Способ получения амина или его солей Советский патент 1979 года по МПК C07C211/19 A61K31/13 

кипятят с обратным холодильником в присутствии нескольких кристаллов гидрохинона 5 дней. Раствор упаривают и остаток перегоняют. Выход 3,8 г (61%), т.кип. IIO-UO C. Спектр ЯМР показал, что смесь содер жит 75% требуемого продукта. б) З-Формил-2-фенил-бицикло -(2,2,2;-окт-2-ен. З-Формил-2-фенил-бицикло-(2,2,2 -окт-2,5-диен (3,7 г, 0,018 моль) и этилацетат flOO мл) гидрируют в присутствии катализатора из 5% палладия на древесном угле (0,3 г) в течение 1 недели. Катализатор отфильтровьтают, фильтрат упаривают и затем дважды перегоняют. Выход 1,9 г. (51%), т,кип. при о,2 мм Нд. ; в)З-Формил-2-фенил-бицикло-(2,2,2)-окт-2-ен(альтернативный способ) ..... Транс-З-формил-2-фенил-бицикло-(2,2,2)-октан (10,7 г, 0,05 моль) в хлороформе (50 мл) добавляют к б мистой меди (22,3, 1,0 моль) в эти ацетате (50 мл), Смесь кипятят 4 ч с обратным холодильником и оставля на ночь при комнатной температуре, обрабатывают древесным углем, упаривают и получают 3-бром-З-форм -2-фенил-бицикло-(2,2,2)-октан (в виде коричневого масла), т.пл. 65бб С после кристаллизации из этано ла. Масло растворяют в диметилформ амиде (50 мл), добавляют бромистый литий (5 г, 0,057 моль) и карбонат лития (5 г, 0,078 моль), смесь кипяпят с обратным холодильником 2 ч После выливания в воду (600 мл) и экстрагирования эфиром эфирный экстракт промывают, высушивают (MgSO4.), выпаривают и получают мас которое перегоняют. Выход 8,3 г (76%), т.кип. при О,2 мм Нд г)З-Гидроксиметил-2-фенил-бицикло-(2,2,2)-окт-2-ен. К алюмогидрату лития (1 г, 0,03 моль) в эфире (50 мл) добавляют по каплям З-формил-2-фенил-бицикло-(2,2,2)-октан (4,2 г, 0,02 моль) при 0°С. Через час осто рожно добавляют 5 н.едкий натрий (1 tun) и затем воду (5 мл). После фильтрования фильтрат выпаривают и получают масло, которое используют в следующей стадии. д)3-Ы,Ы-диметиламинометил-2 енил-бицикло-(2,2,2)-окт-2-ен-гидрохлорид. к З-гидроксиметил-2-фенил-бицик -(2,2,2)-окт-2-ену (1,4 г,0,008 мол в дихлорметане (20 мл) и триметиламину (5 мл) добавляют по каплям метансульфохлорид (2,4 мл, 20%-ный избыток). Через день при О С смесь выливают на лед и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают (MgSO) , выпаривают и получают масло (1,7 г). Масло растворяют в дихлорметане и добавляют к диметиламину (15 мл, 30%-ный раствор в этаноле)при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 дней раствор выпаривают, остаток растворяют в 5 н.НС и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт ёысушивают () и выпаривают и получают масло (0,5 г), которое после растворения в этанольном растворе соляной кислоты дает белые иглы. Выход 0,48 г (26%), т.пл. 236237С. Пример 2. Цис-2-(3,4-дихлорфенил)-3-Н,Ы-диметиламинометил-бицикло-(2,2,2)-октан гидрохлорид. Это соединение было получено из цис-2-(3,4)-дихлорфенил-3-гидроксиметилбицикло-(2,2,2)-октана, как в примере 1 д. Цис-2-(3,4-дихлорфенил)-3-Ы,Ы-диметиламинометилбицикло-(2,2,2)-октан был получен в виде масла, которое после растворения В этанольном растворе соляной кислоты и добавления эфира дает конечный продукт. Т.пл. 223-225 С. П р и м е р 4. (+) и (-) цис-2-(3,4-дихлорфен ил)-3-N,N-ди метиламино-метилбицикло-(2,2,2)-октан i гидрохлорид. Хлористоводородный аминопродукт примера 2 растворяют в горячей воде, содержащей достаточно этанола для растворения. Затем добавляют избыток раствора углекислого калия и смесь переманивают. Выделившееся свободное основание затем экстрагируют эфиром, эфирные экстракты высушивают над сульфатом магния, выпаривают и получают масло, кристаллизовавшееся при стоянии в течение нескольких дней. Кристаллическое свободное основание затем растворяют в холодном этилацетате (2,63 г в 25 мл), содержащем этанол (2,5 мл). К этому раствору добавляют Д-(+)-камфарасульфокислоту (1,95 г), растворенную в горячем этилацетате (25 мл). Общий раствор слабо перемешивают до выделения белых кристаллов кислотной , аминной соли.Затем реакционную смесь оставляют стоять 24 ч и соль отделяfoi фильтрованием.Эту соль повторно перекристаллизовывают из этилацетата и этанола до достижения постоянной точю плавления и удельного вращения. etr С 0,5%, этон, т.гоГ. 219с.. Затем чистую соль камфарасульфокислоты амина растворяют в горячей воде и добавляют избыток углекислого калия для выделения свободного основания, которое экстрагируют эфиром. Объединенные экстрактывысушивают, профильтровывают и выпривают до масла. Масло растворяют в этаноле, добавляют КС1 и затем достаточное количество эфира для кристаллизации хлористоводородной соли в течение ночи.Образовавшаяся белая соль - гидрохлорид (+}-цкс-2-()-дихлорфенил-(3-Ы,Ы-диметшаминомё%йлбицикло-(2,2,2)-октана сС - -99с (,4%, ЭтОН) т.пл. 224-бс.

Аналогично применяя модификацию вьниеописанного разделения, был получен (-)-(цис-2-(3,4-дихлорфени -3-Ы,Ы-диметиламинометилбицикло-{2,2,2)-окт ан гидрохлорида

пл

Х1 99 с, (С S 0,4%, ЭтОН).

Формула изобретения Способ получения амина формулы

RCHj -

где R - С, - Сфт алкил;

R водорсЬд или .- алкил R - фениЛбициклогруппа формулы II

(

где R R вoдoЬoд, и которые будучи в цис-положении или взятые вместе представляют химическую связь и Аг представляет замещенную или незамещенную фенильную группу

где R и одинаковые или различные и означсиот водород, галоид, трифторметил/ нитро группу или С - кил или взятые вместе представляют Cf - С -алкилендиоксигруппу, или его солей, отличающийся тем, что амин формулы нын R подвергают конденсации с соединением формулы R-CHg-Q. где Q - метилсульфонатная группа, в инертном растворителе с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.