Способ получения замещенных гетероциклом производных 5сульфамоилбензойной кислоты Советский патент 1978 года по МПК C07D207/04 C07D209/00 C07D295/00 C07C147/107 C07C147/12 

1

Прецдагается способ получения из описанных в литературе замещенных гетеро- циклом производных 5-сульфамоилбензойной кислоты общей формулы

-А(1)

COOR.

Н„

где радикалы R и R2. являются одинаковыми или различными и означают атом водорода или алкильную группу с числом углеродных атомов 1-4;

- атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом углероань Х атомбв 1-4;

X означает атом галогена, бензильный радикал, незамещенный или замещен™ ный в фенильном ядре атомом галогена, окси-, амино-, низшей алкильной или низшей алкоксигруппой, или одну из групп

2

50-R,

или

S

где f означает фенильный радикал, нeзaмeщeн iый или замещенный атомом галогена, окснгруппой, аминогруппой, трифторметилом, алкил- или диалкиламиногруппой, алкильной или алкоксигруппой с.числом углеродных атомов 1-4, неразветвленный или разветвленный алкнльный радикал с числом углеродных атомов 1-4; Ес - атом водорода, причем группа может означать также насыщенное гетероциклическое. 5-6- членное кольцо, разорванное при необходимости атомами кислорода, азота или серы;

rt означает ненасыще 11{ую в случае необходимости алкиленовую цепь с чис-

лом углеродных атомов 2-3, которая может быть разорвана атомами кислорода или серы или которая может быть замещена атомами галогена и/или неразвет- вленной или разветвленной низшей алкиль

ной или фенильной группой, или А означает о- ениленовый рацнкал или группировкугде У - простая связь или алкилено вая группа с числом углеродаых атомов 1-4; и являются одинаковыми или различными и означают атом водорода или алкнльный радикал с числом углеродных атомов 1-4, или их солей, обладающих физиологической активностью, которые могут найти применение в медицине. Целью изобретения является синтез но вых производных сульфамоилбензойной кис лоты, обладающих биологической активностью, Предлагаемый способ, основанный на известной в органической химии реакнии восстановления лактамов и имидов комплексными боргидридами, зак-лючаетдя в том, что 3- зa felцeннoe производное сул фамоилбензойной кислоты общей формулы А-%. 2 Rg S А И X имеют указанные значения, причем окси- , амино-, или меркаптогруппы блокированы в случае необходимости обычными защитными группами;о означает два атома водорода или атом кислорода, восстанавливают в присутствии кислот Льюиса борводородами или комплексными гидридами бюра в среде инертного органи ческого растворителя при С и. в Случае необходимости в соединениях общей формулы 1 гидрируют двойные свя3Hj или путем реакций отщепления вводят Двойные связи и/или этерифицируют свободные карбоновые кислоты общей форму лы 1 ( ssH) о образованием сложных эфиров, .и/или переводят сложные эфиры карбоновых кислот общей формулы I путем гидролиза или решщий отщепления в .)карбоновые кислоты общей формулы1(Раг: И), и/или путем отщепления защитной гру пы высвобождают окси, амино, или меркаптогоуппы, окисляют меркапто- или сул финальные группы или алкилируют аминоipynjibi, и/или переводят карбоповые кислоты общей формулы 1 () путем обработки основа)шями или кислотами в фармацевтически переносимые соли. Предпочтительными соеданениями общей формулы 1 являются те, в которых радикалы RI и означают атом водорода или если могут означать также низшую алкияьную группу 1 означает атом водорода, низшую алкильную группу; X означает бензильный радикал, группы , S SO-Rj , причем 1 имеет особое значение в качестве фенйльного радикала, и фенильное ядро также во всех возможных положениях может быть одно- или многократно замещенньш, например хлором, оксигруппой, трифторметилом, нераз- ветвленным или разветвленным алкильным радикалом с числом углеродных атомов 1-3, алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой или алкоксигруппой с числом углеродных атомов А означает ненасыщенную в случае необходимости алкиленовую цепь с числом углеродных атомов 1-2, которая может быть одно- или многократно замещена атомами галогена, фенильным радикалом или низшим алкильным радикалом. Предлагаемым способом неояшданно удалось осуществить восстановление производных сульфамоилбензойной кислоты общей формулы 2 борводородами или комплексными гидридами бора в присутствии кислот Льюиса без изменения другихгрупп в молекуле. При такой технологии конечные продукты получаются с ОТЛИЧНЬ МИ выходами. Используемые в предлагаемом способе производные сульфамоилбензойной кислоты общей формулы 2 могут быть получены различными способами, В частности, производное 3-имидо-5-сульфамоилбензойной клслоты общей формулы 2() получают из известных в литературе производных 3-амино-5- сульфамоилбензойной кислоты общей формулы 3, в которой радикалы Rj) ns и X имеют указанные значения, подвергая эти аминосоешшения взаимодействию со способными к имидо- образованию производными дикарбоновых кислот общей формулы 4, в которой А имеет указанные значения; 2 атом кислорода; L означает активную группу, предпочтительно атом галогена, триалкиламмониевую группу или радикал ORi активированного сложного эфира. Для этой реакции адилироваиия окси-, амино-, и/или меркаптогруппы в других положениях молекулы должны быть блокированы обы ными защитными группами, Днкарбоновые кислоты, которые могут быть переведены в их галоганиды, представляют собой, в частности, янтарную кислоту, метилянтарную кислоту, 2,3-аиметилянтарную кислоту, глутаровую кислоту, 2-метилглутаровую кислоту, фтале;Вую кислоту, цис-циклопропандикарбонову кислоту, циклобутан-1,2-цис-дикарбонову кислоту, циклогексан-, 2-цис-дикарбонову кислоту, бромянтарную кислоту или дигликолевую кислоту. Взаимодействие этих производных дикарбоновых кислот с амин соединениями общей формулы 3 осуществляется при условиях известной реакции Шоттена-Баум ана. Могут быть использованы также ангидриды этих дикарбоновых кислот. Обра зующиеся сначала во многих случаяхпроизводные карбоновых кислот формулы 5 переходят с отщеплением воды непосредственно в имидосоединения общей формулы 2. А- СООН (2,) Взаимодействие можно легко контро лировать методом тонкослойной хромптографии. В зависимости от выборп услов гй реакции, в частности при нигревалии реакционной смеси до температур 15С--25О С, получают продукты с замкнутым циклом с высокими выходами. Ангидрид используется предпочтительно в большом избытке, например в двойном или тройном избытке, и реакция осуществляется в отсутствие растворителя. Если применяют ангигцзиды ненасыщенных дикарбоновых кислот, например малеино- вый ангидрид, то при взаимодействии с аминосоединенпями общей формулы 3 при 15О-25О С при сплавлении образуется вязкое масло, которое спустя некоторое время переходит с отщеплением воды в ненасыщенные имидосоединения общей формулы I RO Чд J где радикалы X имеют указанные значения. Двойная связь этого имидосоединения допускает большое число реакций, например ее можно гидрировать, причем образуются имидосоединения общей формулы 2, в которой 2 означает атом кислорода, а А - этиленовую группу. Исходные соединения общей формулы 2, в которой 2 означает два атокш водорода. Могут быть получены различными способами, в частности из аминосоедине- НИИ общей формулы 3 путем взаимодействия с (л -замещенными производными карбоновых кислот общей формулы 4, в которой Z означает два атома водорода, согласно условиям реакции Шоттена-Баумана и последующей циклиз;щии образовавшихся амидосоединений общей формулы / отщеплением H-U . В качестве примеров таких производых карбоновых кислот общей формулы 4 следует назвать хлорид 63 -хлорпропионоБой кислоты, бромид 60 -хлорпропионовой кислоты, хлорид со -хлормасляной кислоты, хлориа 00 -броммасляной кислоты, феш1ловый эфир io -броммасляной кислоты, хлорид зшорида триметиламмо- ниймасляной кислоты. Необходамые для отщепления группировки Н -U основания представляют собой предпочтительно третичные органические основания, например пиридин, триэти- ламин или N , W - диметиланилин, которые используются в стехиометричзеком количестве или в большем избытке, например одновременно в качестве растворителя. При осуществлении предлагаемых реакций могут быть при необходимости исполь аованы амино. или же имидопроизБОД11ые форме свободных кислот или в форме солей, препятствующих иХ восстановлению, например в форме солей щелочных или ще лочноаемельных металлов, Ддя получения особенно чистых продуктов реакции с высокими выходами предпочтительно применять для восстановления сложные эфиры 5-сульфамоилбензойной-кис лоты.. Сложные эфиры могут быть получены известными способами из кислот. В качестве сложных эфиров предпочтительны, в частности, низший алкиловый эфир с чис лом углеродных атомов 1-4, например ме тиловый, этиловый, пропиловый, бутиловый а также трет-бутиловый эфир. В качестве восстановителей использую комплексные гидриды бора или диборан. в присутствии кислот Льюиса. При восстанов лении лактамов общей формуль 2 (% я2Н) можно применять диборан в присутствии кислот Льюиса, Наоборот, имиды ( С целью получения хороших выходов тр эбуют применения комплексных гидридов бора в присутствии кислот Льюиса, Восст новители при собл)дении соответствующих защитных мероприятий например за счет применения азота в.качестве инертного газа, мотнут быть введены в реакционную смесь. При использовании дяборана его для осуществления реакции проще поглощать в растворителе и применять этот раствор для восстановления. В качестве растворителей могут быть использованы про тые эфиры, например тетрагидро( или диэтиленгликольдиматиловый эфир. В качестве комплексных ги{фидов бора употребляют, например, боргидриды щелоч ных металлов, в частности боргидрид литкя, боргидрид натрия или боргидрид каИЯ, или боргидриды щелочноземельных еталлов, в частности боргидрид кальция, но также и боргидрид цинка или боргидрид алюминия. Эти боргидриды при добавлении ислот Льюиса восстанавливают, как неожиданно оказалось, имеющиеся в соответствующих молекулах амино- или же иминогруппы без существенного нарушения функции сложных эфиров карбоновой кислоты. В качестве кислот Льюиса используют предпочтительно хлорид алк инния, тетра- . зслорид титана, тетрахлорид олова, хлорид кобальта (П), хлорид железа (III), хлорид серебра (Г), хлорид цинка и трехфтористый бор и его аддукты, например эфират трехфтористого бора. При этом при взаимодействии эфирата трехфтористого бора, например с боргидридом натрия, диборан может образовываться in Situ . Для достижения особенно высокой степени превращения и получения особенно чистых конечных продуктов предпочтительно используют кислоту Льюиса вместе с соединениями общей формулы 2 и вводят комплексный боргидрид. Особенно благоприятным является использование кислоты Льюиса в избытке, а комплексного боргидрида - в, по крайней мере, стехиометрическом количестве в расчете на Подлеисащую восстановле1шю амидогруппу, Так благоприятных результатов достигают, если, например, в Случае тетрахлорида титана вводят трехкратное стехиометрическре количество боргидрида натрия, тогда как при использовании эфирата трехфтористого бора комплексный гидрид бора может быть использован в стехиометрическом количестве в расчете на соответственно подлежащее восстановлению число амидогрупп. . Для осуществления восстановления не имеет значения, применяются ли подлежащие восстановлению соединения в качестве имидосоединений общей формулы 2 {2i ) или в качестве амидосоедине1шй (2i «s2H), .Имидосоеданения, как неожиданно оказалось, переходят до одностадийной реакции непосредственно в производные сульфамоилбензойной кислоты общей формулы 1, Восстановление осуществляют в растворителе, В качестве растворителей предпочитают тетрагидрофуран или диэтиленгликрльдиметиловые эфиры (диглимы). Растворитель, в котором осуществляется восстановление, может быть таким жб, как растворитель, в котором pacTsopeii восстановитель, по может и отличаться от него. Восстановление может осуществляться в широком диапазоне температур, оно может протекать при комнатной или несколько повышенной температуре. Так как вторичные амиды реагируют с дибораном, а лактамы с дабораном и кислотой Льюиса слегка повышенной предпочтительно при температуре (4О-6О ), восстановление комплексными гидридами бора и кислотами Люьиса особенно в случае имидов протекает часто при очень благоприятных условиях (при 0-2О С). Если приемлемо несколько более продолжительное время реакции, то процесс восстановления может осуществляться на холоду. Продолжительность восстановления зависит от использованных реакционных компонентов и выбранной температуры, По предпочтительному варианту осуществления способа производное 5- ульфамоилбензойной кислоты общей формулы 2 приготавливают в инертном растворителе вме те с кислотой Льюиса и добавляют раствор комплексного гидрида бора при необходимости суспензию комплексного ги{фи- да бора, в таком же или другом растворителе при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение корот кого промежутка времени. Комплексный гидрид бора может быть непосредственно добавлен также в твердом виде. Для ускорения взаимодействия реакция может быть осуществлена в случае необходимости также при более высокой температуре или по ле окончания добавления восстановителя может проводаться нагревание в течение 1 ч до 4О-7О°С. примерно Другой вариант осуществления заклк чается в том, что приготавливается подлежащее восстановлению соединение вместе с комплексным гидридом бора и добавляется при комнатной температуре кислота Льюиса, В. качестве комплексного гидрида бора применяют, в частности, боргид- РИД натрия, В этом случае также может оказаться предпочтительным (для достиже ния более быстрого взаимодействия) нагре вание в течение 1 ч до 4О-7О С : после окончания добавления кислоты Льюиса, Протекание реакдии можно контролировать с помощью тонкослойной хроматографии по наступлению интенсивной светло-голубой флюоресценции (в области 366 им) образующегося соединения общей формулы 1, При восстановлении можно в случае необходимости производить совместное восстановление даойных связей, кмеющих ся в группе А, Конечный продукт может быть аыделен различными путями. Предпочтительный метод разделения заключается в том, что из раствора продукта реакдии в результате добавления воды и небольших количеств кислоты удаляют возможно еще имеющийся восстановитель и затем осаждают полученные сложные эфиры 5-сульфамои л бензойной кислоты за счет добавления растворителя, При использовании диэтиленгликольдиметиловых эфиров в качестве растворителя особенно прягоона вода. Образующиеся сложные эфиры 5-сульфамоилбенаойной кислоты общей формулы 1 в болыиинствв случаев практически количественно кристаллизуются с высокой чистотой. В случае необтшдимости требуется вслед за этим снова высвободать имек щиеся защищенньге защитными группами заместители в радикале X производных сульфамоилбензойной кислоты общей формулы 1, В частности, rj -оксигруппы получают омылением соответствующих ацетатов. Также можно непосредственно получать 5- ульфамоилбензойные кислоты общей формулы 1 в результате того, что реакционную смесь после разложения избыточного количества восстановителя частично концентрируют, добавляют разбавленное основание и при необходимости нагревают в течение короткого времени, В качестве основания используют, например, раствор едкого натра. 5-Сульфамоилбензойные кислоты общей формулы 1 могут батъ выделены при-этом непосредственно в форме их солей, В результате подкисления получаются свободные кислоты. За счет гладкого протекания образования производных 3-имидо- или же 3-амидо-5-сульфамоил- бензойной кислоты о&цей формулы 2 по- тучаются новые производные .юилбензойной кислоты общей формулы 1с высокой чистотой и с высоким выходом на единицу реакционного объема в единицу времени. Восстановление имидов или амидов с таким же успехом может быть осуществлено, если в О-С-цепи находятся заместители, которые легко отщепляются с образованием углерод- углеродной двойной связи. Производные д -3-пирролидина могут быть известным способом подвергнуты химическому превращению, например ия

