ймиловый спирт; кетон, такой как адетон, метилэтилкетон, метилизобутилкетон; эфир, такой как диоксан;; амид, такой как диметилформамид.
Если А - оксигруппа и В - атом хлора или брома, предпочтительно используют избыток соединения формулы П и процесс проводят в присутствии щелочного агента, такого Как, например, карбонат калия, и щелочного галогенида, такого, например, как иодид калия.
Если А. и В вместе образуют атом кислорода, процесс предпочтительно проводят в присутствии гидрохинона
Соединения формул 1 имеют два асимметрических атома углерода и могут находиться в различных видах стереохимической оптической изомерии . Они могут быть получены отделно.
Диастереоизомериые реэдематы. Обозначенные префиксом эритро и трео, могут быть получены отдельно например,, избирательной кристаллизацией, хроматографическим способом или направленнЕлм получением данного продукта формулы 1, исходя из соответствующей формы продукта формулы Ц о
: Рацематы эритро и трео могут бы факже расщеплены, давая оптические энантиомеры, при помощи известных способов, таких как, например, обрзование солей с оптически активными кислотами,
Согласно такому.способу получаю смеси различных изомеров продуктов формулы 1 и в частности смеси диастереоизомерных ршдематов данных продуктов.
Пример 1. Клоргидрат{d6) эритро оС- (г2 , З-дигидро-1, 4-бензоп;иоксин 2-ил),-4- С(1Н) -индол-3-ил -1-пиперидинэтанола.
Смешивают 8,5 г оС.(-хлорметил)-1,4-бензодиоксин 2-метанола, 16 г 4-(1Н)-индол-3-ил -пиперидина и 150 мл С1МИЛОВОГО спирта и нагреваю с o6paTHbD:vi холодильником при перемeIJJИвaнии,
По истечении 4 ч температуру понижгиот до комнатной и оставляют реакционную массу в течение ночи. Затем выливают полученный раствор в 1 лэтилового эфира, удаляют полученный осадок, концентрируют раств.ор, забирают остаток в 1 н. pacTBoiJ соляной кислоты.
Декантируют водный слой и промывают этиловым эфиром маслянистый продукт.
Затем экстрагируют маслянистый продукт смесью хлористый метилен 2 н. раствор гидроокиси натрия и выдерживают при перемешивании в течение 2 ч, декантируют, заново экстрагируют водный слой хлористым
метиленом. Соединяют хлорметиленовые экстракты, промывают их водой, сушат, концентрируют и получают
9.5г сырого продукта. Обрабатывают сырой продукт
200 мл этилового эфира, фильтруют обрабатывают фильтрат 20 мл 5 н. . раствора соляной кислоты, отсасывают полученный осадок, промывают этиловым эфиром и получают 7 г кристаллов, которые обрабатывают активированным углем в метаноле. Фильтруют, прибавляют 250 мл этилового эфира, отсасывают и получают 4,8 г хлоргидрата(ЗВ )эритро еС- (2, З-дигидро-1,4-бензодиоксин5 2-ил)-4- CdH)-индоил-3-ил -пиперидинэтанола т.пЛ) Найдено%.: С 66,4; Н 6,8;
се 8,4; N 6,7; Вычислено,%: С 66,57; Н 6,56; 0се 8,55; N 6,75
Пример 2. Изомеры А и В (d§)ct-(2, З-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)-4-{5-метокси-(1Н)индол-З-ил -1-пиперидинэтанола и их хлор5 гидраты.
Стадия А. с6-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)-4-Ез-метокси-(1Н)-индол-3-ил -1-пиперидинэтанол (смесь двух рацематов диасте0 реоизомеров),
В 25 МП диметилформамида вводят
4. 4-Г5-метоксИ (1Н) -индол- З-ил -пиперидина, 4,3 г ;ct-(хлорметил)-1,4 бензодиоксин-2-метанола,
5 4,4 г карбоната натрия, 3,3 г иодида калия и нагревают реакционную смесь в течение 24 ч при при встряхивании в атмосфере азота.
Затем охлаждают, фильтруют, промывают диметилформамидом и удаляют растворитель выпариванием в вакууме. Полученный остаток растворяют в смеси воды и хлористого метилена (1:1). Декантированный, прог лытый, высушенный и упаренный досуха органический слой дает 9,1 т L -2,З-дигидро-1/4- .бензодиоксин-2-ил) -4-{5-метокси- (IH) -индол-3-ил1 -1-пиперидинэтанола в виде масля„ нистой смеси коричневого цвета двух диастереоизомеров/ которую употребляют 3 таком виде в следующей стадии.
