Способ получения октагидро- @ -бензо-(4,5)-фуро-(3,2- @ )-изохинолинов или их солей Советский патент 1983 года по МПК C07D491/04 A61K31/4741 A61P31/02 

де n l--3; Roi

Н, ОН, с/|-С -алкокси или

КаНОВОЙ КИСЛОТЫ;

Н,ОН,СН .,С -Cj алкокси, C2-C-|2 5 кановой кислоты, F

или Ng;

R4.

Н или F;

Ч «

Н или вместе - метилен

или кетогруппа;. ,

Н, ОН, осоед3 или

S,

- Cj-C -циклоалкил или

Во

Rg.

R-J - С -Сд-апкил, С1 , В г или F;

RQ и |Ц - Н, СН.,С.

1.07.79

О9.07.7 при {Ц - С ;у-С кил; R OCHj,

остальные радикалы имеют указанные значения.

1. Способ получения октагидро -1Н-бензо-

Изобретение относится к способу .получения иовых производных изохин лина общей формулы 1 Кч I . R4 где 1Ц-Н, ,0-алкил, СН2-К(з, СаЩ-Ю/- и ( CN, где Н, он, С,-С2-алкокси алкан вой кислоты, R, - Н, ОН, CHj, С1,-С,2-алк си, С2-С.-ацилокси а кановой кислоты, F или . - Н или F; R,, и R - Н или вместе - метиле или кетогруппа; Н, ОН, ОСОСН, или ОСИ С -С -циклоалкил или «8 (5Ц - С -Сз-алкил, , Вг или F; Rg и Rg - Н, СН, С , или их с лей, оказывающих антагонистическое действие в отношении обезболивающи и наркотических средств, а также в качестве промежуточных продуктов. Известна реакция Дильса-Альдера для образования циклических, ацикл ческих и гетероциклических соедине ний d . Известно также восстановление нитрила до амина с помощью алюмоги ридалития .2 . Цель изобретения - синтез новых оединений, обладающих ценными свойтвами. Поставленная цель достигается пособом получения октагидро-1Н-бен0-(4,5)-фуро- 3,2-е0-изохинолинов казанной формулы /, заключающимся том, что соединение общей формулы CHgtog-ifO-Y где R и R имеют указанные значения. --О «ч подвергают внутримолекулярной реакции по Дильсу-Альдеру .при 150-500°С и полученный циклогександиенлактам каталитически гидрируют в жидкой фазе при 20-100°С последующим восстановлением полученного соединения в инертном растворителе в жидкой фазе путем взаимодействия с комплексом гидрида металла и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Преимущественно ci-пиронкарбоксамид растворяют в инертном растворителе и выдерживают в жидкой фазе при 150-300с, раствор d-пиронкарбоксамида сод€;ржит свободный радикал как ингибитор полимеризации, или ot-пиронкарбоксамид выдерживают в паровой фазе при 300-500°С. Пример 1.3-Метил- 2,3,4а, ct-,5,6 ,7 ,с1о1гоктагидро-1Н-бензо- (4,5 -фуро- З, 2-е -иэохинолин (VI, ). а) З-Бензофуранатанол (. Смесь из 71,1 г 3-бензоФуранона, 210 г карбометоксиметилентрифенилфосфорана и 300 мл толуола в течение 8 ч нагревают с обратным холодильЕ1иком. Растворитель удаляют, остаток перемешивают с эфиром и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником с 300 мл метанола и 300 мл 15%-ного раствора гидроокиси натрия. Охлажденную смесь разбавляют водой и несколько раз экстрагируют хлористым метиленом. После подкис ления водяного слоя и экстракции хлористым метиленом получают 88,3 г сырой 3-бензофурануксусной кислоты. Продукт растворяют в 500 мл те.