можно подвергнуть каталитическому гидрированию до образования замещен Л51Х в положении 3 гетероцикла производных сульфамоилбензойной кислоты общей формулы 1, в которой А означает этиленовую J группу, или можно осуществить обычные реакции присоединения.

В сочетании с приведенным предлагаемым способом можно при необходимости Б Соединениях общей формулы 1 произвес- 10 ти гидрирование имеющихся двойных связей известным путем, причем используют каталитическое гидрирование. Наоборот, за счет реакций отщепления может быть осуществлено последующее введение двоиных связей, в частности посредством отшепления галогенводорода от галогенирО ванных соединений, посредством отщепления воды От оксисОешгиепий и посредством прочих-обычных реакций отщепления, Если свободные карбоновые кислоты общей формулы 1 были вначале получены путем испош-ззованиа соответствующих исходных соеш негшй, то их обычным путем перевоаят в cnostiibie зфиры, Д;ш этого применяют спирты общей формулы где JR о имеет указанные значения, или же их фущодиональ ш произвойные или осуществляют этерификацйю гям известным способом,, Наоборот, полученные вначале сложные эфиры карбоновой ййслоть обгцей формулы 1 могут быть нереведень s соответствующие свободные карбоновые кислоты. Для этого использую в частносГИа гидролиз или в подходящих случаях гидрогенолиз или прочие реакции отщепления, Малример, олкиловь е эфиры посредством щелочного гидролиза или трет-бутиловые эфиры посредством отщепле1шя иэобутялена могут быть расщеплены при обработке трифторуксусной кисло той. Свободные карбоновые кислоты путем взаимодействия с соответствующими осно ванийми, например с гидроокисями щелочных или щелочноземельных металлов или гидроокисью , или карбонатами щелочных или щелочноземельных металлов WW карбонатом аммония, могут быть переведены в их фармацевтически переноси мыёсоли. Наконец, возможно получение пред лагаемых соешиюний общей формулы 1 посредством того, что на последней стадии реакции высвобождается одна из обычш-лх защитных групп для окси-, амино-, или меркаптогрупп, причем ацилироваиные ок- сигруппы гидрояизуют обычным путем, За

