Способ получения производных триазоло (4,3- )пиридо(2,3- )-1,4-диазепина, или их таутомерных форм, или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D471/14 A61K31/5513 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТРИАЗОЛО 4,3-а ПИРИДО 2,,4-ДИАЗЕПИНА

ИЛИ ИХ ТАУТОМЕРНЫХ ФОРМ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1

Изобретение относится к способу получения новых соединений, а именно производных триазоло 4,3-а пиридо 2,3-/ 1,4 - диазепина, которые проявляют биологическую активность и могут найти применение в медицине. Новые соединения проявляют улучшенные свойства по сравнению с их ближайшими аналогами.

Известен способ получения производных триазолопиридо - 1,4 - диазепииа, основанный на реакции циклизации соответствующих производных диазепина с гидрозиновыми производными при «агревании.

Описывается основанный на известной в органической химии реакции способ получения новых производных триазоло 4,3-а пиридо 2,3-/ 1,4 - диазепина общей формулы

н.-с,/

.N-(

f

Ш,

I

С1 К-

алкил с 1-6 атомами углерода,

где RI Кг атом водорода, галогена.

или их тазтомерных форм, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы

II

10

где R2 и.меет указанные значения,

X - атом кислорода, серы, NH-, бензила.мИНогруипа,

или в тауто.мериых формах алкилтиогруппа, алкилоксогруппа с 1--5 атомами углерода, алкиламиногруппа с алкильным остатком, содержащим 1-6 атомов углерода, подвергают

взаи.модействию с соединением общей формулы

H,N-NH-COR.Ш

где RI - имеет указанное значение, и зате.м циклизуют при 40-250°С, предпочтительно при 50-160°С, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, или в виде его таутомерной формы, или его соли.

Соединения формулы I могут быть в таутомерных формах, когда водород диазепин - СН2-группы переходит к атому азота в положении 3 или в положении 5 при соответствующем смещении двойных связей. Обычно при нормальных условиях работы и хранения имеет место равновесное состояние.

Предлагаемый способ обычно осуществляют в среде растворителя или расплава, или в виде суспензии. В качестве растворителя или суспендирующего средства используют, например, уксусную кислоту, алифатические спирты (этанол, гексанол), циклоалканы (циклогексан), диоксан, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, алифатические эфиры, хлороформ, углеводороды, такие как толуол, ксилол, бензол, хлорированные углеводороды (хлорбензол), растворитель типа эфира, такой как диэтиленгликольдиметиловый или -диэтиловый эфир, или амид, такой как триамид фосфорной кислоты.

В качестве средства способствующего циклизации можно применять полифосфорную кислоту, сложный эфир полифосфорной кислоты, серную кислоту, хлористый цинк, пиридин, соль пиридина или третичный амин.

Если X в формуле II означает алкилтиогруппу, алкилоксигруппу или диалкиламиногруипу, соединение формулы II будет существовать в таутомерной форме, в основе которой лежит

Х

структура-N C . Наличие соответствующих таутомерных форм и таутомерного равновесия возможно и при других значениях X. В качестве алкилтио- или алкоксигрупп, представляющих X, имеются в виду предпочтительно метилтио- или этилтиогруппа или же метокси- или этоксигруппа.

Основные соединения общей формулы I могут быть переведены в соответствующие соли кислот по известным сиособам. Примерами таких кислот служат серная кислота, фосфорная кислота, галоидоводородные кислоты, этилендиаминтетрауксусная кислота, сульфаминовая кислота, бензолсульфокислота, п-голуолсульфокислота, камфоросульфокислота, метансульфокислота, малеиновая, янтарная, винная, молочная, лимонная, аскорбиновая, гликолевая, салициловая, уксусная, пропионовая, глюконовая, бензойная, ацетаминоуксусная кислоты, а также оксиэтансульфокислота.

Из солей соединений возможно снова получить свободные основания, пользуясь известными приемами, например путем обработки раствора в среде органического средства, такого как спирты (метанол), содой или раствором гидрата окиси натрия.

Те соединения формулы I, которые содержат асимметрический атом углерода и, как правило, выделяются в виде рацематов, могут быть разделены на оптически активные изомеры с помощью оптически активпых кислот. Однако ВОЗМОЛ4НО также с самого начала использовать оптически активное исходное вещество.

