Способ получения 6-аза-1,2дигидро-3н-1,4-бензодиазепинов или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D243/26 A61K31/4985 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-АЗА-1,2-ДИГИДРО-ЗН-1,4(54) - БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых производных бензодиазепинов, обладающих более ценными фармакологическими свойствами, чем известные аналоги.

Основаниый на известной реакции ацилирова1МЯ, предлагаемый способ получения 6-аза -1,2-дигидро -ЗН- 1,4- бензодиазепинов общей формулы

0

I II

Г Т

(Ji

гце R, и RZ - одинаковые или разные, водород, хлор, бром, фтор или 1рифторме1ил;

RS - оксигруппа, простая или ацилированная алифатическими моно- или дикарбоновыми кислотами с 2-6 атомаьш углерода;

Й4 - водород, С| -Сб - алкил или алифатический €2-Сб - ацил, или их солей заключается в том, что соединение общей формулы

. где RI , R2 и R4 - как указано выше, обрабатывают ангидридом fflзшeй алифатической моно- или дикарбоновой кислоты при 50-150° С и при необходимости отщепляют ацил при омылении в присутствии разбавленнъ1х кислот шги основ1гых агентов при 15-150 С.

Реакщ ю перегру1т1фовки проводят в {шзкомолекулярных алифатических ангиярнлах кислот, например в уксусном ангидриде, при 50-150, предпочтительно при 50 - ЮО С. Основные целевые соединения известным методом могут быть переведены в соли с кислотами. Из целевых соединений, содержащих кислые фуппы, обычным способом могут быть получены щелочные, аммониевые или замещенные аммониевые соли. В качестве замещенных аммониевых солей особенно пригодны соли третичных алкиламинов, низщих аминоспиртов, а также бис- и трис-(оксиалкил) -аминов, в которых алкил содержит 1-6 атомов углерода, например триэтиламина, аминоэтанола иди- (оксиэтнл) -амина. Из солей целевых соединений обычным способом могут быть получены свободные основания, например, путем обработки раствора солей спиртамн (метанол) и содой или едким натром. Если целевые соединения содержат асимметрический атом углерода, то они могут быть выделены в виде рацематов или оптически активных изомеров. Однако также можно с самого начала применять оптически активные исходные вещества, причем в этом случае получают в качестве конечного продукта оптически активные соединения. Для получения оптически активных изомеров с помощью оптически активных кислот раощепляют рацематы или используют оптически активные исходные вещества. Целевые вещества могут существовать также в таутомерной форме в виде 6-аза -ЗН- 1,4-бензодиазепинов. П р и м е р li 1-Метил -3- ацетокси -5-(2-хлорфешш) -6- аза -7- хлор -1,2- дигидро-ЗH-l,4-бeнзoдиaзeпинoн- (2). 21 г 1-метил -5- (2-хлорфенил) -6- аза-7- хлор-1,2- дигидро-ЗН- 1,4-бензодиазепинон-(2)-4-оксида нагревают 15 мин до кипения в смеси 33 мл уксусного ангидрида и 29 мл ледяной уксусной кислоты при перемешивании, охлаждают, вносят затравку, отделяют кристаллы и промывают их ледяной уксусной кислотой- и водой, Т.ПЛ. 17 8-179 С; выход 8(0. Найдено, %: С Э,.0-, Н 3,5; О 12,8; С1 18,4.: Вычислено, %: С 53,99; Н3,46; О 12,7; Cf 18,75. I П р и м е р 2. 3-Ацетокси -5- (2-хлорфенил) -6аза -7- хлор -1,2- дигидро-ЗН- 1,4-бензодиазепино1 -(2). В смесь 1150 мл уксусного ангидрида и 1020 мл ледяной уксусной кислоты при 100° С и перемещивании добавляют 724 г 5-(2-хлорфенш1)-(5- аза -7-хлор-1,2- дигвдро -ЗН- 1,4- бензодиазепинон - (2)-4- оксида и нагревают до 120 С (экзотермическая реакция, смесь начинает кипеть). Через 15 мин, когда реакция заканчивается, оставляют охлаждаться гфи перамещивании и выкристаллизовавшееся вещество промывают водой и метанолом. Т.пл. 243° С (разл.); выход 79,5%. Найдено, %: С 52,7;Н 3,2; О 13,8; N 11,8. Вычислено, %:С 52,76; Н3,04; О 13,17; И р и м е р 3. 3-Окси -5- (2-фторфе:шл) -6- аза-7- хлор -1,2- дигидро -ЗН- 1,4- бензо7Шазепинон86 г 5-(2-фторфенил) -6- аза -7- хлор -1,2-. дигидро -ЗН- 1,4- бензодиазепинон-(2) -4- -оксида в 130 мл уксусного ангидрида при перемешивании нагревают до 130° С (экзотермическая реакция заканчивается через 10 мин), охлаждают, выливают да лед, отсасывают осадок и промывают его водой. 