щитные группы для окси-, амино- или меркаптогрупп требуются, в частности, при получении исходных соецинений общей формулы 2, чтобы избежать ацияирования производных карбоновой кислоты общей формулы 2 в нежелательных местах, В этом случае предлагаемую реакцию восстановления осуществляют при использоваш{и залщщенных окси-, амино-, или меркаптосоединений и только вслед за восстановлением производят отщепление защитных групп, как описано выще. Пример, А, Метиловый эфир 3-нитро-4-фенокси 5-сульфамоилбензойной кислоты, 34 г (примерно 0,1 моль) 3-нитро 4-4енокси-5-сульфамоилбензойной кислр ты растворяют в 150 мл метанола и нагревают до кипения. Затем медленно при капывают 5,4 мл концентрированной серной кислоты и смесь нагревают в течение 1О ч с обратным холодильником. При охлаждении кристаллизуется .метиловый эфир 3-нитро--4-фен.окси-5- сульфамоилбензойной кислоты. Он может быть перекрис. таллизован из смеси метанол/ацетон, т, пл. 181-182 °С. Б, Метиловый эфир З-амино-4-феноксиб-сульфакшилбензойной кислоты. 35 г (примерно О, моль) метилового эфира 3-нитро-4-фенокси 5 сульфам онлбензойной кислоты суспендируют в ISO мл метанола и гидрируют в присутствии скелетного никелевого катализатора (5-10% ого) в автоклаве при температуре 405О С и давлении 1ОО атм. Осажденное аминосоединение переводят в раствор на паровой бане, добавляя ацетон, и отфильтровывают от скелетного никелевого катализатора. При охлаждении кристаллизуется чистый метиловый эфир 3-амино-«4 фенокси5-сульфомоипбензойной кислоты с т,пп. 17 oc. В, Метиловый эфир 3- К -сутшинимидо -фенокси-5-сульфамоилбензойной кисло- 16,1 г (О,О6 моль) метилового эфира 3-амино 4 фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты растворяют в 15О мл абсолютного диоксана и нагревают до кипения. Затем прикапывают при интенсивном .перемешивании равномерно, однако раздельно раствор 11,6 г (О,О75 моль) днхлорида янтарной кислоты в 5О мл аб- солютного ацетона и раствор 8 мл пиридина в 50 МП абсолютного ацеТона и нагревают с обратным холодильником, Qiycтя примерно 2 ч реаюция заканчивается. Смесь концентрируют и оставшийся маслянистый продукт поглощают в небольшом количестве метанола. По истече ши короткого промежутка времени кристаллизуется метиловый эфир 3-W -сукцинимиао-4-фенокси-5-сульфамоилбенэойной кислоты. Кристаллизацию полностью завершают в результате добавления небольшого коли9.ества воды. В результате перекристаллизации из смеси метанол/ацетон выделяют продукт с т, пл. 27ос. Или метиловый эфир 3 амино-4-фенок си-5-сульфамоипбензойной кислоты сплавляют с 2-3-кратным молярным ко личеством ангидрида янтарной кислоты в примерно 2 ч при 16О - , течение 180 С, При охлаждении и добавлении -ме танола кристаллизуется метиловый эфир 3-Ц -сукцинимидо-4-фенокси-5-сульфа- моилбензойной кислоты, Г, Метиловый эфир З-Ч -пирролидано -Ф енокси-5-сульфамоилбензойной кислоты, 12,3 г {О,ОЗ моль) метилового эфира 3- К -сукцинимидо-4-фенокси-5-суль- фамоилбензойной кислоты растворяют или же суспендируют в 1ОО мл абсолюного диэтиленгликоль{щметилового эфира (диглима), К полученному раствору или же суспензии добавляют непосредственно 9 г эфирата трехфтористого бора и затем при комнатной температуре и интенсивном перемешивании прикапывают раствор 2,4 г (примерно О,О63 моль) боргидрида натри в 8О мл диглима,. Поскольку реакция протекает экзотермически, необходимо охлаждение ледяной водой. Реакция обычно заканчивается после прикапывания и короткого последующего перемешивания, , После этого избыточное количество вое- становителя разлагают небольшим количеством воды (вспенивание), раствор филь руют и добавляют примерно ЗОО мл воды при перемешивании. Кристаллизованный метиловый эфир 3-Х -пирролидино-4-Ф нокси-5-сульфамоилбензойной кислоты пе- рекристаллизовывают из метанола. Получают белые кристаллы с т, пл, 191-192 Данные ЯМР-спектра (СОСЕ, бОМгц ТМС стандарт) ч,/млн: S 1,73(м, 4Н), & 3,26 (м, 4Н) Ь 3,91 (с, ЗН), S 5,0 (с, 2H),S 6,6-8,0 (м, 7Н). П р и м е р 2, 3-(Г1ирролидино-4- J eноксн-5-сульфамоилбензойная кислота 61 г метилового эфира 3-N -пирролидино-4- «фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты суспендируют в 35О мл 1 н, раствора гадроокиси натрия и нагревают в течение 1 ч на водяной бане. Из прозрачного раствора при интенсивном перемешнварши с помощью 2 н, раствора соляной кислоты осаждают -пнрролидлно-4-фенокси-5сульфамоилбензойную кислоту, Практичес ки чистый сырой продукт может быть перекристаллнзован из смеси метанол/ вода. Получают желтоватые пластинчатые частицы с, т, пл, 225-227 С (при разложении). Данные ЯМР-спектра (Д -ЛМСО, 60 МГЦ, ТМС), ч,/млнг S 1,67(квази-с, 4H),S 3,21 (квази-с, 4Н),б 6,6-8,О (м, 9Н), Примерз, А, Метиловый эфир 3-W -глутарнмидо..4-фенокси-5- :ульфамоилбензойной кислоты, 16s 1 Г метилового эфира 3-амино-4 фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты растворяют в ISO мл абсолютного даюк.™ сана и нагревают до кипения. Затем при интенсивном перемешивании равномерно прикапывают раствор 16,8 г Ш{Хлорида глутаровой кислоты в 50 мл абсолютного ацетона и раствор 8 мл пиридина в 5О мл абсолютного ацетона и нагревают с обратным холош1льником. Спустя при™ мерно 3 ч реакция заканчивается. Oviecb концентрируют и поглощают в небольшом количестве метанола. По истечении короткого промежутка времени происхоцит кристаллизация метилово1 о эфира 3- К -глу таримиао-4-фенокси-5 -сульфамоилбензойной кислоты. Он может быть перекристаллизован из гликольмокометилового эфира. Получают белые кристаллы 312-314 С (при разложе} ии), Б, Метиловый эфир 3- W -пипериш1но4-4 нокси-5-сульфамоилбеизойиоЙ кислоты, 15 г метилового эфира 3-М -глута-. римидо-4-фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты суспендируют в 2ОО мл диглима (диэтиленгликольдиметилового эфнра) и добавляют 10 мл эфирата трехфтористого бора. Затем при интенсивном перемешивании медленно прикапывают раствор 3 г боргидрида натрия в 150 мл диглима при комнатной температуре. После этого избыточное количество восстановителя разлш ают небольшим кол1гчеством воды раствор фильтруют и добавляют 500мл воды при перемешивании. Кристаллизованный метиловый эфир 3-W -пиперадино 4-фенокси-Б-су яьфамонлбензойпойКислоты может быть перекристаллизован из 03 спирта, Получаюг белые кристаллы с т. пл. 198-.199 С. - Данные ЯМР-спектра (Д -ДМСЪ, 60 МГЦ, ТМС), ч./млн: 8 1,1(квааи-с, 6Н), S 2,86 (квази :; 4Н), В 3,93 (с; 3H),S 6,7-8,1/(м, 9Н). П р и м е р 4, З-К-ПштерйДино-4- фенокси-5-сульфамоилбензойная кислота. 8 г метилового эфира 3- j -липериди но-Ф-фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты суспендируют в SO мл 1 н. раствора rujDipooKHCM натрия и нагревают на водяной бане до получения прозрачного рас вора Образовавшуюся 3-N -пиперидино«4 фенокси 4-сульфамоилбензойную кислоту осаждаю 2 н, раствором соляной кис лоты и перекристаллизовывают из смеси метанол/вода, Получают белые кристаллы с т. пл, 258-260 С. Данные ЯМР-спектра (Д -ДМСО, 60 Мгц, ТМС), ч./млщ S 1,68 (квазибН), S 2,9 (квази-с, 4Н), в 6,65-8,2 (м, 9Н). П р и м е р 5. А, Метиловый эфир -фталимидо- -4-ф2нокси-5-суяьфамоилбензойной кислоты, 16 г метилового эфира 3-амино -4-фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты растворяют в 200 мл абсолютного Ш1ок сана и нагревают до кипения Затем при интенсивном перемешивании равномерно прикапывают раствор 14 мл дихлорица фталевой кислоты в 50 мл ацетона и раствор 9 мл пириш1на в 5О мл ацетона Спустя 3 ч реакций заканчивается. Раствор концентрируют, поглощают в неболь- щом количестве ацетона и при интенсивном перемешившши прикапывают в смесь ледяной воды и 2 н, раствора соляной ки лоты, М-етиловый афир 3- W -фталимидо- 4-4еноксй-5-сульфамоилбензойной кислоты осаждается в виде светло-коричневог осадка, В результате перекристаллизации из смеси метанол/ацетон/ вода получают белые крист.алды ст. пл, 237-238°С Б, Метиловый эфир 3-W -изоиндолиния-4 фенокои 5-суяьфам ои л бенз ой н ой кислоты, 16 г метилового эфира З-М -фтагшмидо-4-4 енЬк с 1г5-сульфамоилбензойнойкислоты растворяют или же суспендируют в.ISO мл днглима и добавляют 12 мл эфирата трехфтористого бора. Затем при комнатной температуре прикапывают раст вор г боргидрида натрия в 100 мл диглиМа и подвергают последующему перемешиванию в течение мин при QO С При добавлении 400 мл воды происходит коагуляция смеси соединений. Кипятят с метанолом, причем метиловый эфир 3-N -изои н доли нил-4-4е н окси-5-сульфам оилбензойной кислоты не переходит в раствор. Его отсасывают и перекристаллизовывают из смеси н-бутанол/диметилформамид. Получают белые иглы с т. пл. 268-272 С (при разложении). Данные ЯМР-спектра (Д - ДМСО, 60 МГЦ,, ТМС), ч,/млн: 8 3,92 (с, ЗН), S 4,66 (с, 4Н), 5 6,6-8,1 (м, 13Н)/ П р и м е р 6, 3-N -Изоиндолинил4-фенокси-5-сульфамоилбензойная кислота, 2,5 г метилового эфира 3-N-изоин-. долинил-4-феноксн-5-сульфамоилбензой- ной кислоты суспендируют в 50 мл 1 н, раствора гидроокиси натрия и нагревают на паровой бане до образования прозрачного раствора, С помощью 2 н, раствора соляной кислоты осаждают 3-N -изоиндолинил-4-фенокси-5-сульфамоилбензойную кислоту и перекристализовывают ее из ледяной уксусной кислоты. Получают светло-желтые кристаллы с т, пл, 259261 (при разложении). Данные ЯМР-спектра (Д -ДМСО, 60 МГЦ, ТМС), 4,/млн,: 8 4,67 (с, 4Н), S 6,6-8,0 (м, 13Н), П р и м е р 7, А, Метиловый эфир 3-N -(2,4-диоксо-3-азабицикло- ,2,OJ -гептано)-4фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты, 8,1 г метилового эфира З-амино-4фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты перемешивают вместе с 6,3 г ангидрида цис-{1иклобутан-1,2-дикарбоновой кислоты и 5 мл диглима и нагревают до 180 С, При этом происходит испарение диглима. Расплав затвердевает в течение примерно 1 ч. Добавляют также метанол при нагревании. Твердая масра распадается на белую кристаллическую кашу. Кристаллический порошок отсасывают и перекристаллизовывают из гликольмонометилового эфира, продукт плавится при 284-285 С, Б, Метиловый эфир 3-Ч -(3-азабицикло- 3,2,OJ -гептано-4-фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты, 7,3 г метилового эфира 3-N -(2,4.диоксо-3-азабицикяо-|з,2,о|-гептано)-41фенокси-5-супьфамоилбензойной кислоты суспендируют в 70 мл диглима и добавляют 6 мл эфирата трехфтористого бора. Затем медленно при охлаждении льдом при-, капывают раствор 1,5 г боргидрида натрия