Тогда в качестве конечного целевого продукта получают соответствующую оптически активную или же диастереомерную форму.

Пример 1. 1-Метил-4Н - 6 - фенил - 8хлор - S - триазоло 4,3-а пиридо 2,3-/ 1,4-диазепин.

Смесь 6 г ацетилгидразина, 10 г 5 - фенил6 - аза - 7 - хлор - 1,2 - дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепинтиона-(2) и 50мл диоксана нагревают 20 мин при температуре 50-60°С. Соединение, выделяющееся в виде кристаллического осадка после охлаждения отсасывают, перекристаллизовывают из этанола и затем нагревают 30 мин в среде 40 мл н-гексанола до

температуры 140-150°С. После охлаждения выкристаллизовывается вещество, которое перекристаллизовывают из гексанола; т. пл. 258-260°С. Выход 3,5 г.

Пайдено, %: С 62,3, 62,5; Н 4,1, 4,3; С1 11,3.

Вычислено, %: С 62,04; Н 3,9; С1 11,44.

Используемое исходное вещество получают следующим образом. Смесь 54 г 5 - фенил-6аза-7-хлор - 1,2 - дигидро - ЗН - 1,4-бензодиазепинона-(2), 44 г пятисернистого фосфора и

600 мл толуола кипятят 2,5 час в атмосфере азота при действии обратного холодильника. Сернистый осадок отсасывают, многократно экстрагируют хлороформом, затем обрабатывают водным раствором аммиака и еще экстрагирук5т хлороформом. Из экстракта выкристаллизовывается иосле высущивания тион в чистом виде. Выход 30 г; т. пл. 202°С.

Пример 2. 1 - Метил - 4Н - 6 - (о-хлорфенил) - 8 - хлор S - триазоло 4,3-а пиридо 2,3-/ 1,4 - диазепин.

НзС-С, / ,#:.-N-C

,CHj

tl

N

6

Это соединение получают по примеру 1, из 6 г ацетилгидразина и 11 г 5 - фенил-б-аза-7хлор - 1,2 - дигидро-ЗН-1,4 - бензодиазепинтиона - 2.

Выход 5 г, считая на неочищенный продукт. Выход после перекристаллизации из гексанола 2 г; т. пл. 240-242°С.

Вычислено, %: С 55,8; Н 3,22; N 20,34; С1 20,6.

Найдено, %: С 55,3; 55,5; Н 3,8; N 20,3; 20,4; С1 20,1.

Тион с т. пл. 195-200°С, применяемый в качестве исходного продукта, получают аналогично тиону по примеру 1.

Пример 3. 1 - Метил - 4Н - 6 - фенил-3хлор - S - триазоло 4,3-а пиридо(2,3-/) 1,4-диазепин.

б Г ацетилгидразина и 10 г 5-фенил-6-аза-7хлор - 1,2 - дигидро - ЗН - 1,4 - бензодиазепинтиона - (2) нагревают на водяной бане в течение 10 мин до 100°С, при этом отщепляется сероводород.

Затем реакционную смесь нагревают до 220-240°С до тех пор, пока вновь не затвердеет образовавшийся расплав (5-10 мин). После охлаждения твердый расплав растворяется в диметилформамиде; добавляют эфир до образования помутнения. После затравки выкристаллизовывается вещество. Выход 4 г. Температура воспламенения 258-260°С.

Формула изобретения

Спо-соб получения производных триазоло 4,3-a пиpидo 2,3-f 1,4 - диазепииа общей формулы

N -

;н,

-S

где RI - алкил с 1-6 атомами углерода,

R2 - атом водорода, галоида, или их таутомерных форм, или их солей, о т л и ч а rout и и с я тем, что .соединение общей формулы

ж-ссн.

г

где R2 имеет указанные значения,

X - атом кислорода, серы, NH-, бензиламиногруппа или в таутомерных формах алкилтиогруппа, алкилоксогруппа с 1-5 атомами углерода, алкиламиногруппа € алкильным остатком, содержащим атомов углерода, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

H,N-NH-COR,,

где RI имеет указанное значение, и затем циклизуют при 40-250°С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, или в виде его таутомерной формы, или его соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что стадию циклизации ведут при 50-160°С.