Стадия Б.. Разделение изомеров АИ B(d6) d - (2,З-дигидро-1,45 бензодиоксин-2-ил)-4-С5-метокси- (1Н) -индол-3-ил -1--пиперидинэтанола и получение их хлоргидратов,
1, Изомер А.
Полученный в предыдущей стадии
0 маслянистый остаток растворяют
в смеси изопропилозый эфир-изопропанол (1:1) и получают кристаллический продукт, который выделяют, а затем пврвкристаллизовывЕцот в аце5 тонртриле. Получают 1,2 г изомера
A(d6) oL -(2,3-дигидpo-l,4-бвнзoдиoкcин-2-ил) -4- Г5-метокси- (IH) ндол-3-ил -1-пиперидинэтандлав виде белого твердого вещества т.пл
214С.
Найдено,%: С 70,5; Н 6,7j N 6,8 Вычислено,%: С 70,56; ,91; N 6,86
2.хлоргидрат изомера А., Растворяют изомер А в метаноле,
прибавляют 1 мл 5 н. хлористого этила и получают кристаллический продукт, который отсасывают, последовательно промывают метанолом, эфиром, и сушат в вакууме. Выход выкристаллизованного продукта 76%.
Хлоргидрат изомера A(dC) об (2,3дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил}-4-С5-метокси-(1Н)-индол-3-ил1-1-пиперидинэтанола имеет вид белого твердого вещества; т.пл. 250-254 С.
Найдено,%: С 64,9; Н 6,7; N6,3; се 8,1
Вычислено,%: С 64,78; Н 6,57;
N6,30; се 7,,
3.Изомер В.
Соединяют растворители кристаллизации и перекристаллизации изомера А, концентрируют их и хроматографируют остаточное масло на двуокиси кремния, злюируя смесью хлористый метиленметанол (95:5).
После концентрации 15 первых фракций дают кристаллизованный продукт, который после перекристаллизации из ацетонитрила дает 0,5 г соединения изомера А,
20 последующих фракций соединяются и упариваются.
Кристаллизованный остаток, который перекристаллизовывается из изопропанола, дает 1,2 г изомера В (dC) d- -(2,3-дигидро-1,4-бензодиокСИН--2-ИЛ) -4- 5-метокси- (1Н) -индол-3-ил -1-пиперидинэтанола, имеющего вид белого твердого вещества; г.шь 128-130°С. .
Найдено,%; С 70,3; Н 6,8;N 6,9
Вычислено,%: С 70,56; Н 6,91; N 6,86.
4.ллоргидрат изомера В. Изомер В растворяют в.метаноле,
прибавляют небольшое количество 5 н, хлористого этила, а затем, разбавляя в эфире, кристаллизуют продукт, который после выделения и перекристаллизации из изопропанола дает (выход после перекристаллизации 50%) хлоргидрат изомера В (dE) о.-(2,3-дигидрр-1,4-бензодиоксин-2-ил)-4- {5-метокси-(1Н)индол-3-ил -1-шшеридинэтанола, имеющий вид бело-желтого твердого вещества; т.пл, 200 202°Сс
Найдено,%: С 64,8; Н 6,7; N 6,2;
се 8,0
Вычислено,%s С 64,78; Н 6,97;
N-6,3; се 7,97.
Пример 3. ллоргидрат ct -(2,З-дигидро-174-бензодиоксин-2-ил)-4- б-метокси-2-метил-(1Н)-индол-З-ил -1-пиперидинэтанол (смесь двух рацематов диастереизомеров) .,
В 35 мл бензола, содержащих 1 1лп метанола, вводят 3,6 г 4-Гб-метокси-2-метил-(1Н)-индол-3-ил7 -пиперидина, 2,7 г 2,З-дигидро-2-оксиранил-1,4-бензодиоксина, 0,1 г
0 гидрохинона и нагревают с обратным холодильником реакционную смесь в течение 2 ч в атмосфере азота. Затем охлаждают, наливают 3,5 мл 5 н. хлористого этила и осаждают встря5хиванием, которое продолжают в течение 10 мин при комнатной температуре. Отсасывают, промывают бензолом, а затем эфиром и получают 6,2 г хлоргидрата oL-(2,3-ди гидро01,4-бензодиоксин 2-ил)-4- 6-ме-токси-2-метил-(1Н)-индол-З-ил}- пиперидинэтанола в виде смеси двух рацематов циастереоизомеров, имеющих вид белого твердого вещества;
5 . 200-203°С.