трагидрофурана и добавляют 50 г боранметилсульфидного комплекса. После перемешивания в течение ночи при ком натной температуре избыток реагента уничтожают, медленно добавляя 100 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь подщелачивают, несколько раз экстрагируют хлористым ме тиленом и продукт подвергают молекулярной перегонке (температура ванны , давление 1 мкм), причем получают 65,8 г (76% ) 3-бензофуранэтанола. ч ЯМР-спектр (в CDCt я) :« 2, 3-3,0 (м,5) ;6,2 (T, Гц,2 7,1 (т, J , 2) и 7,3 (с, 1). б) N-метил-З-бензофуранэтиламин fli; R Ме, R Н). Раствор из 5j03 г 3-бензофуранэта нола и 8 г п-толуолсульфохлорида в 20 мл пиридина в течение недели выдерживают в холодильнике. Большую часть пиридина удаляют под вакуумом остаток растворяют в эфире и последо вательно промывают 5%-ной хлористоводородной кислотой, водой и 5%-ным раствором бикарбоната натрия, затем сушат. После удаления растворителя получают 5,93 г СЫРОГО 3-бензофуранэтанола, п -толуолсульфоната, которы в течение 4 ч с 8 г метиламина в 25 мл тетрагидрофурана нагревают до 100с. Смесь концентрируют, подщелачивают водным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют хлористым мети леном. Полученный сырой амин подвер гают молекулярной перегонке (ванна 120 С, давление 0,5 мкм ) и получают 3,17 г (59% выхода) N-метил-З-бензо фуранэтиламина. ЯМР-спектр (в CDCl): 2,4-3,0 (м, 5); 7,2 (с, 4); 7,6 (с, 3) и 9,0 (с, 1). в) N-(3-бензофуранэтил)-N-метил-6-ь1 пиронкарбоксамид (III, ). Смесь из 1,05 г 6-б1-пиронкарбоно вой-кислоты, 7 мл тионилхлорида и одной капли диметилформамида в тече ние 20 мин нагревают с обратным холодильником. Избыточный реагент уда ляют под вакуумом, остаток растворя ют в толуоле и растворитель удаляют в вакууме. Остаток (6-пиронкарбонилхлорид) растворяют в 3 мл хлористого метилена и раствор медленно добавляют к перемешиваемой смеси из 1,34 г N-метил-З-бенэофуранэтилги ина, 2 мл пиридина и 3 мл хлористого , метилена, поддерживая температуру ниже 20°С. Смесь 1 ч размешивают при комнатной температуре, добавляют толуол и раствор толуола последовательно промывают 10%-ной хлористоводородной кислотой, водой и 50%ным раствором бикарбоната натрия. После удсшения растворителя получгиот 2.04г (91% выхода) III ( R, Н) ; ЯМР-спектр (в CDCt): Г 2,2-4,0 (м, 8), 6,3 (T,J 7 Гц, далее расщепленный, 2), 7,О(с, 3) и 7,1 (T,J 7 Гц, далее расщепленный, 2/. г)3-Метил-2,3-дигидро-1П-бенэо- С4 ,5-)-фуро- З, 3-е -изохинолин-4 (7аИ)-он (IV; ). Восстановленный раствор из 1,72 г III ( ) в 50 мл толуола в эвакуированной з аянной трубке в течение 8 ч нагревают до 225°С. После-удаления растворителя и кристаллизации остатка из толуола получают 0,66 г IV ( ), содержащего приблизительно 20% загрязнений (в том числе толуол).220 МГц ЯМР-спектр (в )ГГ 2,53.5(м + д, Гц, 5); 4,0 (д/д/д, 3 10/6/2/ Гц, 1); 4,2 (д/д, tj 10/ /3 Гц, 1) , 4,6 (узкий т, rj 2 Гц, 1); 6.5(т/к, Гц, 1); 6,8 (д/д/д, 3 13/6/2 Гц, 1);6,9 (с, 3); 7,8 /т/ /д, У 13/6 Гц, i; и 8,1 (д/д/д, J 13/472 Гц, 1). д)З-Метил-2 ,3,5,6,7 , 7adL-гeкcaгидpo-lH-бeнзo- (4,5 )-фуро- 3,2-е -изохинолин-4-(4а Н)-он (V; ). Раствор из.0,76 г IV ( R2 Н) в тетрагидрофуране перемешивают под водородом в присутствии паллади-. рованного угля в качестве катализатора, пока не завершится полностью насыщение двух двойных связей. После удсшения растворителя из фильтрованной смеси получают 0,72 г V (R-.Me; ) , чистота примерно 90%, 22:0 МГц; ЯМР-спектр (в CDCtj) :Г 2,8-3,3 (м,4); 5.6(д/д, 3 , 1); 7,1 (с, 3) и 6,,9 (м. У) . I е) З-Метил-2, 3,4,4aoi,5 ,6,7ао6-октагидро-1-бензо-(4,5)-фуро- З,2-е -изохинолин (VI, R.,Me; ). Смесь из 0,72 г сырого V ( ), 7 мл тетрагидрофурана и О,7 мл боран-метилсульфидного комплекса в течение ночи нагревают с обратным холодильником. Избыточный боран уничтожают, медленно добавляя концентрированную хлористоводородную кислоту к охлажденной смеси, которую затем подщелачивают и экстрагируют хлористым метиленом. Продукт, полученный после удаления растворителя, в течение 5ч нагревают с обрат 1ым .холодильником с 5 МП уксусной кисло ты. Продукт разделяют на нейтраль-ные и основные фракции посредством толуола и разбавленной хлористоводо родной кислоты, и основная фракция, восстановленная из кислого раствора посредством гидроокиси натрия и хло ристого метилена, сублимируется (0,5 мкм, температура ванны 120140с) , причем получают 0,24 г VI ( ); 220 МГц ЯМР-спектр (в CDCtj):. 2,6 (д/д, ,2 Гц, 1 2,9 (т/д, 8/2 Гц, ); 3,2 (м,2); 5,7 (кривой триплет, Гц); 7,7 (с, 3) и 7,9 (м, 13. Пример 2. 9- Метокси-З-мети 2,3,4-4 а -5,6,7, 7аоС-октагидро-1Н-бенэо-(4,5)-фуро- з,2-е -изохинолин (VI; R2,OMe). а)7-Метокси-З-бенэофуранэтанол (I; ). 7--Метокси-3-бензофуранон (полученный из о-ванилата метила согласно способу, приведенному в примере 1а согласно примеру 1а превращают в 7-метокси-З-бензофуранэтанол. Про дукт (общий выход 79%) подвергают молекулярной перегонке (температура ванны 140-180С, давление 0,5 мкм); ЯМР-спектр (в CDCi ): 2,1 (узкий м, 1); 3,1-3,6 (м, 3); 6,2-б,6(с+т, 6,5 Гц, + широкий с, 6) и 7,4 (т, О 6,5 Гц, 2). б)7-Meтoкcи-N-мeтил-3-бeнзoфypa этиламин (II, ) (общий выход 75%), Получают его из 7-метокси-З-бенз фУ1:.анэтанола согласно способу, описанному в примере 16, ЯМР-спектр в СПС2з): Т 2,3 (узкий м, 1), : 2,5-3,1 (м, 3); 5,8 (с, 3), 6,9 (уз кий м, 4); 7,3 (с, 3) и 8,0 (с, 1). в)9-Меток(и-3-метил-2 ,3-дигидро -1Н-бен.зо(4,5 -фypo- 3,2-e -изoxинoлин-4-(7аН)-он (IV, ). 7-Метокси-К-метил-3-бензофуранэтиламин согласно примеру 1в.обрабатывают 6-о г-пирокарбонилхлоридом и полученный N-(9-мет6кси-3-бензофурак этил) , , Ы-метил-6-о1-пиронкарбоксамид (III, , , ) в течение 12 ч нагревают в растворе толуола до 215°С, как это описано в примере 1г. Кристаллизацией из толуола получают IV ( ) в 20%-ном выходе, т.пл. 175-176 с после сушки при 110°С/1 мкм. 220 МГц ЯМР-спектр (в CDC): 3,1 (д, , Гц, 1); 3,3-3,5 (м, 2); 3,6 (д/д, ,5/ 72,5 Гц,1);4,1 (д/д/д;и 10/б/2Гц,1) (д/д/Д 10/2 Гц,1) ;4,7 (узкий м, 1Ь 6,3 (с, 3); 6,6 (т/д, :} 12,5/4 Гц, 11); 6,9 ,(д/д/д; 3 12,5/6/2 Гц, 1) j 7,7 (с, 3); 8,0 (т/д, «J 12,5/6 1, 1); и 8,3 (д/д/д; ,5/4/2 Гц | . Рассчитано: С 72,06; Н 6,05; N 4,94 C,-,H,,NO . Найдено: С 71,60; Н 5,98; N 4,90 г) 9-Метокси-3-метил-2 ,3,4, 4a(i, 5 , 6,7, 7ао(.-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро-С3,2-е -изохинолин (VI, RfljMe; ). 