в 7О мл циглима. Производят пальиейшее перемешивание еще в течение примерно 15 мин и осаждают путем добавления водь метиловый эфир 3-М-(3 aзa6иuиклo з,2,o гeптaнo)-4-фeнoкcи 5-cyль(}5 iмoил- 5 белзойной кислоты, В результате перекриста.тлиэации из метанола или ацетонитрила получают белые кристаллы с т, пл, 176-177 С.

Л Р и м а р 8. 3-N -(3-азабицикло- 0 .з,2,0 -гептано)-4-фенокси-5-сульфамоилбензойная кислота.

6,2 г метилового эфира 3-К-(3-азабидикло- ,2,о -гептано - -фенокси-б к;ульфамоилбенэойной кислоты суспендируют в 60 мл 1 н, раствора гидроокиси натрия и нагревают на водяной бане до тех пор, пока не образуется прозрачный раствор. После этого кислоту осаждают 2 н. раствором соляной кислоты при интенсив- ном перемешивании и перекристаллизовывают из ледяной уксусной кислоты. Полученные бело-желтые пластины имеют т. пл. 254-255 С (при разложении).

П р и м е р 9.25

А. Метиловый эфир 3-К-(3,5-диоксом орфоли но) -4-фенокси-5-сульфам оилбен- зойной кислоты.

16 г метилового эфира 4-амино-4- ч})енокси-5-сульфамоилбензойной кислоты перемешивают вместе с ,15 г ангидрада дигликолевой кислоты и 1О мл диглима и нагревают в открытой колбе до примерно 18О С, Спустя 1-2 ч добавляют осторожно метанол. Имид кристаллизуется при охлаждении. Белые кристаллы после перекристаллизалши из диглима имеют т. пл. 295-297 С.

Б. Метиловый эфир 3- N -морфолино- 4-фенЬкси-5-сульфамоилбензойной кисло- ты.

9,4 г метилового эфира (3,5- .диoкcoфopмaлинo)-4-фeнoкcи-5-cyльфaMoил бeнзDЙнoй кислйты суспендируют в ЮОмл диглима и добавляют 6 мл афирата трехфтористого бора. Затем медленно при охлаждении льдом и интенсивном перемешивании прикапывают раствор 1,9 г брргидрида натрия в 10О мл диглима. В результате добавления воды осаждают образовав- шийся метиловый эфир 3-N -морфолино- ь4-фбнокси-5-сульфамоилбензойной кислоты. После перекристаллизации из метанола получают продукт с т. пл. 223.-222 С,

Пример 1О. 3-N -морфолино-4« фенокси-5-сульфамоилбензойная кислота.

Соответствующий метиловый эфир нагревают на водяной бане с 1 н, раствором гидроокиси натрия цо образования прозрачного раствора. В результате побавлення 2 н,, раствора соляной кислоты осаждается - 1орфолино-4-4)онокси5-сульфамоилбензойная кислота и после этого производят перекристаллизацию из метанола. Получают коричневато-белые кристаллы с т. пл. 194-197 С,

Прим ер 11.

А. Метиловый эфир 3-N -(4-метип глутарими до)-4- фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты.

16 г метилового эфира З-амиио-4- фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты и 15 г ангидрида 4-метилглутаровоа кислоты перемешивают с добавлеш1ем небольшого количества диглима до образования каши н нагревают в течение 2-3 ч до температуры 160-180 с, Метиловый &фир -(4-метилглутаримидо)-4-фе- ноксн-5-сульфамоилбензойной кислоты осаждается в результате добавления ме танола. После перекристаллизации из гликольмонометилового эфира получают белые кристаллы с т, пл. 315 С.

Б. Метиловый эфир 3- | -(4-метилпилерндино)-4-фенокси-5-сульфамоилбен-

зойной Ю1СЛОТЫ.

1О,3 г метилового 3-N -(4-М ети лглу т арими до) -4-фенокси-5-сульфа- моилбензойной кислоты суспендируют в 1ОО мл Ш1глима и добавляют 6,5 г мл эфирата трехфтористого бора. Затем при комнатной температуре прикапывают раствор 1,9 г боргидрида натрия в 1ОО мл диглима. После прикапывагшя производят перемешивание его в течение 15 мни и затем осаждают водой метиловый эфир 3-N -(4--метилпипериш но)-4-фенокси-5- сульфамоиябензойной кислоты. После пе- рекристаллизащ1и из метанола получают бесцветные кристаллы с т, пл. 143-144 С,

Пример 12. 3-N -(4-Метилпиперидино)-4-фенокси-5-сульфамоилбенз синая кислота.

