Способ получения производных 1,4-диазепина Советский патент 1983 года по МПК C07D495/14 

Изобретение относится к способ получения известных производных диа2.епина, в частности к способу получения производных 1,4-диазеп& на общей формулы Р М) wi У6 где R - хлор, бром или алкил Сц-С R,,- водород, хлор, бром, метил циклоалкил с 3 или б С-ато ми, тетрагидропиранил, мет амин, этиламин или диэтиламин;RJ- фтор или хлор, обладающий ценными фармакологическими сврйствами l и 2 . Известен способ получения произ водных .1,4-диазепина общей формулы l) , где R. - имеет указанное значение; метиламин, этиламин и диэтиламин; фтор и хлор,путем взаимодействия соединения общей формулы где R и R: t имеют указанные значения;Hal -галоген, с соответству щим амином l . Недостаток известного способа заключается в том, что выход целев продукта составляет, всего 58-61%. Наиболее близким к изобретению :по достигаемому положительному эффекту является способ получения пр изводных 1,4-диазепина общей формулы (I , где R - хлор, бром или алкил R2 - водород,метил, циклсалкил с 3 или 6 атомами угле.рода, тетрагидропиранил; Rj - фтор и хлор, путем взаимодействия соеди нения общей формулы .$ N: где R имеют указанные значени Х-мёркапто, шлино, аЛкокс алкилтио и галоид, с соединением общей формулы R - СО - NH - NH2 , где R имеет указанное значение 2J . Недостаток известного способа заключается в том, что выход целевого продукта составляет максимально 75%. Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта и у расширение ассортимента 1,4-диазепинов, . . Поставленная цель достигается согласно способу получения производных 1,4-диазепина обшей формулы (1, заключающемуся в том, что соединение общей формулы RzY if СН2-На1г -CJH-Hali где имеют указанные значения; На 1 - галоид, подвергают взаимодействию с гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии йоди.да калия и N,М-диизопропилэтиламина в среде органического растворителя при температуре кипения реакционной смеси и получаемое при этом соединение общей формулы vvH LX сн-и где Ryi-Rj указанные значения, подвергают взаимодействию с тионилхлоридом или йодидом 2-бром-1-метилпиридиния и 1,5-диазабицикло ,3,оЗнон-5-еном при комнатной температуре в среде органического растворителя. Существенными отличиями предлагаемого способа является использование новых исходных реагентов в определенных, указанных выше параметрах. Предлагаемый способ основан на известной реакции конденсации с гидрохлоридом гидроксиламина, которую проводят в присутствии карбоната калия при температуре кипения реaJкциoннoй смеси в среде органического растворителя. В отличие от указанного выше способа реакцию конденсации в предлагаемом способе осуществляют в присутствии йодида калия и N,N-диизопропилэтиламина, что обеспечивает повьпиение выхода целевого продукта.

Пример 1. 8-Бром-6-(О-хлорфенил)- -метил- 4Н-сим.-триазоло- 3,4-с -тиено- 2,,4 -диазепин.

а)8-Бром-б-(о-хлорфенил)-5-окси 1-метил-4Н,бН-сим.-триазоло- 3,4,-с -тиено- 2,3-е -1, 4-диазепин.

30 г (0,06 моль) 3-метил-4- з-(0-хлорфенил-бромметил)-5-бромтиенил (2) -5-хлорметил-1,2 ,4-триазола вместес 10,1 г (0,06 моль) йодида калия, 116 г (о,89 моль) N ,N-диизoпpoпилэтилaминa и 32,4 г (0,47 моль) гидрохлорида гидроксиламина в 1000 м метанола в течение 2,5 ч нагревают с обратным холодильником. Затем отсасывают от нерастворенного продукта растворитель отгоняют, остаток поглощают в метиленхлориде, промывают водой, метиленхлоридную фазу сушат, упаривают и остаток перекристаллизоБывают из этанола.. Выход 8-бром-6-(-0 -хлорфенил) -5-окси-г1-метил-4Н, 6Н-сим. -триазоло- з, 4-с -тиено- 2, 3-е -1,4-диазепина 22,3 г (90,3% от .теоретического) . Т.пл. 215-217с.

б)Целевой продукт. 7,5 г (0,018 моль) 8-бром-6-(о-хлорфенил)-5-окси-1-метил-4н, бН-сим.-триазоЛО-.З, 4,-с2-тиено- 2, 3 , 4-диазепина размешивают с 10,2 г (О,086-мол тионилхлоридав 240 мл метиленхлорида при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем при охлаждении добавляют воду, метиленхлоридную фазу отделяют, промывают разбавленным аммиаком и остаток перекристаллизовывают из этанола.