Найдено.%: С 65,4; Н 6,9; N 6,3;
се 8,0
Вычислено,%: С 65,42; Н 6,81;
N 6,10; СЕ 7,72
0 П р и м е р 4, сС-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)-4 RlH)-индол-3-ил7 1f 2,3,6,-тетрагидро-1-пиридинэтанол.
В 100 мл диметилформамида вводят 5 г 4- Г(1Н)-индол-3-ил)1 -l,273,6-тeтpaгидpoпиpидинa, 5,4 г ct-(хлорметил) -1,4-бензодиоксин-2-метанола, 5,5 г карбоната натрия, 4,2 г иодида калия и нагревают реакционную смесь при 100°С в течение 24 ч в атмосфере азота. После охлаждения и фильтрации выливают на лед и экстрагируют хлористым метиленом образовавщуюся смолу. Промывают органический слой, сушат хлористым кальцием и выпаривают растворитель.
Полученный маслянистый остаток коричневого цвета хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен-метанол (98;2).
0 Соединяют элюаты, упаривают их и после перекристаллизации остатка в изопропаноле получают 2,5 г оС (2,3дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил -4- Г(1Н)-индол-3-ил}-1,2,3,6-тетра5гидро-1-пиридинэтанола, имеющего вид белого твердого вещества; т.пл. 177°С.
Найдено, %. С 73,5 ;Н 6,7; N7,4
Вычислено;%j С 73,38, Н 6,43;
0 N 7,44.
Используемый в качестве исходного вещества 4-Kf(lH) -индол-З-ил -1,2,3,6-тетрагидропиридин получают следующим образом.
Растворяют 10 г индола в 200 м.п уксусной кислоты, нагревают при 95-100°С при перемешивании и в атмосфере азота. Прибавляют 50 мл 1 н. водного раствора фосфорной кислоты и 39,3 г хлоргидрата моногидратного пиперидона. Нагревают при в течение 1 ч, охлаждают, выливают на лед, добавляют 350 мл концентрированного гидрата окиси аммония и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Промывают водой, соленой водой, (Зушат сернокислым магнием и упаривают досуха. Получают 14,7 г сырого продукта, который кристаллизуют из 75 ь-ш Метанола, Фильтруют .в вакууме, протуивают метанолом и эфиром. Получазэт 1,42 г 4- 1(1Н)-индолил -1 ,2рЗ ,б7тетрагидропиридина т.пл. 185--186°С,
Упарив ajoT маточные растворы и очищают хроматографически на двуокиси кремния,, полученный сырой продукт элюируют смесью хлороформ-метанол-триэтиламин (6:3 s1). Собирают 4,55 г продукта, R. .которого равен Of 15, и разбавляют в эфи ре до тестообразного состояния.. Получают 4,295 г 4- OlH)-индол 3-ил -1,2,3,6-тетрагидропиридина., т.е. с nepBfcjM выводом 5,715 г. Полученный продукт очищают, нагревая и охлаждая в изопропаноле, и получают 3,56 г 4™ i(lH) Индолил}-, 2, 3,тетрагидр.опиридинаг т.пл. 190-191
Пример 5.. оС -(2,3-дигидро-1,4-бенэодноксин 2-ил)-4- fl-метил- (1Н)Икдол-3-ил7-1-пиперидинйтанол,
В 120 мл бензола и 20 мл метаноЛа вводят 12,5 г хлоргидрата 44-Cl-метил- {1Н) индол 3-ил.7-пиперидина, 10,7 г 2,3-,дигидро-2-оксиранил-1р4-бенэ6диоксина, 0,1 г гидрохинона и нагревают с обратным колодилъником реакционную смесь в течение 2 ч в атмосфере азота.