Соответствующий метиловый эфир (см. пример 2) нагревают на водяной бане с 1 н, раствором гидроокиси натрия до образования прозрачного раствора. В результате добавления 2 н. раствора соляной кислоты осаждается 3-N -(4-метилпиперидано) - 4-фенокси-5-сульфамоилбензойная кислота. После перекристаллизации из смесн метаиоп/вода получают белые кристаллы, с т. пл, 243-244°С, 63 Пример 13. A Метиловый эфир {3-метилсук аийимидо)Ф«фенокси°-5-сульфамоилбензой«нал кислота. 16г метилового эфира З-амино-4-фенокеи-5-сульфамоипбензойной кислоты и 15 Г ангидрида 3- етилянтарной кислоты сплавляют с небольшим количеством диглима в откры ой колбе и выдерживают в течение примерно 2,5 ч при приблизительно 180 С. При добавлении метанола крис таллиауется метиловый эфир -(3-ме- тилсукцинимидо)-4-фенокси 5 сульфамоил бензойной кислоты. После перекристаллиза ции из гликольмонометилового эфира получают белые кристаллы с т. пл, 272 С, Б. Метиловый эфир 3-N -(3-метилпирролидино)-4-фенокси-5-сульфамоилбензой ной кислоты в 17г метилового эфира 3. М тилсукцинимидо)-4-фенокси-5-сульфамоил бензойной кислоты с спендируют в 15Омл циглима, К суспензии добавляют 11 мл эфирата трехфтористого бора и затем при охлаждении льдом прикапывают раствор 3 Г боргидрида натрия в 150 мл циглима. После прикапывания образующийся метиловый эфир 3-Н ЦЗ-метилпирролидино)-4-фенокси-5 -сульфамоилбензойной кислоты осаждают водой, В результате перекристаллизации из метанола получают, белые кристаллы с т, пл, 145 С, Пример, 14, 3- N (3 Метилпир роли ш«ш) -4-Ц)енокси 5 Сульфам оилбензой. ная кислота. 9 г метилового эфира 3-N (3 метилпирролидино)4- енокси-5- ;ульфамоилбензойной кислоты нагревают на водяной бане в 1 н., растворе гидроокиси натрия до образования прозрачного раствора, Пос ле этого при комнатной температуре осаж дают 2 н раствором соляной кислоты 3 М -(3 метилпирролишша)4 фенокси-5- сульфамоилбенаойную кислоту и перекри стал/шзовывают ее из смеси метиловый эфир/вода. Получают бело-желтые кристаллы с т пл, G. Пример 15, А. Метиловый эг{)Ир 3-Н - малеинимидо -.4-фенокси-5 сульфам оилбензойной кислоты 16 г метилового эфира 3-амино-4 фенокси-3 ;ульфамоил6екзойной кислоты и 15 г манен нового ангидрида нагревают ся вместе с небольшим котщчеством ди- , глима в открытой колбе до примерно 18О C Спустя 3 ч производят охлаждение и добавляют метанол и небольшое количество воды. Метиловый эфир 3-N -малеиними2Одо-4-фенокс}1-5- ;ульфпмоилбензойной кислоты осаждают при длительном стоянии. После перекристаллизации из метанола получают белые кристаллы с т, пл, 197198°С. Б. Полученное на предыдущей стадии соединение посредством каталитического гищэирования в присутствии скелетного никелевого катализатора или палладиево- го катализатора на угольном носителе в диглиме, смеси уксусный эфир /диметилформамид или ледяной уксусной кислоте при комнатной температуре переводят в соответствующее соеданение, которое согласно примеру 1 Г восстанавливают до метилового эфира З-пирролидино-4-фенокси-5-сульфам оилбензойной кислоты. Пример 16. Метиловый эфир 3У -пирролидино-4- енокси 5-сульфамоилбензойной кислоты. 4s 1 г метилового эфира 3-N -сукцинимидо-4-4енокси-5-сульфамоилбензойной кислоты растворяют в 4О мл дигли- ма и добавляют 2,5 мл тетрахлорида титана. Затем медленнопри комнатной температуре прикапывают раствор 1,1 г боргидрида натрия в ЗО мл диглима и производят дальнейшее перемешивание еще в течение примерно 1ч. Образовавшийся метиловый эфир 3- Ц .пирролидино-4-фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты осаждают водой и перекристаллизовывают из метанола. Выделяют продукт с т. пл, 191 С. Пример 17, A.Метиловый эфир 4-хлор-3-сукди ними дО-5-сульфам оилбензойной кислоты, 25,4 г метилового эфира 4-хлор-З1.амино-сульфам оилбензойной кислоты с т. пл, 195-196 С тщательно смешивают с 25 г ангидрида янтарной кислоты и расплавляют в течение 6 ч при 18О С. Затем производят медленное охлаждение и осторожно добавляют метанол. Продукт кристаллизуется. Небольшое добавление воды завершает процесс кристаллизации,. После перекристаллизации из гликольмонометилового эфира продукт имеет т. пл. 267-269 С. B,4-Хлор-3-пирроли{ино-5-сульфамоилбензойная кислота. 20 г амида из примера 17 А суспендаруют в 2 ОС мл диглима и добавляют 17 мл эфирата трехфтористого бора. В эту суспензию при охлажае ши льдом прикапывают раствор 4 г боргидрица натрия г в 200 мл аиглима. После добавления производят перемешивание в течение ЗО мин и затем осторожно проводят гидролиз небольшим количеством воды. Осуществляю фильтрование и осаждают метиловый эфир 4-хлор-3-пирролидйно-5-сульфамаилбен зойной кислоты водой. После перекристалли эации из метанола получают продукт с т. пл. 189-191°Со Сложный эфир омыляют Bin, растворе гидроокиси натрия на. паровой бане до образования прозрачного раствора. При подкислении до рН 4 осаждается свобод ная кислота. После перекристаллизации из смеси метанол/воца получают светло-жел тые кристаллы с т. пл. С. П р и м е р 18, А« Метиловый эфир -сукцинимидо 4-фенилтио-5 сульфамоилбенаойной кислоты, 5j8 г метилового эфира 3-амино-4- фешштио-5-сульфамоилбензойной кислоты перемешивают с 5,9 г ангидрида янтарно ИО°С, Спустя кислоты и сплавляют при 5 ч при охлаждении осторожно добавляют метанол. 13ещество кристаллизуется и за тем перекристаллиаовьгоается из гликоль монометилового эфира, продукт плавится при 25О-251°С. Б. 3-W -Пирролидино-4-фенилтио-5суяьфамоилбензойная кислота, 15,7 г имида из примера 18 А сус пендируют в 1ОО мл диглима и добавляют 10 мл эфирата трехфтористого бора. Затем при охлаждении льдом медленно прикапывают 2,8 г брргидрида натрия, растБсфенного в 1ОО мл диглима. Произ водят дальнейшее перемешивание еще в течение ЗО мин при комнатной температу ре и затем в результате добавления небольшого количества вощз избыточное количество восстановителя разлагается. После этого метиловый эфир 3-К -пирропишшо-4 фенилтио-5-сульфамоилбензойнойкислоты осаждают водой и перекристалли- зовывают из метанола. Получают желтые кристаллы с т. пл, 139-14О С. Сложный эфир нагревают с 1 н, раство pON.f гидроокиси натрия до образования прозрачного раствора и затем образовавшуюся кислоту осаждают 1 н. соляной кислотой. После перекриста7шизащ1и из Смеси метанол/вода получают желтые кристаллы с т, пл, 238-239 С, Пример 19, .енокси-3-( 1-пирррлидинил)-5-Ш1метилсульфамоилбензой ная кислота, 7,2 г (0,О2 моль) 4-фен0кси-3-( 1 пирролидинил)-5 сульфамоилбензойной кислоты растворяют в 10О мл 1 н, раствора гидроокиси натрия и смешивают с 10 мл дн метил сульфата. Смесь тщательно перемешивают при комнатной температуре. Спустя примерно 30 мин осаждается белое хчопьевидное вещество, его отсасывают на нутч- няьтре и нагревают с 2 н, раствором гидроокиси натрия на паровой бане. После образования прозрачного раствора производят охлаждение и осаждают 4 фенокси-3-{1-пирролидинил)-5-ди- метилсульфамоилбензойную кислоту 2 н, раствором соляной кислоты. Вещество может быть перекристаллизовано из смеси метанол/вода, лтые волокна имеют т, пл. 214-215 С., П р и м е р 2О. 4-Фенокси-3-( 1-пирр ОЛИ ди ) -5-м етилсульфам оилбензойная КИСЛОТОв А, Метиловый э4ир 4-фенокси-3 ;ук- Ш1нимидо- 5 метилсульфамоилбензойной кпслоты, 71 -г метилового эфира 3-амнно-4- фенокси 5-метилсульфамоилбензойной кис лоты (т. пл, 188 С) расплавляют с 87г ангидрида янтарной кислоты при 18О- 19О С. Спустя 5 ч расплавл5иот осторожно с метанолом и после этого с таким же количеством воды, причем кристаллизуется имид. Получают метиловый эфир 4-фенокси-3-сукцн1Шмидо-5-метилсулъфа- моилбензойной кислоты, который после перекристаллизации из метанола имеет , т.пп. 249-25О°С. Б, Метиловый эфир 4-фенокси-3- (1-пирролидино) -5-метилсульфамоилбензойной кислоты. 67 Г метилового эфира 4-феноксн-3N -сующ нимидо-5--метилсульфамоилбензойной кислоты суспендируют в ЗОО мл абсолютного диглима и смешивают с 4О мл эфирата трехфтористого бора. После этого производят охлаждение до минус Ю С и медленно и при интенсивном перемешивании прикапывают раствор 12,2 г борги.№рида натрия в ЗОО мл диглима. Температура не должна при этом повышаться выше 10 С. После прикапывания смесь перемешивают ещё в течение 1О мин и осторожно смешивают затем с водой (вспенивание). При дальнейшем добавлении воды продукт реакции выпадает в осадок, В результате перекристаллизации из метанола получают метиловый эфир 4-фенок- си-4-{ 1 пирролидцнил)-5-метилсульфамонлбензойной кислоты с т, пл, 138-139 С, В, 4-Фенокси-3-(1-пирроли.динил)-5- метилсульфамоилбензойная кислота. 54 г полученного в примере 2О Б метилового эфира суспендируют в 5ОО мл 1 н. раствора гидроокиси натрия и нагр вают на паровой бане при перемешивании, После образования прозрачного раствора производят охлаждение и осуждают свобод ную кислоту 1 н, раствором соляной кислоты. В результате перекристаллизации и смеси метанол/вода получают 4-4енокси-Л { 1«-пирролидинил) -5-метилсульфамоил- бензойную кислоту с т. пл. 245-248 С (с разложением), Пример21, 4-(4 -Метилфенокси (1-пирролиойнил)-5- ульфамоилбензой- ная кислота, А З-Нитро-4-(4-мeтилфeнoкcи)-5-cy фaмoилбeнaoйнaя кислота. 124 г (О,9 моль) карбоната калия растворяют в 800. мл во№1. К этому рас вору отдельными порциями добавляют 1,6 мощ, П -крезола и затем 112 г (0,4 моль) 2 хлор«-4-нитрО -5-карбоксибензоясульфонами да и нагревают раствор до 85 С. Смесь перемешивают в тече|-ше 16 ч при этой температуре, производят охлайсдечие до 25-30 С и подкислеше ко щентрйрованной соляной кислотой до рН 1 Осаждающийся при этом маслянистый продукт от делтот от водной фазы и подвергают перегонке с водяным паром. Или можно также устанавливать рН 8-9, экстрагировать избыточное количество фенола путем встряхивания с уксусным эфиром и после этого подкислять водную фазу После отделения таким образом избыточного количества П -крезола продукт кристаллизуется при охлаждении. В резул тате перекристаллизации из смеси ацетон вода получают 3 нитро-4-{4 -метилфенокси)-5- ;улкфамоилбензойную кислоту с Та ПЛ. 236°G Б Метиловый эфир 3«нитро-4-(4-ме тилфенокси)«5 :ульфамоилбензойной кислоты. Полученный в примере 21 А сырой проод кт растворяют в метаноле и нагревают по кипения. После этого добавляют 5-lO% -iibiE раствор серной кислоты (по отношению к использованной бензойной кислоте) и подвергают кипяче1шю в течение 8 ч с обратным холодклъником. Ра створ концентрируют до 1/3 объема и охлаждают до 5-10 С. Кристаллизуется метиловый-эфир, полученные кристаллы имеют т, пл, С. В Метиловый эфир 3-aминo--4-(4-мe тилфенокси)5 Сульфамоиябензойной кислоты. 