СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-[БИС-(2-ХЛОРЭТИЛ)АМИНО]ТЕТРАГИДРО-2Н-1,3,2-ОКСАЗАФОСФОРИН-2-ОКСИДА, МОНОГИДРАТА Российский патент 2003 года по МПК C07F9/6584 A61K31/675 A61P35/00 

Изобретение относится к органическому синтезу, в частности оно касается способа получения 2-[бис-(2-хлорэтил)амино] тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида, моногидрата, известного в фармацевтике как противоопухолевый препарат циклофосфан.

Наиболее близким к способу, предлагаемому в настоящем изобретении, по технологической сущности является известный трехстадийный промышленной способ: [М. В. Рубцов, А.Г. Байчиков. "Синтетические химико-фармацевтические препараты", изд. "Медицина", Москва, 1971 г., стр. 26-28], приведенный в конце описания.

Этот метод заключается в том, что на первой стадии диэтаноламин (I) обрабатывают почти пятикратным избытком хлористого тионила в среде хлороформа при 37^oС в течение 4 часов. От реакционной массы отгоняют в вакууме хлористый тионил и хлороформ, осадок отфильтровывают, промывают охлажденным хлороформом и ацетоном. С выходом 79% получают гидрохлорид ди-(2-хлорэтил)амина (II), который при реакции с хлорокисью фосфора в присутствии пиридина в среде хлороформа образует дихлорид N,N-ди-(2-хлорэтил)фосфамида (III). Реакцию проводят в следующих условиях: к раствору II в хлороформе при 10-12^oС прибавляют первую порцию пиридина и хлорокиси фосфора, затем вторую порцию пиридина и хлорокиси фосфора и перемешивают 2 часа. Реакционную массу обрабатывают водой, хлороформный раствор сушат и упаривают в вакууме. Получают 68% III, который при взаимодействии с 3-аминопропанолом в среде этилацетата в присутствии триэтиламина дает 2-[бис-(2-хлорэтил)амино]тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксид (IV). При перемешивании IV с водой получают моногидрат V. Реакцию проводят в следующих условиях: к раствору III в этилацетате при 30÷35^oС прибавляют триэтиламин и раствор 3-аминопропанола в этилацетате, перемешивают 1 час, осадок гидрохлорида триэтиламина отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме при 30^oС. К остатку IV прибавляют воду, перемешивают 30 мин и оставляют при 0÷(+5)^oС на 12 часов. Осадок V отфильтровывают и растворяют при 35^oС в этилацетате, раствор обрабатывают углем, фильтруют, фильтрат охлаждают до минус 25^oС и получают 34,4% V.

Общий выход целевого продукта по описанному способу составляет 18,5%, считая на исходный диэтаноламин.

Недостатками известного способа являются
I. Ha первой стадии:
1. Использование большого количества хлористого тионила (на 1 моль исходного диэтаноламина расходуется 4,8 моля хлористого тионила).

2. Выделение продукта II вызывает трудности технологического порядка (в аппаратуре при отгонке а вакууме невозможно определить остаточное количество растворителя, что приводит к нестабильным выходам).

II. На второй стадии:
1. При использовании пиридина возникают значительные проблемы с экологией, так как очистка сточных вод от пиридина и его солей является весьма сложной задачей.

2. Продукт III недостаточно чист - т. пл. 52-54^oС.

III. На третьей стадии:
1. Глубокое охлаждение - минус 25^oС, что весьма проблематично в производственных условиях.

2. Низкий выход целевого продукта V - 34,4%.

Результатом вышеперечисленных недостатков является низкий выход целевого продукта - 18,5% -, считая на исходный диэтаноламин.

Задачей предлагаемого изобретения являлась разработка такой технологии получения 2-[бис-(2-хлорэтил)амино] тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида, моногидрата V по описанной схеме, которая бы обеспечила увеличение выхода целевого продукта при одновременном упрощении процесса.

Поставленная задача решается тем, что в предлагаемом способе получения соединения V по трехстадийной схеме: первую стадию проводят в среде хлороформа при кипячении, с мольным соотношением диэтаноламина и хлористого тионила 1:2,5÷3,0 и выделением целевого продукта II добавлением ацетона; продукт II сразу направляют на 2 стадию, которую осуществляют при кипячении в хлорокиси фосфора и целевой продукт III выделяют добавлением четыреххлористого углерода; выделенный продукт III подвергают взаимодействию с 3-аминопропанолом при температуре 15÷20^oС, а целевой продукт V кристаллизуют из этилацетата при температуре от (-5)^oС до (-10)^oС.

Выход целевого продукта V по предлагаемой технологии составляет 49,4%, считая на исходный диэтаноламин (вместо 18,5% по известному методу), и качество его соответствует требованиям к фармакопейному продукту.

Нижеследующий пример характеризует предлагаемое изобретение.

Пример.

Стадия 1. Получение гидрохлорида ди-(2-хлорэтил)амина.

К смеси 52,5 г (0,5 Мол) диэтаноламина в 150 мл хлороформа при перемешивании добавляют 178,5 г, 109,4 мл (1,5 Мол) SOCl₂ в 130 мл хлороформа. После прибавления всего количества SOCl₂ смесь кипятят 1,5 часа, хлороформ и избыток хлористого тионила отгоняют в вакууме. К остатку прибавляют ацетон и охлаждают. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат.