Затем охлаждают, выливают в 200 мл эфира, и продукт кристалдизуется. Обрабатывают смесь 100 мл . 5%-ного раствора бикарбоната натри декантирур т органический слой и экстрагируют водный слой хлористьа метиленом. Соединенные органически слои промывают до нейтральности, сушат;, обесцвечивают активированным , аj.3aTeMупаривают для полу11ейия 20 г маслянистого коричневого остатка, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью хлористый метилен метанол (95г5)«
Упаривают элюаты и выкристалли- эовывают остаток а этгшоле. После перекристаплизации в том же padTBoритвле получают 8,6 г оС-(2(,3-дигидро-1 f 4 бвнзодиоксии-2ил) -4-1
-0.-метил- (1Н) -индол-3-илJ-1-пипвридинэтанола, имеющего вид белого твердого вещества; т.пл. 155с.
Найдено,%j С 73,7; Н 7,2; Ы 7,1 Вычислено,%: С 73,3; Н 7,19; N 7,14
Пример 6. Хлоргидрат oi-(2,3 ДИгидро-1,4-бензодиоксин-2 Ил)4- .
-/5-хлоро- (1Н) -индол-3-ил -1-пиперидинэтанола (смесь двух рацематов
Q диастереоизомеров).
В 50 мл бензола и 2 мл метанола вводят 7 г 4- ГЗ-хлоро--{1Н)-индол-З-ил/-пиперидина, 8,43 г 2,3-дигидро-2-оксиранил-1,4-бензодиоксиf на и нагревают с обратным холодильником реакционную смесь в течение
4ч в атмосфере азота. Затем охлаждают, прибавляют по каплям 6,5 мл
5н, хлористого этила, собирадот образовавшийся осадок, отсасывают его к промывают последовательно бензолом, эфиром, а затем суиат. После перекристаллизации в метаноле и обесцвечивания активированным углем получают 10,1 г хлор5 гидрата oL-(2, 3-ДF гидpo-l,4-бeнзoдиoкcин-2-ил) -4- 5-хлоро- (1Н) - -индол-3-ил7--1 пйп еридинзтанола в виде смеси двух рацематов диастереоизомеров, которая имеет вид 0 белого твердого вещества, т.пл. 210°С.
Найдено, %1 С 61, 2; Н 5 ., 9 г v-i 6,4;
се 15,7
Вычислено,%; С 61,47; Н 5,83; 5N 6,23; се 15,78.
Используемый в качестве исходного продукта 4- -хлоро-(1Н)-ИНДОЛ -З-ил} -пиперидин получают следующим образом„
Стадия А. 1 ац еаИл-4- -х.поро- (IH) ИНДОЛ 3-ИЛ -1 ,4-ДИГИДрОПИ
ридин,
К охлалоденныг.5 на .1;ядяной баке 5 120 мл диоксана и 11,2 мл ацеткл-хлорида прибавляют 27 m повторно перегнанного пиридина, выдерживая температуру . .
К полученной суспензии прибавляют 22 г 5-х.лоро-(1Н)-индола в
120 мл диоксана/ выдерживая Teivineратуру а затем встряхивают 7 ч при комнатной тенпературе беа света.
55 Полученную суспензию- выливают в 500 мл воды, пвреме1зш.7ают 5 мин и снова -прибавляют 500 воды.
Отфильтровывают, сгущают в 40 мл ацатонитрила, фильтруют, прополас .Q кившоф ацетонитрилом к один раз ° эфиром,
. ...Получают 13,5 г 1-аиетил-4 5-хлоро-(1Н)-индол 3-ил 1-1,4-дигидропиридина в твердого .„ ввщесэ ва сввтло- жел-гого цвета, °5Т.пл. 202°С. Найдвно/,С 66,0; Н 4,9; С& N 10,4 Вычислено,%: С 66,06 Н 4,80s се 13,0 N 10,2 СтадияБ. 1-ацетил-4- В-хлорО -(1Н)-индол-3-илJ -пиперидин. В 420 мл этанола вводят 8,49 1-ацетил-4- С5хлоро-(1Н)-индол-3-илJ-l,4-дигидропиридина и 850 мг окиси платины и поглощают водород до насыщения, фильтруют, прополаскивают этанолом, упаривают досуха. Получают 9 г сырого продукта, который растворяют в 10 мл ацето нитрила. По истечение 20 мин вст хивания при комнатной температур фильтр тот и. прополаскивают ацето нитрилом. Получают 6,99 г -1-аце тил-4-ГЗ-хлоро-(1Н)-индол-3-ил З -пиперидина, которые очищают наг реванием и охлаждением в этаноле. .