30 г полученной смеси моно- и диацетилпроизводного взбалтьтают в 100 мл н-пропанола, при О-5° С и перемешивании прибавляют раствор 3 г натрия в 40 мл н-пропанола, через 15 мин добавляют 700 мл воды, подкисляют ледяной уксусной кислотой, охлаждают в течение ночи, отсасывают кристаллы и перекристаллизовывают из н-пропанола. Т.пл. 177-179° С; выход 32%. Найдено, %: С 55,0-55,2; Н3,2; N 13,63; F 6,34. Вычислено, %: С 55,0; Н2,97; N 13,47; F 6,22. П р и м е р 4. З-Окси-5- (о-хлорфенил) -6- аза-7- хлор -1,2- дигидро -ЗН -1,4- бензодиазепинон(2). Смесь 23 г 5-(о-хлорфешш) -6- аза -7- хлор-1,2- дигидро -ЗН- 1,4-бензодиазепинон- (2) -4гоксида и 120мл уксусного ангидрида кипятят 30 мин с обратным холодильником, выливают в 700 мл ледяной водьг, перекристаллизовывают осадок из метанола и получают 15 г (51,5%) 1-ацетил-3- ацетокси -5- (о-хлорфенил) -6- аза -7- хлор -1,2дигидро . - ЗН - 1,4 - бензодиазепинона (2), Т.пл. 203-207° С. Найдено, %: С 53,1-53,4; Н 3,2-3,4;.О 15,9; N 10,4-10,5. С 55,22; Н3,21; 015,75; Вычислено, N 10,34. 300 г 30%-ного едкого кали при 15° С и перемешивании добавляют к раствору 110 г 1-ацетил-Зацетокси -5- (о-хлорфенил) -6- аза -7- хлор -ЗН1,4-бензодиазепинона- (2) в 400 мл этанола и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Прозрачный раствор после добавления уксусной кислоты до рН 5 смешивают с 250 мл воды, отфильтровывают аморфный осадок при добавлении активированного угля, смепшвают фильтрат с 1,5 л водьг и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу супит, концентрируют и перекристаллизовывают остаток два раза из этанола. Т.пл. 200-202° С; выход 23 г (13,5%). Найдено, %: С 52,04-52,2; Н2,7; 010,0; N 13,0-13,2. Вьгчислено,%:,С52,20; Н 2,82; О 9,98; N 13,04. Прим е р 5. 3-Окси -5- фе1шл -6- аза -7- хлор-1,2-дигидро гЗН- 1 ;Ф.ббнзодйазегО1нон- (2). 24 г 5-фенил -6- аза -7- хлор -1,2- дигидро -ЗН1,4-бензодиазепинон- (2) -4- оксид и 160 мл уксусного ангидрида нагревают 30 мин на водяной бане, выливают в 150 мл воды и получают смесь 1-ацетил-3- шдетокси -5- фенил -6- аза -7- хлор -1,2- дигидро-ЗН- 1,4-бензодиазепинона- (2) и 3-ацетокси -5«фенил -6- а-за -7- xjrop -1,2- лнгидро-ЗН- 1,4-бензодиазепинона- (2). К noByicHHou смеси Д(1бавляют ч. 3(/ -ного едкого кали и 4 ч. :зтанола при 15- 17° С, подкисляют, разбавляют водой, :)кстрагируют хлороформом, упаривают экстракт и два раза перекристаллизовывают остаток и этанола. Т.пл. выход 11 г (46%). Шйдено, %: С 58,5-58,7: Н3,6-3,9; N 14,1-14,3; С1 12,0. Вычислено, %: С 58,45; Н 3,5; N 14,6; С1 12,35. П р и м е р 6. 1-Аллил -3- ацетокси -3-(о-хлор фенил) -6- аза -7- хлор -1,2- дигищэо-ЗН-1,4-бензодиазепинон- (2). 24 г 1-аллил -5- (о-хлорфенил) -6- аза -7- хлор-1,2- дигидро -ЗН- 1,4-бензодиазепинон- (2) -4-оксида и 29 мл уксусного ангидрида, нагревают 15 мин при перемешивании до кипе1шя, охлаждают и вносят затравку, отделяют кристаллы и промывают ледяной уксусной кислотой и водой. Т.ПЛ. 176-177° С; выход 20 г (72%). Найдено, %: С 56,1-56,2; Н 3,6-3,7; N 10,3; С1 17,6. Вычислено, %: С 56,45; Н3,74; N 10,4; С1 17,54. Формула изобретения 1. Способ получения 6-аза -1,2- дигидро -ЗН-1,4-бензодаазепинов общей формулы ПГ (iH-R, / где R, и Rj - одинаковые или разные, водород, р, бром, фтор или трифторметил; РЗ -- оксигруппа, простая или ацилированалифатическими моно- или дикарбоновыми слотами с 2-6 атомами углерода; R водород. С -Сб - алкил или алифатикий С2-Сб - ацил, или их солей, о т л и ч а юи и с я тем, что соединение общей формулы -If-C. JTY (где RI , Rj и R4 - как указано выше, подвергавзаимодействию с ангидридом низшей алифатиой моно- или дикарбоновой кислоты при 150° С, при необходимости отщепляют ацил при лении разбавленными кислотами или основныагентами при 15-150° С и выделяют целевой дукт в виде основания или соли.