2 н.сол ной кислотой (рН примерно 3). В результате перекристаллизации из смеси метанол/вода получают светло-желтые иглы с т. пл. 271-273°С. Пример 11. 4-Феиилсульфонил -3-(1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензойная кислота. Раствор 11,8 г (0,3 моля) 4-фенил сульфинил-3-(1-пирролидинил)-5-сульф моилбензойной кислоты в 130 мл ледян уксусной кислоты и 20 мл 30%-ной пере киси водорода перемешивают в течение примерно 30 ч при комнатной температуре. Ход реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии (толу.ол/ледяная уксусная кислота 4il). По скончании реакции раствор прикапывают в ледяную воду, образовавшийся осадок отсасываиот, промывают водой и перекристаллизовывают из смеси метанол/во да. Получают желтые кристаллы ст. пл, 170-172с (с разложением) . 18 ула изобретения получения замещенных геоизводных 5-сульфамоиллоты общей Формулы I COORj , одинаковые или различные и означают атом водорода или алкильную группу с числом углеродных атомов 1-4; атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкильный ращикал с числом углеродных атомов 1-4; атом галогена, бензильный радикал, незамещенный или замещенный в фенильном ядре атомом галогена, a tинoгpyппoй, низшей алкильной группой или низшей алкоксигруппой, или одна из групп O-R4, S-R so-R, SO2R4 или NR RSгде фенпльный радикал, незамещенный или замещенный атомом галогена, ОН-группой, аминогруппой, алкиламино- или диалкиламиногруппой, алкильной группой или алк(5ксигруппой с числом углеродных атомов 1-4, неразветвленный или разветвленныйалкильный радикал с числом углеродных атомов 1-4; атом водорода, причем группа NR R, может означать также насыщенное гетероциклическое 5-6-членное кольцо, которое в случае необходимости разорвано атомами кислорода, азота или серы; насыщенная или ненасыщенная алкиленовая цепь с числом углеродных атомов 2-3, которая может быть разорвана атомами кислорода или серы или заметена атомами галогена и/или неразветвленной .или разветвленной низшей алкильной или арильной группой, или А означает также ортофениленовый радикал или группировку ачает простую связь или 19 алкиленовую группу с числом углеродных атомов 1-4 и Rg и R - одинаковы или различные и означают атом водоро да или йлкильную группу с числом углеродных атомов 1-4, или их солей, ..отличающийся тем, что производные 5-галогенсульфонилбензой ной кислоты общей формулы II где R,, Л и X имеют указанные зна чения и НаГ означает атом галогена, подвергают взаимодействию с аг-шно общей формулы III HWC где R. н R.имеют указанное значение. 21 или с жидким аммиаком и в случае необходимости в соединениях формулы I гидрируют двойные связи или путем отщепления вводят двойные связи и/или этерифицируют свободные карбоиовые кислоты формулы I с образованием сложных эфиров и/или сложные эфиры карбоновых кислот общей формулы I посредством гидролиза или отщепления переводят в карбоновые кислоты и/или посредством ощепления защитной группы высвобождают ОКСИ-, амино- или меркаптогруппы, окисляют меркапто- или сульфинильные группы или алкилируют аминогруппы и/или переводят карбоновые кислоты формулы I путем обработки основаниями или кислотами в их. соли. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде органического растворителя. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., Химия, 1968, с. 622.