После сушки собирают 4,78 г 1-ацетил-4- {5-хлоро-{1Н)-индол-3 ил |-пиперидина в виде бесцвет ного твердого вещества, плавящегося при 201°С. Найдено,% С 65.2; Н 6,3; С& N 10,1. Вычисленсу%г С 65,1; Н 6,19; се 12, 81 N 10 (.1 В- 4 5-хлоро-.(1Н) -ин дол- йлJ--пиперидин. Вводят 6-02 г 1-ацетил-4-{5-х ро-{1Н -надг -3 ил -пиперидина и 6 г ги,:;.,1сок1-ьси калия в 50 мл про панолас Нагревают с обратным холодиль ником в течение 4 ч. После охлаж дения вгаливают полученный раствор Е 500 iл ледяной воды, встряхивают 45 мин при комнатной температуре г фз пьтруют, прополаскивают водой F г-лиат в вакууме при 7сп:1&.- .,.02 г 4 /5 хлорО {1Н)-ньдD.i- 3- .-.гл l-пиперидина; т, пл. 20 о С, Пример 7. ллоргидрат(dE .эритрр ct- (2,3-дигидро-1,4-бензо„дис«син-2 ил)-4- 2-метил-(1Н) - 1-пиперидинэтан6л, В 50 мл бензола и 5 мл метанола вводят 3,4 г 4-Г2 метил - (1Н)-индол-З-ил -пиперилина, 3,56 г (оЕ) эритро 2,3-дигидро-2-оксиранил-1,4-бензодиоксина, Ofl г гидрохинона и нагревают решгдионную смесь с обратным холодильником в течение 2 ч в атмосфере азота. После охлаждения и обесцвечивания обработкой актизированным углам к смеси прибав- ,ляют 3,5 мл 5 и, хлористого этила, отбасывают образовавшийся осадок, промывают его в бензоле я cjinaT в вакууме при 50°С. После перекристаллизации в изопро- паноле получают 3,5 г хлоргидрата (Й2) эритро .с6-(2, 3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил -4- Т2-метил (1Н) -индол-З-ил/ -1-,пиперидинэтакола, имеющего вид белого твердого вещества; т.пл. (с разложением) . Найдено,%J С 67,3; Н 7,0; N 6,3; С& 8,3 Вычислено,%; С 67,2; Н 6,81; N 6,53; се 8,27. Используемый в качестве исходного продукта .2-метил-(lH)-индoл-3-ил -пиперидин получают следующим образом. Стадия А, хлоргидрат 1-бензил-4-f2-метил-(1Н)-индол-3-ил -1,2, 3,6,-тетрагидропиридин. Растворяют 13,1 г 2-метил-(1Н) индола в 160 мл уксусной кислоты, в течение 10 мин и при встряхивании при комнатной температуре прибавляют 37,8 г бензилпиперидона, а затем продолжают встряхивание в течение 24 ч. Затем выливают реакционную смесь на лед, содержащий концентрированный гидрат окиси аммония, и растворяют образовавшуюся смолу в хлористом метилене. Промывают, сушат и выпаривают растворитель. Собирают 45,6 г маслянистого продукта, который растворяют в 200 мл хлористого метилена. Декантируют органический слой, прибавляют равное количество концентрированного раствора бисульфита натрия и 800 мл воды, встряхивают в течение 2 ч. Затем декантируют, заново экстрагируют водный слой хлористымМетиленом, соединяют органические слои, промывают их, суlaaT и упаривают. Полученный остаток растворяют в 100 мл изопропанола, Гтрибавляют 2Q мл 5 н. хлористого этанола и дают остыть в течение 2 ч. Отсасывают образовавшийся осадок, промывают его изопропанолом, сушат в вакууме при60 С и получают 27f7 г хлоргидрата 1-бензил-4- . - f2-метил-(1Н) -индол-З-ил -1,,6тетрагидропиридина, который имеет вид твердого желтого вещества, т.пл. 210°С (после разложения). Найдено,%; с 74,6; Н 6,8; N 8,2; Сб; 10,6 Вычислено,%: С 74,43; Н 6,84; N 8,27; се 10,46. Стадия Б, 4- 2-метил-(1Н)-индол-З-ил-J -пиперидин. В водородную ; бомбу ВВОДЯТ 470 МЛ танола, 23,,7 г хлоргидрата 1-бензил4- 2-метил (1Н) -индол 3-ил/ -1,2,3,6тетрагидропиридина, 4,, г 10%-ного алладия на угле и пропускают воород до поглощения 2910 мл газа (теоретически 3л). Отфильтровывают
катализатор, выпаривают этанол в вкууме и получают после перекриста:тпиэации остатка в 1зс5пропаноле 11f7 г хлоргидрата целевого продукта.