63 24 45 г метилового эфира З-нитро-4(4-метилфенокси)-5-сульфамоилбенаойной кислоты суспендируют в 15О мл этилового эфира уксусной кислоты и гидрируют на скелетном никелевом катализаторе в течение 5 ч при температуре 50 С и давлении водорода 10О атм. После охлаждения отделяют раствор от скелетного miкелевого катализатора и упаривают досуха. Метиловый эфир 3-амино-4-(4 етилфенокси) -5-сульфамоилбензойной кислоты перекристаллизовывают из смеси метанол/ ода. Кристаллы имеют т. пл. 183-185 С. Г. Метиловый эфир 3- зукцинимидо-4- (4-чу|етилфенокси)-5-сульфамоилбензойной КИСЛОТЫ. 27 г (примерно 0,08 моль) метилового эфира 3-амино-4-(4-метилфенокси)-5- сульфамоилбензойной кислоты расплавляют с 24 г (примерно О,25 моль) ангидрида янтарной кислоты в течение 4 ч при 170190 С. При охлаждении расплава осторожно добавляют метанол и небольшое количество воды, Имид выпадает в осадок, его перекристаллизовывают из смеси метанол/вода. Получают кристаллы с т, пл. 240-241°С. Л Метиловый эфир 4-( 4-метилфенокси) 3-( 1-пирролидинил) -5-сульфамоилбензойной кислоты. 25,6. г метилового эфира 3-сукциними- до-4-( 4Ц етилфенокси) -5-сульфамоилбензойной кислоты суспендируют в 15О мл абсолютного Диглима и добавляют 16 мл эфирата трехфтористого бора. Затем медленно при охлаждении льдом прикапывают раствор 4,6 г боргидрида натрия в 2ООмл абсолютного диглима при интенсивном перемешивании. Температура не должна при этом по возможности превышать 2О С. Производят дальнейшее перемешивание еще в течение 15 мин и продукт, наконец, осаждают водой. После перекристаллизации из метан9ла получают кристаллы с т, пл. 166-16 7°С, Е. Метиловый эфир, полученный в примере 21 Д, суспендируют в 1 н. растворе гидроокиси натрия, и нагревают до образования прозрачного раствора на паровой бане. Затем производят фильтрование и Подкисляют до рН 3. Выпавшую в осадок 4-( 4-метилфенокси )-3-( 1-пирролилинил)-5-суль4 амоипбензойную кислоту перекристаллизовывают из метанола. Полу- чазрт светло-желтые кристаллы с т. пл. 230-233 С (с разложением). Пример22. 4(4-Метоксифенок си)-Зг-( 1-пирролидинил)-5-супьфамонлбе зойная кислота. A.3-Нитро-4-(4 метокс фенокси)--5-сульфамоилбензойная кислота. Реакцию осуществляют аналогично пр меру 21 А с и -мето«сифенолом. перекристаллизовывают из смеси ацетон/ oдa, он имеет т. пл. 233-234 С. Б, Метиловый эфир 3-нитро-4-(4-ме токсифенокси) -5-сульфамоилбензойной ки лоты. Это соединение получают аналогично примеру 21 Б. После перекристаллизации из метанола продукт плавится при 15О152 0. .J B.Метиловый эфир 3-амино-4-(4 -м токсифенокси)-5-сульфамоилбензойной ки лоты. Получают аналогично примеру 21 В, результате перекристаллизации из метано 176-177 ла образуется продукт с т. пл, Г, Метиловый эфир З-сукцинимидо-4-(4-метоксифенокси)-5- ;ульфамоилбензой ной кислоты. Получают аналогично примеру 21 Г, т. пл. 226-227°С. Д. Метиловый эфир 4-( 4-метоксифено си)-3-( 1-пирролидинил)-5-сульфамоилбен ЗОЙКОЙ кислоты. Получают аналогично примеру 21 190-19lc. т. пл.. Е, 4-(4-Метоксифенокси)-3-( 1-пирро лидинил)-5-сульфамоилбензойную кислоту получают аналогично примеру 21 Е и пе- рекристаллизовывают из смеси метанол/ Ьода. Светло-желтые кристаллы имеют пл, 228-229°G. т. Пример 23, 4-(3, S -ДjИмeтилфенокси)-3-( 1-пирролидинил)5-сульфамоилбензойная кислота. А. 3-Нитро-4-(3 ,5 ,-диметилфенокси)-5-сульфамоилбензойная кислота. Реакцию осуществляют аналогично примеру 21 А с 3,5-диметилфенолом. Получен 1ый таким образом сырой продукт непосредственно подвергают этерификации. Б. Метиловый эфир 3-нитро-4-(3 ,5 ,t диметилфенокси) -5-сульфамоилбензойной кислоты. Получают аналогично примеру 21 Б, после перекристаллизации из метанола образуется продукт с т..пл. 197-198 С. J, В, Метиловый эфир 3-амино-4-{3 5 -диметилфенокси) -5-суль(рамои лбензой- ной кислоты. Получают аналогично примеру 21 В, в результате перекристаллизации из ме6326 т, пл, 195образуется продукт с 19ба г. Метиловый эфир 3- U -сукцинимидо4-( 3 ,5 ,-Ш1метнлфенокси)5-суяы{)амоилбензойной кислоты. Получают аналогично примеру 21 Г, перекристаллизацией из метанола выделяют , спеченный продукт, плавнтСя начиная с 220 С. Д, Метиловый эфир 4-( 3 , 5 ,-диметилфенокси)-3-( 1-пирролндинил)-5-сульфамоилбензойной кислоты. Получают аналогично примеру 2±Л после перекристаллизации из метанола образуется продукт с т. пл. 208-2О9 С. Е, Получают аналогично примеру 2IE 4-( 3,5-диметилфенокси)-3-(1-пи рропидинил)-5-сульфамоилбензойную кислоту, . перекрнсталлнзоБывают из смеси метанол/ вода. Продукт имеет т. пл, 246-248 С (с разложением). П р п м е р 24. 4-{4-Хлорфенокси)«3-( 1-цирролищ1Ш л) -5-сульфамоилбенаой- ная кислота. A.3-Нитро-4( 4-хлорфенокси) -5-сульфамоиябензойная кислота. Получают аналогично примеру 21 А с rt -хлорфенолом. После перекристаллизации из смеси ацетон/вода образуется продукт с т. пл, 48 С. Б. Метиловый эфир З-нитро-4-(4 хлорфенокси) -5-сульфамоилбензойной кис-. лоты. Получают аналогично примеру 21 Б Перекристаллизация из метанола дает npt дукт с т. пл. 171-173 С B.Метиловый эфир 3-амино-4-(4-хлорфенокси)- 5 сульфамоилбензойной кислоты. Получают аналогично примеру 21 В, В результате перекристаллизации из метанола образуется продукт с т. пл. 198- 199°С. Г. Метиловый эфир 3-сукцинимидо 4(4 -хлорфенокси)-5-сульфамоилбензойной кислоты. Получают аналогично примеру 21 Г, После перекристаллизации из метанола выделяют продукт с т, пл, 266-267 G. Д, Метиловый эфир 4-( 4 -хлорфенокси)3-( 1-пирроли динил) -5-сульфамоилбензойной кислоты. Получают аналогично примеру 21 Д, перекристаллизацией из смеси метанол/ ода , выделяют продукт с т, пл 2ОО С, Е, 4-(4-Хлорфанокси)-3-(1-лирролиди- нил)-5-сульфамоилбензойная кислота. Получают аналогично примеру 21 Е, перекристаллизашей на метанола выделяют проиукт с т, пл, 253-2S4 С. Прнмер25, 4-(з-Трифторметилфенокси)3( 1- ирролидинил)5 сульфамоилбенаойная кислота. А. 3 Нитро-4«-( 3 трифторметнлфеноксн)-5-сульфамоилбенэойная кислота, Получают аналогично примеру 21 А с З-трифторметилфенолом, После перекристаллиаации из смеси ацетон/вода образуется продукт с т, пл. 210 С, Б. Метиловый эфир 3-нитро-(3-трифторметилфенокси)-5 сульфам оилбенэойкой кислоты. Получают аналогично примеру 21 Б. Перекристаллизацией из метанола выделяют продукт с т. пл, 141-143 С. В, Метиловый эфир 3 амино-4-(3-трифТорметилфенокси)-5-сульфамоилбенаойной кислоты, Получают аналогично примеру 21 В, Перекристаллиаадия из метанола дает про дукт с т. пл. 186-187 с. Г. Метиловый эфир З-сукцинимидо-4ллf.V (3 --трифторметилфенокси)-5-сульфамоилбензойной кислоты. Получают аналогично примеру 21 Г. П рекристашюаацией иа метанола выделяют провукт с т. пл. 227-228 С, Д, Метиловый эфир 4-(3 трифторметил фенокси) 1 пирролидинил)-5-сульфамоилбензойной кислоты. Получают аналогично примеру 21Д. В результате перекристаллизации из метанола образуется продукт с т. пл, 17О- 17 iV , Е. 4-(3 -Тркфторметнлфенокси)-3-(1-пирролидинил) 5-сульфам оилбеизойная кис лота. Получают аналогично примеру 21. Е, Перекристаллизацией из ледяной уксусной кислоты выделяют продукт с т, пл, 23О- 234°С. П р и м е р 26. 4-(4-Метмлфенокси) 3-К -(3-метилпирролидинил)5 сульфамоилбензойная кислота. А. Метиловый эфир 3-(3-метилсук- цинимидо)-4-(4-метилфенокси)-5-сульфа моилбензойной кислоты, 2О г метилового эфнра 3 амино--4- (4-метилфеноксн)-5 сульфамоилбензой- ной кислоты (смотри пример 21 В) рас плавляют с 18 г ангидрида метилянтарной кислоты в течение 3 ч при 180 С. При охлаждении, расплава с добавлением ме- танола продукт кристаллизуется. Егго пе- рекристаллизовывают из смеси адетон/ вода, т. пл. 2 29-2 30°С. Б, Метиловый эфир 4-(4-метилфенокси)-3- N -(3-метилпирролидинил)-5сульфамоилбензойной кислоты. 22 г метилового эфира 3- -(3-метилсукцинимидо)-4-(4-метилфенокси)-5 сульфамоилбензойной кислоты суспендируют в 20О мл абсолютного диглима и смешивают с 13 мл эфирата трехфтористого бора. При минус 5-0 С медленно при интенсивном перемешивании прикапывают раствор 3,3 г борги дри да натрия в 2 ОО мл диглима, дальше смесь перемешивают в течение 1 ч и образовавшийся продукт осаждают водой. Перекристаллизацией из смеси метанол/вода выделяют продукт с т. пл. 177-178°С. В. 4-(4-Метилфенокси)-3-К -(3-метилпирролидинил)-5-сульфамоилбензойная кислота. 14 г метилового эфира (см. пример 26 Б) суспендируют в 150 мл 1 и. раствора гидроокиси натрия и нагревают на паровой бане при интенсивном перемеши- вании. После образования прозрачного раствора производят дальнейшее перемешивание еще в течение 1 ч и затем подкисляют 2 н. раствором соляной кислоты до рН порядка 3 при охлаждении льдом. Выпавший в осадок продукт отсасывают на нутч-фильтре, промывают тшательно водой и перекристаллизовывают из смеси метанол/вода, т. пл. продукта 220-221°С. Пример27. 4-Фенилсульфенил.3-( 1-пирроли динил) -5-сульфамоилбенаойная кислота. Раствор 11,8 г (О,3 моль) 4-фенилсульфенил-3-{1-пирролидиннл)--5-сульфа- моилбензойной кислоты в 13 О мл леДяной уксусной кислоты и 2О мл 30%-ной перекиси водорода перемешивают в течение примерно ЗО ч при комнатной температуре. Ход реа|щии контролируют мето- дом тонкослойной хроматографии (толуол/ /б1едяная уксусная кислота 4:1). После окончания реакции раствор закапывают в ледяную воду, образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и перекристаллизовывают из смеси метанол/вода. ) тые кристаллы имеют т. пл. 17О-172 С (с разложением). Пример 28. Метиловый эфир 4фенокси-3-( 1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензойная кислота. 16,2 г 4-фенокси-3-( 1-пирроли динил)5-сульфамоилбензойной кислоты растворя- ют в 2ОО мл метанола и 7 мл концен-