9-Метокси-3-метйл-2,3,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-бензо- (4,5)-фуро-f 3,2-е -изохинолин-4- (4аэ{Н)С1Н (VI, ) получают аналогично примеру 1 каталитическим гидрированием IV ( ) ; 220 МГц ЯМР-спектр (в CDCl,): 2,93,1 (м, 2); 3,2-3,4 (м,П; 5,3 (д/д, Гц,-1) ; 5,9. (с,3);6,8 (с,3) и 6,48,7 (м,11) ; спектр показывает наличие примерно 10% загрязнений. Восстановлением с боранметилсульфидом По примеру 1е после сублимации (температура ванны 160с, давление 0,5 мкм) получают 69%-ный общий выход VI (, ) с т.пл. 63-64°С. Масс-спектр: м/е рассчитано 273,2728; найдено 273,1716. 220 МГц ЯМР-спектр (в CDCtj): Г 2,9 (м,1); 3,3 (м,2); 5,6.(т, ,5 Гц , I); 6,2 (с,3); 7,6 (с,3) и 6,2-9,0 (м, 13); спектр также показывает наличие примерно 10% загрязнений. Расс1итано: С 74,69; Н 8,48; N 5,12. ,Н2зН02 Найдено: С 74,79/ Н 8,30; N 5,40. Пример 3. З-Метил-2,3,4,4а oi,5 ,6 ,7, 7а -октагидро-1Н-бензо- (4,5)-фуро- Ъ, 2-е -изохинолин-9-ол (VI, ). Смесь из 1,09 г , ример 2 г) и 2,3 г гидрохлорида иридина в течение 4 ч перемешивают масляной ванне при 190°С. Охлажденый раствор перемешивают с водным аствором карбоната натрия и хлорисым метиленом, органическую фазу суат и остаток после удаления раствоителя кристаллизуют из 15 мл 95%-ноо этанола, причем получают 0,60 г (58% выхода) VI (R.Me; R2 0i{), .пл. 218-220°С. Масс-спектр: м/е ассчитано 259,1572; найдено 259,1561. Рассчитано: С 74,10; Н 8,16; N 5,40. С.-16Н 21 N02 Найдено: С 74,28; Н 7,93; N5,63. 8,60 г VI ( R,H) добавляют кипящему раствору из 12,82 г праворащающей дибензоилвинной кислоты в 00 мл этанола, охлаждагэт и получают ,33 г оссщка, который с помощью водого раствора карбоната натрия преращают в-свободное основание. Кристгишизацией из 90%-ного водного раст вора этанола получают {) изомер VI ( ), т.пл. 163-164C,CciJj, +53,2° (,01 в хлороформе). Указанные маточные растворы превращгиот в свободное основание, которое затем обрабатывают левоэращающей дибензоилвинной кислотой, получая (-) изомер VI ( ), т.пл. 163164°С, fot jj -5l;9«. Пример 4. З-Циклопропилметил-9-метокси-2 ,3,4 ,4aot,5 ,6 ,7,7ас6.-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- 3,2-е -изохинолин (VI; R - циклопропил метил; ). а)7-Метокси-З-бензофуранэтиламин (II, ). Смесь из 26,7 г тозилата 7-метокси-3-бензофуранметанола (пример 2а) полученную согласно примеру .16, 300 мл тетрагидрофурана и 100 г аммиака в течение 4 ч при 100°С нагревают в аппарате высокого давления. Сырой продукт разделяют на основные и нейтральные фракции и основную фракцию подвергают молекулярной пере гонке (температура ванны 170с, давление 1 мкм), получая 11,2 г (76%) 7-метокси-З-бензофуранэтиламина; ЯМР-спектр (в CDCt,): Г 2,6 (с, 1) 2,9-3,4 (м,3); 6,1(с, 3); 6,9-7,5 (м,4) и 8,9 (с, 2). б)Н-циклопропилметил-7-метокси-3-бензофуранэтиламин (II, R. -циклопропилметил; ) К смеси из 10,27 г 7-метокси-З- -бензофуранэтиламина, 60 мл хлористо го метилена и 60 мл 15%-ного водного раствора гидроокиси натрия при охлаж дении добавляют 8 мл хлорида циклопропанкарбонила. Смесь в течение ночи перемешивают при комнатной температуре; через 2 ч дополнительно добавляют 2 мл хлорида циклопропанкар бонила. Растворитель удаляют из высу шенного органического слоя и остато в течение 6 ч с 3,5 г алюмогидрида лития нагревают с обратным холодиль ником. При охлаждении добавляют воду (3,5 млГ15%-ный водный раствор гидроокиси натрия 1з,5 мл I и воду (10,5 мл ) и затем раствор фильтруют. После удаления растворителя и молекулярной перегонки .