Растворяют 5,5 г полученного хлоргидрата в 100 мл воды, прибавляют 100 МП хлористого метилена И 10 г карбоната калия маленькими фракциями и сильно встряхивают в Течение 1ч.
Декантируют органический слой, экстрагируют водный слой хлористы1ч Метиленом, соединяют все органические слои, промывают их, сушат и упривают. После перекристаллизации Остатка из иэопропанола получают 3,4 г 4 2 метил-(1Н)-индол-З-ид;-пиперидина в виде белого твердого вещества; т,пл. 210°С. ; Найдено.%s С 78,6; Н 8,5; N 12, Вычислено,: С 78,46; Н 4,87;
N 13,07.
(б&)Эритро 2,3-дигидро-2 Оксиранил , 4--5ензодиоксин, а также его изот.;ер (d&JTpeo получают отдельно , : оматографическим путем Из смеси рацематов диастервоизойеров 2, 3 ДИГйдро-2-оксиранил- 1,4-бензодиоксина следующим образом. ; хроматографируют 4,5 г смеси )рацематов диастереоизомеров 2,3;-дигидро--2-оксиранил-1, 4-бензодиоксина на 210 г двуокиси кремния, рлюируя смесью циклогексан-этиловый эфир уксусной кислоты (90:10). : Выбирают две главные фракции, которые упаривают досуха и получаю. :.
2,1 г (dB) 2,3-дигидpo-2-pкcиpaнил- , 4- бензодиоксина; т.пл, . ЯМР--спектр одного из двух рацематов диастереоизомеровs дейтерохлороформ; основная частота 60 гц; водороды, находящиеся на углероде в положении 1 ядра 2-оксиранил; мультиплет 162-180 гц
1,6 г (d) 2,3 дигидро-2-оксиранил- р 4-бензодкоксин; т.пл. 30°С. ЯМР-спектр другого из двух рацематсв диастереоизомеров: дейтерохлороформ; основная частота 60 гц; .водороды на:-углероде в положении 1 ядра 2--оксиранил; дуплет 172-175 ГЦ.
Структура полученных рацематов показана превращением каждого из двух ;3рацематов в два соответствующих 1 айема.та р6-аминометил-2,3-дигидро-1,4-бенэодиоксин-2-метанол.
Исследование ведут следующим образом:
АО При, температуре ниже и при встряхивании к 280 мл насыщенного аммиаком метанола прибавляют 14 г полученного (d&) дигидоо-2-оксиранал-1,4-бензодиоксина.
точка плавления которого равна 51 52с, и выдерживают при встряхивании и пропускании аммиака в течение 6 ч, перегоняют метанол и получают 15,8 г сырого продукта, который растворяют в 20 мл метанола при кипячении с обратны холодильником; концентрируют до половины объема, прибавляют 60 мл изопропилового эфира, выдерживают, Q фильтруют, промывают два раза изопропиловым эфиром. Получают 11,3 г (де ) ,сгС -аминометил-2 3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-метанола; т.пл. 98-100 с. Очищенный продукт плавится при 103-104°С,
ЯМР-спектр: Постоянная связи меж,ду двумя водородами, находящимися на углеводе в положении 2 бензодиоксинового ядра, и углеродом метанола ГЦ. Эта постоянная связи является постоянной изомера эритро.
Описанный изомер (d) 2,3-дигидро-2-оксиранил-1,4-бензодиоксина с т.пл. 51-52с является изомером
эритро.
Б. Аналогично описанному (способ А) и исходя из 14,5 г (d) 2,3-дигйдро-2-оксиранил-1,4-бензодиоксина с т.пл. , получают
0 12 г (d) оС-аминометил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин72-метанола; т.пл, 86-88°С. Очищенный продукт плавится при 90-91°С (изопропиловнй эфир).
5ЯМР-спектр: постоянная связи меж
ду двумя водородами, находящимися на углероде в положении 2 бензодиоксинового ядра, и углеродом метанола 3-3 гц. Эта постоянная
0 связи является постоянной изомера трео.
Описанный изомер (d ) 2 ,. 3-.дигидро 2-оксиранил-1, 4-бензодиоксина; т.пл. является иаомером трео,.