трироваиной серной кислоты и нагревают в течение 4-6 ч с обратным холош льни- ком. При охлаждении кристаллизуется сложный эфир. Перекристаллизацией из мета1юла выделяют продукт с т. пл, 191 С. 5

П р и м е р 29. 4 45енилсульфинилг-3-( 1-пирролидинил)-5-К:ульфамоилбензой. ная кислота.

Раствор г 4-фенилмеркапто-3-(I- пирролиаинил)-5-сульфамоилбензойной кис- Ю лоты в 130 мл леояной уксусной кислоты и 20 мл 30%-ной перекиси водорода перемешивают при комнатной температуре. Ход реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии. Спустя 20 ч 5 раствор доводят с помощью ледяной воды до объема примерно 300 мл. Осадок от сасывают, промывают водой и сушат. Перекристаллизацией из смеси метанол/вода выделяют 4- енилсульфинил-3-( 1-пирро- 2° лидинил)-5-сульфамоилбензойную кислоту в виде желтых кристаллов с т, пл. 142144 С (с разложе1шем).

Пример 30. 4-(4-Аминофенокси)-( 1-пирролидинил)-5 сульфамоилбензой ная кислота.

18,5 г Ф-{4 -нитрофенокси)3-( 1-пирролидинил)-5- :ульфамоилбензойной кислоты растворяют в ДИМетилформамиде и гидрируют в присутствии скелетного никелевого катализатора при комнатной температуре и нормальном давлении в течение 8ч. После фильтрации4-(4-аминофенокси)-3-(1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензой- ную кислоту осаждают водой. После перекристаллизации из смеси диметилформамид/вода получают коричневые кристаллы с т. пл. 234-24О С (с разложе-г нием). Соединение кристаллизуют днме- тилформамидом (1/2 моль), который не улетучивается даже в результате длительной сушки в вакууме при 120-150 С.

Пример 31. 4-(4-Оксифенокси) - 3-(1-пирроли динил) -5-сульфамоилбензой-ная кислота.