Выход 8-бром-6-(О-хлорфенил)-i-метил-4Н-сим.-триазоло- , -cj-тиено- 2 ,,4-дийзепина 6,72 г (95% от теоретического). Т. пл. 208-210°С.

Пример 2. 1,8-Дибром-6- (о -хлорфенил )-411-сим.-триазоло- 3,4-с -тиено , 3-eJ -1, 4-диазепин.

а) 1, 8-Дибром-6-(о -хлорфенил) -5-ОКСИ-4Н , 6Н-СИМ. -триазоло- З , 4-с -тиено -{2 ,3-el-1,4-диазепин. 16 г (0,02G моль) 3-бром-4- 3-(о-хлор фенил-бромметил)-5-бромтиенил (2) -5-бромметил-1,2,4-триазола (т.пл. 146-148°с) вместе с 4,3 г (О,026 мол йодида калия, 51,2 г (0,40 моль) N , N-диизопропилэтила.мина и 14 , 3 г (6,21 моль) гидрохлорида гидроксиламина в 530 (л)7 метанола в течение 5 ч нагревает с обратным холодильником. Затем отсасывают от нерастворенного продукта, растворитель отгоняют в вакууме при 40°С, остаток поглощают в метиленхлориде, прог/ивают водой метиленхлоридную фазу сушат, упари-. вают и остаток перекристаллизовывают из сложного этилового эфира уксусной кислоты. Выход целевого продукта 11,3 г (90,8% от теоретического) . Т.пл. 188-190с.

б) Целевой продукт. 5 г (0,011 моль) 1,8-дибром-6-(о-хлорфенил )-5-окси-4Н, 6Н-СИМ.-триазоло- 3,4-с -тиено- 2, ,4-диазепина в течение 1 ч при комнатной температуре перемешивают с 3,5 г (0,012 моль) йодида 2-бром-1-метилпиридиния и 2,8 г (0,023 моль) 1,5-диазабицикло- 4,3,0 нон-5-ена в 370 мл метиленхлорида. Затем органическую фазу промывсшт водным раствором тиосульфата натрия и водой, сушат, упаривают и остаток перекристализовывают из метанола. Выход 1,8-дибром-6-(о-хлорфенил)-4Н-СИМ.-триазоло- 3,4-с -тиено -{2,3 ,4-диазепина 4,6 г.(90,1% от теоретического), Т. пл. 209-2 10°С.

; Пример 3. 8-Бром-6-(о-хлорфенил)-1-циклогексйл-4Н-сим.-триазоло- ( 3, 4-с) - тиено- (2,3-е}-1,4-диазепин.

а)8-Бром-5-окси-6-(о-хлорфенил)-1-циклогексил-4Н-сим.-триазало-(3,4-с) -тиено- (2,3-е) -1, 4-- диазепин. 15 г (0,0266 моль) 4-15-бром-3-(а-бром-2-хлорбензил)-2-тненил -3- хлорметил-4Н-1, 2,4-триазола с 3,2 ,г йодида калия (0,0192 моль), 37 г (0,286 моль) N,N-Диизoпpoпилэтилaминa и 10,7 г (0,154 моль) гидрохлорида гидроксиламина в 430 мл метанола в течение 5 ч нагревают с обратным холодильником. Через 2 ч реакции соединение выкристаллизовывается. По окончании реакции смесь охлаждают до 15°С и дополнительно размешивают в течение 1 ч. Затем реакционную смесь отсасывают и промываю холодным метанолом. В вакууме при сгущают раствор, прибавляют 200 мл метиленхлорида, отсасывают

от нерастворимого и трижды экстрагируют 150 мл воды каждый раз.Органическую фазу после сушки над Nan 50 сгущают и при помощи 30 мл ацетона доводят до кристаллизации. Выход 11,6 г (90,8% от теоретического . Т.пл. 261-263с.

б)Целевой продукт,2 г

(0,00417 моль) 8-бром-5-окси-6-(о-хлофеиил)-1-циклогексил-4Н-сим.-триазо (3,4-с) -тиено--(2, 3-е) -1,4-диазепина с 2,8 г (0,023 моль) тионйлхлорида в 80 мл метиленхлорида размешивают в течение 90. мин при комнатной температуре . Затем в остаток тконилхлорида прибавляют воду и разделяют фазы. Органическую фазу промывают разбавленнным аммиаком, высушивают и в вакууме при 30°С сгущают досуха Остаток .ререкристаллизовывают из этанола.

Выход 1,75 г (0,00378 моль), 90,8% от теоретического. Т.пл. 190-192С.