5Пример 8 о (d.t ) Эритро с
- (2, З-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил) -4- (IH) ИНДОЛ-3 ил} 1 пипери-, динэтанол и его хлоргидрат.
В 100 ivm безводного бензола и
0 20 мл метанола вводят 5 г 4-Р(1Н)-индол-3-ил7-пиперидина, 4,9 г (dE) эритро 2,3-дигидро-2 оксиранил-1,4-бензидиоксина и нагревают реакционную смесь с обратным хо
5 лодильником в течение 3 ч в атмосфере азота. Затем удаляют, растворители выпариванием, растворяют полученную смолу в 50 мл этилового эфира уксусной кислоты, который
0 выпаривают в вакууме, а затем
вводят остаток в изопропиловый эфир, фильтруют, а потом упаривают в вакууме и получают продукт, который кристаллизуется при охлаждении,
5 После перекристаллизагщи этого
продукта в иэопропаноле собирают 8 г (61) эритроо,-(2,3-дигидpo-l,4-бeнзoдиoкcин-2-ил)-4- (1Н) -индол-3-ил -1-пиперидинэтанола; т.пл. .
ЯМР-спектр постоянная связи меж ду протоном в положении 2 на ядре бензодиоксина и протоном, находящимся на углероде, несущем радикал,гидроксил, .3 - 7 ГЦ. Эта пЪстоянная связи является постоянной изомера эритро.
Получение хлоргидрата.
В горячем состоянии растворяют 7,8 г выделенного продукта в 100 мл изопропанола, охлаждают приблизительно до 25°С и прибавляют б мл 5 н. хлористого этила. Продукт кристаллизуется при охлаждении. Его отсасывают, сушат и после перекристаллизации в изопропаноле, а затем в метаноле получают 5,5 г хлоргидрата (dt) эритрооС-(2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил))-индол-З-ил -1-пиперидинэтанола, который имеет вид белого твердого вещества; т.пл. 250с (с разложением).
Найдено,% С 66,4; Н 6,8N 6,6 СБ 8,4.
Вычислено,%: С 66,57; Н 6,56; N 6,75; се 8,55.
Этот продукт аналогичен продукту примера 1,
Пример 9. (36) ТреосС-(2,-дигидро-1 ,-4-бензрдиоксин-2-ил) -4- i,( 1Н) -индол-З-ил) -1-пиперидинэтано и его х.ор1идрат.
В 50 Ш бензола и 3 мл метанола вводят 2,5 г 4-С(1Н)-индол-З-ил -пИ перидина, 2,5 г (d) трео 2,3-дигидро-2-оксиранил-1,4-бензодиоксина и нагревают с обратным холодильником реакционную смесь в течение 6 ч Б атмосфере азота. Затем охлаждают смесь, удаляют растворители выплриванием и получают остаток, коюрый кристаллизуется. Перекристалл из овывают этот остаток в изопропаноле и получают 3,4 г (d) трео d(2,З-дигидро-1,4-бензидиокСИН-2-ИЛ j-4-X(lH)-индoл-3-илJ -i-пиперидинэтанола в виде белого твердого вещества; т.пл. 138139°С.
Найдено,%; C73,,1;N 7,4
Вычислено,%: С 72,99; Н 6,92; N 7,4.
ЯМР-спектр: постоянная связи между протоном в положении 2 на ядре бензоксина и протоном, находящимся на углероде, несущем радикал гидроксил, 3 ГЦ. Эта постоянная связи является постоянной изомера трео.
Получение хлоргидрата. Растворяют в 50 мл метанола ., 3,2 г полученного основания и прибавляют 2,2 мл 5 н. хлористого этила.
Продукт осаждается, его отсасывают, промывают эфиром, сушат и получают 2,9 г хлоргидрата (df) трео об-(2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил) -4- Г(1Н) -индол-3-ил7-1-пиперидинэтанол а, который имеет вид твердого вещества, цвет крем-белый, т.пл. 260°С (с разложением). Найдено,: С66,8;Н6,6
0 Вычислено,%: С 66,8; Н 6,6 ((JB) трео 2,3-Дигидро-2-оксиранил-1,4-бензодиоксин получают аналогично примеру 7 (конец примера). Пример. 10. (-dC) эритро
5 об-(2,З-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2г-ил) -4- /j(lH) -индол-3-ил7-1,2,3,6-тетрагидро-1-пиридинэтанол и его хлоргидрат.