9,5 г (4-бензилоксифенокси)-3-( 1пирроли динил) 5-сульфамоилбензойной кислоты растворяют в воде путем добавления эквивалентного количества гидроокиси калия и гидрируют в присутствии ске- ° летного никелевого катализатора при температуре 5О С и давлении 100 атм в автоклаве в. 5 ч. После этого смесь фильтруют и 4-(4-оксифенокси)-3-{1-пирролидинил)5 сульфамоилбензойную кислоту осаждают 2 н. раствором соляной кислоты (рН примерно 3). В результате перекристаллизашш из смеси метанол/вода

получают 6,2 г светло-желтых игл с т. пл. 271-273°С,

Данные ЯМР-спектра (Д ), 60 МГЦ, ТМС), ч/млн,: Ь 1,73 (квазис, 4Н), S 3,24 (квази-с, 4Н), S 6,64 (квази-с, 4Н), S 7,24 (с, ЗН) б 7,58 (д, 1H),S 7,88 (д, 1H),S 9,О(с, широкий, 1Н).

Пример 32. 4-Фе юкси-3-(3-хлор1-пирролидинил)-5- :ульфамоилбензойная кислота,

А. Метиловый эфир 3- -( 3-хпорсук-. циними до) -4-фенокси-5-сульфамоилбензой- ная кислота.

51,4 г метилового эфира 3-амино-4- )енокси-5-сульфамоилбензойной кислоты смешивают с 62,5 г ангидрида хлорянтарной кислоты и расплавляют в течение 1- 2 ч при 180 С. Продукт кристаллизуют за счет добавления метанола. Кристаллическую массу отсасывают на нутч-фильтре и тщательно промывают метанолом. Имид может быть перекристаллизован из смеси ацетон/диметилформ амид/во да. Получают белые кристаллы с т, пл. 247-249 С (с разложением).

Б. Метиловый эфир 4-4|енокси-3-(3хлор-1-пирроли динил)-5-сульфам оилбензойной кислоты.

33 г {0,075 моль) имида суспендируют в 20О мл диглима и добавляют 22,7 г (О,16 моль), эфирата трехфтористого бора. После этого при охлаждении льдом прикапывают раствор 5,9 г (0,155 моль) боргидрида натрия в 250 мл диглима. Производят дальнейшее перемешивание еще в течение 30 мин при комнатной температуре и, наконец, гиоролиз 2 н, раствором соляной кислоты. Продукт осаждают за счет добавления воды. Маслянистый продукт отделяют и поглощают в небольшом количестве горячего метанола. При охлаждении кристаллизуется метиловый эфир 4-4енокси-3-(3-хлор-1-пирр ОЛИ ди ни л) -5-су льфам ои л бенз ой н ой кислоты с т. пл. 170-171°С.

В. 4-Фенокси-3-(3- лор-1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензойная кислота.

Сложный эфир суспендируют в 1 н. растворе гидроокиси натрия и нагревают на водяной бане до образования прозрачного раствора. Продукт осаждают на холоду 2 н. раствором соляной кислоты (рН 3-4J и перекристаллизовывают из смеси метанол/вода. Возможно появление окрашивания в красный цвет, оно может устранено в ацетоновом растворе посредством фильтрации через силикагель. 634 31 Бело-желтые кристаллы имеют т. пл. 231 232°а Пример 33. 4-Фенокси-3 {3 Пирролин 1-чил)-5 сульфамоилбензойная кислота, 4- енокси--3( 3- Хлор-1 пирроли динил). -5-сульфамоил6енаойиую кислоту растворя ют в даметнлсульфоксиде и добавляют 5кратное молярное количество трет-бутилата калия. Смесь нагревают в течение 23 ч до 120 С, после этого производят подкиспение при комнатной температуре 2 к, раствором соляной кислоты и продукт осаждают водой. Перекристаллизация иа небольшого количества ацетона или метанола дает бело-желтые кристаллы с т, пл, 265-277°С, Пример 34, 4-Фенокси 3-( 3-фенил 1--пирролийинил)-5-сульфамоИлбен- гзойиая кислота, А, Метиловый эфир 3- N (3-4)енилсу1щиш1Мидо)-4 фвнокси-5-сульфамоилбензойной кислоты, 2О г метилового эфира З-амино-4-фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты рас шшвляют с 32,3 г ан.гидриаа фенилянтарной кислоты в течение 3 ч при 2ОО-21О Охлажденную массу растворяют затем в метаноле и медленно при интенсивном пе- ремеияшании закапывают в смесь лед/во- да. Осажденный имид сушат и перекристал лизовывают из гликольмонометилового эфи ра. Белые кристаллы имеют т, пл, 187188 С. Б, Метиловый эфир 4-фенокси-З-СЗ -фенил-1-пирролидинил)-5-сульфамоилбен- аойной кислоты, 14,4 г ( моль) ими да растворя.ют в 150 мл абсолютного диглима и добавляют 0,1 моль {16 мл) эфирата трехфтористого бора. Затем при 50 С прикапывают раствор 3 г (примерно О,О8 мол боргиарица натрия в ISO мл абсолютного диглима и производят дальнейшее Перемешивание в течение ЗО мин при 50 С. Затем проводят гидролиз небольшим количеством разбавленной соляной кислоты и далее продукт осаждают водой. После перекристаллизации из сме СИ метанол/ацетон получают белые кристаллы с То пл, 175-176 С, В, Сложный эфир нагревают с 1 н, ра створом гидроокиси натрия до образовани прозрачного раствора. При подкислении 2 н, соляной кислотой до рН 3 ос:аждает- ся 4-фенокси-3-(3-фенил-1-пирролидинил -б-сульфамоилбензойная кислота. Ее перекрксталлизовывают из смеси метанол/вода или из ацетонитрила. Продукт имеет т, пл, 216-217°С, При м е р 3 5, 4-Фенокси-З- N пирролидино-б-сульфамоилбензойная кислота, В 10 г метилового эфира 3-yj -(0) хлорбутиламино) -4-фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты вводят при перемеши- ва{ши 2 н, раствор гидроокиси натрия, Спустя несколько минут образуется прозрач:ный раствор, из которого за счет добавления 2 н, соляной кислоты осаждается 4-4енокси-3-{2-оксо-1-пирроли динил) 5-сульфамаилбензойная кислота. После перекристаллисзации из н-бутанола получают белые кристаллы с т, пл, 285-287 С (разложение). Кислота может быть при введении эквивалентных количеств Ш1азометана в ци- метоксиэтане или даглиме переведена в соответствующий метиловый эфир, который, как описано в примере 1 Г, путем восстановления переводится в метиловый эфир 3-пнрролидино-4-фенокси-5-сульфамоилбензойной кислоты, Формула изобретения Способ получения замещенных гетероциклом производных 5-сульфамоилбензойной кислоты общей формулы где р. и 2 одинаковые или различные и означают атом водорода или ал- кильную группу с числом углеродных атомов 1-4; - атом водорода, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом углеродных атомов 1-4; X - атом галогена, бензильный радикал, незамещенный кли замещенный в фенильном ядре атомом галогена, окси-, амино-, низшей алкильной группой или низшей алкоксигруппой, или одна из групп 0-R, 50-R. , или где R означает фенильный радикал, незамещенный или замещенный атомом галогена, оксигруппой, аминогруппой, трнфторметилом, алкил- или диалкиламино- rjiynnofl, алкильной или алкокси1 руппой с числом углеродных атомов 1-4, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с числом углеродных атомов l-4i Rg - атом водорода, причем группа может также означать насыщенное гетерьциклическоё 5-6-членное кольцо, разорванное в случае необходамости атомами кислорода, азота или серы; А-ненасыщенная в случае необходимости алкиленовая цепь с числом углеродных атомов 2-3, которая может быть разорвана атомами кислорода или серы или которая может быть замещена атомами галогена и/или нер1азветвленной или разветвле ной низшей алкильной или фе1шльной группой, или А означает о-фениленовый радикал или группировку .где У - простая связь или алкнленовая группа с числом углеродных атомов 1-4; 6 7 являются одинаковыми или раз личными и означают атом водорода, или алкильный ращ1кал с числом углеродных атомов 1-4, или их солей о тличающийся тем, что З-замещенное производное сульч фамоилбензойной кислоты общей формулы А и X имеют указангде Ri , R, Ч 2 , ные значения, причем окси-, амино-, или меркалтогруппы блокированы в случае нёобходцмости обычными защитными группами; означает два атома водорода или атом кислорода, восстанавливают в присутствии кислот Льюиса борводородами или комплексными гидридами бора в среде инертного органического растворителя при О-7О Сив случае необходимости в соединении общей формулы 1 гидрируют двойные связи или путем отщепления вводят двойные связи и/или этерифицируют свободные карбоно- вые кислоты с образованием сложных афиров, и/или переводят сложные эфиры карбоновых кислот путем гидролиза или отщепления в карбоновые кислоты, и/или посредством отщепления защитной группы высвобождают окси-, амино- или меркаптогруппы, окисляют меркапто- или суль- финильные группы или алкилируют аминогруппы, и/или переводят карбоновые кисч лоты в их соли. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе; 1,Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии, М., Химия, 1968, с, 65-68.