Получают 84 г (выход - 94%) гидрохлорида ди-(2-хлорэтил)амина в виде кристаллов белого цвета, т.пл. 215-217^oС.

Стадия 2. Получение дихлорида N,N- ди-(2-хлорэтил)фосфамида.

Смесь 53,7 г (0,3 Мол) гидрохлорида ди-(2-хлорэтил)амина в 150 мл (1,66 Мол) хлорокиси фосфора кипятят 20÷25 часов до полного растворения исходного. Избыток РОСl₃ отгоняют в вакууме и остаток растворяют в хлороформе. Хлороформный раствор промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. К остатку добавляют ССl₄, охлаждают, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают ССl₄ и сушат.

Получают 68 г (выход - 87,6%) дихлорида N,N- ди-(2-хлорэтил)фосфамида, в виде кристаллов белого белого цвета, т.пл. 55-59^oС.

Стадия 3. Получение 2-[бис-(2-хлорэтил)амино]тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида, моногидрата.

К раствору 26 г (0,1 Мол) дихлорида N,N-ди-(2-хлорэтил)фосфамида в 25 мл этилацетата при температуре 15÷20^oС добавляют раствор 7,6 г (0,1 Мол) 3-аминопропанола и 20,3 г (0,2 Мол) триэтиламина в 30 мл этилацетата. После окончания прибавления дают выдержку при данной температуре 12 часов. Выпавший осадок гидрохлорида триэтиламина отфильтровывают и промывают этилацетатом. От фильтрата в вакууме отгоняют этилацетат, к остатку добавляют воду, охлаждают и перемешивают 3 часа. Выделившийся моногидрат отфильтровывают, промывают водой. Получают 21,6 г (75,6%) водной пасты, которую без сушки кристаллизуют из этилацетата при температуре (-7)^oС в течение 3 часов.

Получают 16,8 г (выход 59,96%) 2-[бис-(2-хлорэтил)амино]тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида, моногидрата в виде кристаллов белого цвета, т.пл. 48-51^oС.

Общий выход целевого продукта по предлагаемому способу составляет 49,4%, считая на исходный диэтаноламин.

Таким образом, предполагаемый способ позволяет
1. Ha первой стадии:
Сократить количество хлористого тионила с 4,8 моля до 3 молей;
повысить выход с 79% до 94%.

2. На второй стадии:
Исключить применение пиридина;
упростить технологию процесса (исключается двукpaтнoe попеременное прибавление пиридина и хлорокиси фосфора);
повысить выход продукта III с 68% до 87%;
улучшить качество дихлорида N,N- ди-(2-хлорэтил)фосфамида.

3. На третьей стадии:
За счет изменения температурных и временных параметров и использования более чистого исходного III повысить выход V с 34,4% до 60,0%;
исключить глубокое охлаждение (- 25^oС), что сильно осложняет процесс в заводских условиях, так как рассол, в лучшем случае, дает охлаждение до (-10)^oС.

Все вышеприведенные усовершенствования позволяют повысить выход целевого продукта, отвечающего требованиям фармакопеи, с 18,5% до 49,4%, считая на исходный I, при упрощении технологического процесса.

Изобретение относится к органическому синтезу, в частности оно касается способа получения 2-[бис-(2-хлорэтил)амино] тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида, моногидрата, известного в фармацевтике как противоопухолевый препарат циклофосфан. По предлагаемому способу целевой продукт получают из диэтаноламина по трехстадийной схеме: на первой стадии диэтаноламин и хлористый тионил, взятые в соотношении 1:2,5÷3,0, кипятят в среде хлороформа и продукт реакции выделяют добавлением ацетона; выделенный продукт кипятят в хлорокиси фосфора и продукт выделяют добавлением четыреххлористого углерода; выделенный продукт подвергают взаимодействию с 3-аминопропанолом при 15-20^oС; продукт этой стадии обрабатывают водой и полученный продукт кристаллизуют из этилацетата при температуре (-5) ÷ (-10)^oC. Предлагаемая технология позволяет увеличить выход целевого продукта, считая на исходный диэтаноламин, до 49,4%; получить продукт, соответствующий требованиям фармакопеи, при одновременном значительном упрощении технологии.

Способ получения 2-[бис-(2-хлорэтил)амино] тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида, моногидрата, состоящий из следующих стадий: взаимодействия диэтаноламина с хлористым тионилом в среде хлороформа, последующей обработки продукта реакции хлорокисью фосфора; взаимодействия полученного фосфамида с 3-аминопропанолом в присутствии триэтиламина в среде этилацетата и получения целевого продукта в виде моногидрата путем обработки продукта заключительной стадии водой с выделением кристаллизацией из этилацетата, отличающийся тем, что на первой стадии мольное соотношение диэтаноламина и хлористого тионила составляет 1: 2,5-3,0; продукт реакции подвергают обработке хлорокисью фосфора при кипячении и целевой продукт выделяют четыреххлористым углеродом; полученный продукт подвергают взаимодействию с 3-аминопропанолом при 15-20^oС; кристаллизацию целевого продукта проводят из этилацетата при температуре (-)10^oС÷(-)5^oС.