остатка (температура ванны (170°С, давление 1 мкм ) получают 11,74 г (90% выхода ) N -циклопропилметил-7-метокси-З-бензофуранэтиламинаЯМР-спектр (в ):С 2,6 (с, I) 2,8-3,4 (м,3); 6,1 (с, 3); 7,1-7,4 (м,4); 7,6 (д, ,5 Гц, 2) и 8,110,2 (м,6).. в) 3-Циклопропилметил-9-метокси-2 3-ди.гидро-1Н-бензо- (4,5)-фуро- 3,2-е -изохинолин-4-(7аН)-он (IV, R циклрпропилметил; R ). Раствор 6- А-пирокарСонилхлорида, полученный из .43 г кислоты, в 200 мл хлористого метилена добавляют к перемешиваемой смеси из 71, N-циклопропилметил-7-метокси-бензофуранэтиламина, 100 мл пиридина и 200 мл хлористого метилена, поддерживая температуру менее . Смесь в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре и подкисляют при температуре ниже 20с. Добавляют достаточное количество толуола, чтобы органическая фаза оказгшась верхним слоем. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют толуолом. Объединенные органические фазы промывают два раза водой и эатем %-ным раствором бикарбоната натрия. Поеле удаления растворителя из высу-. шенного раствора получают 104,1 г амида III (R -циклопропилметил, ), который в течение 7 ч с 16 л 1,2,4-трию:орбензола под азотом нагревают с обратным холодильником. После удаления растворителя и кристаллизации остатка из этилацетата получают 45,10 г IV (R.,-циклoпpoпилметил; ). После очистки маточного раствора посредством жидкой хроматографии под высоким давлением (силикагель, гексан-этилацета т 1:1) и кристаллизации из этилацетата .получгиот дополнительно 10,85 г продукта. Совместный выход: 55,95 г (59%). Аналитическая проба (этилацетат) имеет т.пл. 133-134°С. Массспектр: м/е рассчитано 323,1521, найдено 323,1526. Рассчитано: С 74,29,- Н 6,54; N 4,33. Найдено: С 74,16; Н 6,50; N4,24. г) З-Циклопропилметил-9-метокси-2 ,3,4, 4aoi, 5,6,7, 7аб1-октагидро-1Н-бензо(4 ,5)-фуро- 3,2-е -изохинолин (VI; R.1 циклoпpo-, пилметил,. R,,MeO). Раствор из 15,21 г IV (R -циклопропилметил ; ) в тетрагидрофуране в течение 3,5 дня взбалтывают с 2,84 г палладированного угля (10%), причем начальное водородное давление составляет 50 ps (фунты на квадратный дюйм). После удаления растворителя из фильтрованного раствора получают сырой V (R -циклопропилметил; ). Его в течение ночи с 15 мл боран-метилсульфидного комплекса нагревают с обратным холоильником. Избыточный боран уничтожает добавкой концентрированной хлористоводородной кислоты, и растворитель удаляют. Остаток подщелачивацот 15%-ным водным раствором гидроокиси натрия .и экстрагируют хлористым етиленом. Растворитель удаляют и остаток в течение 2 ч с 60 мл уксусаой. кислоты и 20 мл кoнцeнтpиpoвaнной хлористоводородной кислоты нагревают с обратным хбподильником. Растворители удаляют и остаток подщелачивают. После экстракции хлористым метиленом, удаления растворителя из высушенных экстрактов и молекулярной перегонки остатка (температура ванны 170°С, давление О,) получают 12,65 г (86% выхода) VI (R циклопропилметил, ) виде вязкого масла. Масс-спектр: м/е рассчитано 313,2040; найдено 313,2045, 220 МГц ЯМР-спектр (в )гТ 2,7-3,3 (два мультиплета, 1 и 2Н соответственно);

