Способ получения дихлорида -дибензоил- -диспиротрипиперазиния Советский патент 1979 года по МПК C07D487/16 

1

Изобретение относится к улучшенному способу получения дихлорида Ы,Ы -дибензоил-Ы,К -диспиротрипиперазиния, исходного продукта в синтезе лекарственного препарата проспидина.

Известен способ получения дихлорида М,Ы -дибензоил- Л - диспиротрипиперазиния путем обработки гидрохлорида 1-бензоил 4-(р-хлорэтил)-пиперазина едким натром в среде этилового спирта, отгонки спирта от полученного основания и нагреванием остатка на кипяп1.ей водяной бане в течение 8ч 1. Выход продукта при осуществлении синтеза в укрупненном маснгтабе составляет - 480/0 2.

Иедостатком способа является низкий выход целевого продукта.

Известен улучшенный вариант этого метода, по которому перевод гидрохлорида 1бензоил-4-(р-хлорэтил)-ниперазина в основание осуш,ествляют едким натром в водном растворе, затем основание экстрагируют бензолом и носле отгонки бензола нагревают при 140-145°С в течение 8 ч 3.

Недостатками этого варианта является сложность выгрузки основания и образование трудноразделимых эмульсий 4.

Наиболее близким по достигаемому эффекту является способ получения дихлорида N,N -дибeнзoил-N,N -диcпиpoтpliнипeразипия, включаюший перевод гидро.члорида 1-бензоил-4-(р-хлорэтил)-пиперазина в основание едким натром в водном растворе, экстракцию основания бензолом, отгонку бензола и кипячение остатка в водном (1:1) метаноле с последующим охлаждением до 3-5°С и промывкой водным метанолом с выходом целевого нродукта 45-47% 5. Недостатками снособа являются невысокий выход целевого продукта, технологическая сложность процесса, связанная с образованием устойчивых эмульсий на стадии выделения основания, длительность процесса, большое количество сточных вод.

Цель изобретения - новыщенне выхода целевого продукта и упрощение технологии, позволяющее исключить образованне эмульсии вода-бензол, сократить длнтельность процесса и уменьшить количество сточных вод.

Поставленная цель достигается способом получения дихлорида N,N -дибeнзoилК ,Ы -диспиротрипиперазиния нейтрализацией гидрохлорида 1-бензоил-4-(р-хлор.. этил)-пиперазина триэтиламином в бензоле, отгонкой бензольного фильтрата и нагреванием остатка в этиленгликоле при 105- 110°С с последующим выделением целевого иродукта осаждением ацетоном. Онтимальное время нагрева 3 ч.

Отличительными признаками сиособа является использование в качестве основания при нейтрализации гидрохлорида 1-беизоил4-(р-хлорэтил)-пиперазина триэтиламина и проведение нейтрализации в бензоле, использование в качестве растворителя при димеризации полученного основания этиленгликоля, проведение этой стадии при температуре 105-110°С и выделение целевого продукта осаждением ацетоном.

Использование триэтиламина для нейтрализации гидрохлорида 1-бензол-4-(р - хлорэтил) -пиперазина позволяет исключить трудноосуществимую на производстве (изза образования устойчивых эмульсий) операцию экстракции основания бензолом и уменьшить количество сточных вод.

Применение этиленгликоля, благодаря его высокой полярности, высокой температуре кипения, растворяюш,ей способности по отношению к реагенту и продукту реакции, привело к значительному улучшению условий протекания реакции, увеличению скорости процесса (три часа при 105-110°С вместо 7-8 ч при 140-145°С), дало возможность получить стабильный выход димера 55-60%. Высаждение димера ацетоном позволяет получить продукт высокого качества без дополнительной очистки.

Пример. В реактор емкостью 250 л загружают 127 л бензола, 9,65 кг триэтиламина и при перемешивании добавляют 23,0 кг гидрохлорида 1-бензоил-4-(р-хлорэтил)-пиперазина. Нагревают массу до кипения, кипятят 30 мин, охлаждают до 20°С и отфильтровывают раствор 1-бензоил-4-(р-хлорэтил)-пиперазина в бензоле от гидрохлорида триэтиламина. Осадок промывают бензолом. Объединенный бензольный фильтрат упаривают до прекраш,ения погона, к остатку добавляют 20,0 л этиленгликоля, нагревают до 105-110°С и проводят выдержку при этой температуре в течение 3-х ч. По окончании выдержки массу охлаждают до

О-5°С и добавляют 72,0 л ацетона, выдерживают при этой температуре 2-3 ч, выделившийся димер фильтруют и промывают ацетоном. Получают 19-21 кг 100%-ного дихлорида Ы,1Ч -дибензоил-М,М -диспиротрипиперазиния, что составляет 55-60% от теории, считая на гидрохлорид 1-бензоил-4(|3-хлорэтил)-пинеразина. Увеличение продолжительности выдержки при димеризации свыше 3-х ч не приводит к повышению выхода димера.

Формула изобретения

Способ получения дихлорида Ы,Ы -дибензоил-Ы,Ы -диспиротрипиперазиния путем нейтрализации гидрохлорида 1-бензоил4-(р-хлорэтил)-пиперазина основанием в растворителе и димеризации выделенного основания в растворителе при нагревании с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения технологического процесса, нейтрализацию осуществляют триэтнламином, в качестве растворителя при которой используют бензол, а в качестве растворителя при димеризации используют этиленгликоль, процесс проводят при 105-110°С и выделение осуществляют ацетоном.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1.Михалев В. А. и др. «Производные N, М -диспиротрипиперазиния. - Органическая химия, 1 (3), 1965, с. 460.

2.ВПИХФИ им. С. Орджоникидзе. Производственно-экспериментальный завод. «Отчет к регламенту получения проспидина, М., 1968, с. 10.

3.ВНИХФИ. Регламент получения проспидина, М., 1968, с. 8.

4.ВНИХФИ. Отчет к регламенту получения, М., 1968, с. 11.

5.ВНИХФИ. Дополнение к регламенту получения проспидина, М., 1968, с. 5.