Нагревают с обратным холодиль0ником и при встряхивании смесь 4 г ((ЗС) эритро 2,3-дигидро-2-оксиранил-1,4-бензодиоксина, 4 г 1,2,3,6-тетрагидро-4-(3-индолил)-пиридина, 50 мл бензола, .5 мл
5 метанола. Выдерживают с обратным холодильником в течение 2ч, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, отсасывают осадок, промывают бензолом, упаривают досуха и получают 7,1 г (dE), эритро oL-(2, 3-ди0ги,цро-1,4-бензодиоксин-2-ил) -4- idH) -индол-3-ил7 -1,2, 3,6-тетра- гидро-1-пиридйнэтанола; т .пл. 190С.
Найдс ио,: С 73,1; Н б,4; N7,3
5 Вычислено,%: С 73,38; Н 6,43;
N7,44.
Получение хлоргидрата. 6,б,г полученного продукта растворяют в 50 мл диметилформамида,
0 прибавляют 5 мл 5 н. хлористого этила, а затем 50 мл эфира, доводят досуха и кристаллизуют из 50 мл нзопропилового спирта, отсасывгиот, получают 7,5 г сырого продукта, ко5торый сушат, а затем перекристаллизовывают из 100 мл метанола. Получают 7 г хлоргидрата (d6) эритро сС-(2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)-4- (1Н)-индол-3-ил -1,2,
0 3,6-тетрагидро-1-пиридинэтанола; г.пл. 260°С.
Найдено,%: С 67,2; н 6,0; N6,8;
Се 8,59. Вычислено,%8 ,90; Н 6,10;
5
. N6,78; се 8,59. Пример 11, хлоргидрат (вЕ) эритро ct-(2,З-дигидро-1,4-бензодиоксин-2ил)-4-(6-метокси-2-метил-f. 1Н)-индол-Зил /-1-пиперидинэта0нола.
Нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 ч и при встряхивании смесь 65 7,13 г (dC ) эритро 2,3-дигидро-2Оксиранил-1,4-бензОДЕРв ксина, 7,33 г 4 (2-метил- б-метоксииндол-3г 4) -пиперидина, 50 мл безводного бензола 5 мл метанола. Охлаждают до 15 С и прибавляют 7 см 5 н. расвора соляной кислоты в эфире. Фильтруют, отсасывают осадок, промывают его три раза 50 мл бензола и сушат в вакуума при , Получают 13,4 г целевого продукта т.пл. .
Найдено, С 65,3; Н 6,8; N 5,9;
eg;. 7,9
Вычислено,%: С 65,42; н 6,81;
N 6,10; се 7,72,
Формула изобретения
Способ получения производных 1,4-бензодиоксана формулы 1
jfда R - атом водорода или галогена или низшая алкокоигруппа;
атом водорода или низший алкил; Y и Z - атом водорода или Y и
Z вместе образуют двойную
связь,
в виде рацематов или оптических изомеров, или их солей,
отличающийся .тем, что соединение формулы 1
У
W-H
R,
где R, R, R2 Y и Z имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с соединением формулы Ш
ЧЛо- А В
где А и В вместе составляют атом кислорода или А - оксигруппа и в атом брома или хлора,
в среде органического растворителя при температуре кипения реакционной среды с последующим выделением целевого продукта в виде рацематов или оптических изомеров, или. в виде соли.
2,Способ по п.1, отличающий с я тем, что, в качестве органического растворителя используют ароматический углеводород, например бензол, спирт, например метиловый, этиловый или амиловый спирт, амид, например диметилформаыид, или смесь ароматического углеводорода и алканола, такую
как смесь бензометанол.
3,Способ по п,1, отличающийся тем, что в случае, когда в соединении формулы Ц1 А - оксигруппа и В - атом хлора или брома, процесс проводят в присутствии щелочного агента, такого как карбонат нат рия, и в присутствии щелочного галогенида, такого как иодид калия, в ; избытке соединения формулы П.
4,Способ по пп. 1 и 3, о т л J1чающийся тем, что в случае, когда в соединении формулы Ш АЙВ вместе представляют собой атом кислорода, - процесс проводят в присутствии гидрохинона.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1а Бюлер Ке Пирсон Д. Органические синтезы. - М., Мир, 1973( еТ,1,с.211.