Пример 4, 8-Бром-б-(0-xnopфенил)1-тетрагидропиранил- (4) -4Н-сим.-триазоло-(3,4-с)-1;иено-(2,3-е)-1,4-диазепин.

а)8-Бром-5-окси-б-(.о-хлорфенил)-1-тетрагидропиранил-(2)-4Н-сим,г-триазоло- 3, 4-с}-тиено- 2,3-е -1,4-диазепин. 25 г (0,0442 моль) 4- 5-6ром-3-(.CI-бром-2-6ензнл) -2-тиeнилJ-3-xлopмeтил-4H-l,2,4-триаэола с 7,3 г (0,044 моль)йодида калия, .87,5 г (0,67 моль) М,М-диизопропилэтиламина и 17 г (0,245мол гидрохлорида гидроксилактина в 600 мл метанола в течение 7 ч нагревают с обратным холодильником, по окончании реакции охлаждают до комнатной температуры и отсасывают от,нерастворимого. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток поглощают в метиленхлориде и пpo ивaют водой. Органическую фазу отделяют, сушат над и в вакууме сгущают досуха. Остаток растворяют в ,50 мл- ацетонитрила и, охлаждая, выкристёшлизовывают. Выход 19,3 г (0,04 моль), 90,7% от теоретического. Т, пл, 249-251 0,

б)Целевой продукт, 2 г (0,00415 моль) 8-бром-5-окси-6-(0 хлорфенил)-1-тетрагидропиранил-(2)-4Н-сим,-триазоло- (3,4-с) -тиено- (2,3-е)-1,4-диазепина с 2,8 г (0,023 мол.ь) тионилхлорида в 80 мл метиленхлорида перемешивают в тече.ние 2 ч при 15°С, Затем, охлаждая, прибавляют воду, органическую фазу отделяют и экстрагируют разбавленным аммиаком. Органическую фазу после

сушки над Na2SO;j отсасывают и в вакууме сгущают досуха. Остаток перекристаллизовывают из диметилфор1-1амида.

Выход 1,8 г (0,003.88 моль), 92,8% от теоретического. Т, пл, 257-258 С.

Аналогично получают производные 1,4-диаэепина, приведенные в таблице

Существенность проведения реакции .конденсации в присутствии йодида калия и Н ,Н-диизопропилэтиламина вместо карбоната калия подтверждается примером 16,

-.Пример 16, Повторяют пример 1а с той разницей, что вместо 0,0.6 моль йодида калия и 0,89 моль N,н-диизопропилэтиламина применяют 0,95 моль карбоната ,калия. При этом получают 17,7 г (71,7% от теоретического) 8-бром-6-(о-хлорфенил)-5-окси-1-метил-4Н,6Н-сим,-триазоло- Гз,4-с -тиено- (2,3-е1-1,4-диазепина, Т,пл, 215-2170С,

Сравнение, данных по выходу промежуточного соединения предлагаемого способа, приведенных в примерах 1а и 16, свидетельствует о том, что при проведении реакции конденсации в присутствии йодида калия и м,М-ДИизопропилэтиламина выход промежуточного соединения можно повысить на 25,9% по сравнению с проведением реакции конденсации в иавестных условиях, т,е, в присутствии карбоната калия (выход по примеру 16 взят за 100%), благодаря чему возможно получение целевого-продукта с повышенным .выходом.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,4-ДИАЗЕПИНА общей формулы дВД R, . Xf - хлор, бром или С;,-С2 j: ал-где R кил; 2 - водород, хлор, бром, метил, С„ С циклоалкил, тетрагидропиранил, метиламин, этил:амин или диэтиламин; R - фтор или хлоррадикал, отличающий.с я тем, что, с целью повышения, выхода и расширения ассортимента целевого продукта, соединение общей формулы где имеют указанные значенияf Hal - галоид, подвергают взаимодействию с гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии йодида калия и N ,fi-flHH3onpo-: с пилэтиламина в среде органического S растворителя при температуре кипе(Л ния реакционной смеси и получаемое при этом соединение общей формулы v RiHf W rt-M-Tj CH-lk сл а со о имеют указанные значения. где подвергают взаимодействию с тионилхлоридом или йодидом 2-бром-1-метил4:ib пиридииия и 1,5-диазабицикло 4,3,0 нон-5-еном при .комнатной температуре в среде органического растворителя.

СН«

Вг

5 6 7.

се

CH,j

СНз

Вг

з ..

СН

-С

Вг

93,5

208-210 92,8 204-206 93,2 208-210 92,7 144-146 94,6 212-214

Продолжение табл. 1