Пример 5. 3-Циклопропилметил-2 ,3,4 ,4aot,5,6 ,7ас6-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро-СЗ,2-с -изохинолин-9-ол (VI, R,-циклопропилметил; R,, ОН),

Смесь из 28,29 г VI (R циклопропилметил; , пример 4), 300 мл

безводного диметилформамида, 30 г т-бутоксида калия и 35 мл н-пропилмеркаптана в течение 5 ч перемешивают под азотом в масляной ванне при 130°С. К охлажденной смеси медленно добавляют уксусную кислоту (30 мл) и затем концентрируют под вакуумом. Остаток перемешивают с разбавленной хлористоводородной кислотой и эфиром, и кислый слой подщелачивают водным раствором карбоната натрия, осадок собирают после фильтрации, промывают водой и сушат, причем получают 22,46 г VI (R -циклопропилметил; ). Кристаллизацией 1,88 г этого продукта (другой партии) из 190 мл 9 0%-ного,водного раствора этанола получают 12,47 г чистого продукта, т.пл. 175°С. Массспектр (в СВС1з):ТГ 2,5 (широкая полоса, ОН; 1); 3,1 (д,9 6 Гц, далее расщепленный, 1); 3,3 (м,2);

Рассчитано: С 76,22; Н 8,42; N 4,68.

C gHjjNO.

Найдено: С 76,15; Н 8,38; N4,45.

Соединение имеет моноклинные кристаллы, пространственную группу Р2,-,2 , и следующие параметры элементарной ячейки при 25°С: ,384(3) , Ь 10,083(2), с 24,324(3) А и /5 92,84(1) . Кристаллическая структура, определенная исследованием дифракции рентгеновских лучей, состоит из двух независимых молекул, которые соединены в цепи-OH-N водородными связями. С(12а)-С(12Ь)-С(4а)-Я углы кручения двух молекул составляют 172,,6 и 175,0°; С(12Ь)-С(4а)-связь имеет транс-конфигурацию в отношении водорода у С(4а) и бензольного кольца у С(12Ь).

П р и м е р 6. З-Циклобутилметил-9-метокси-2 ,3,4 ,4ad, 5,6,7, 7ас(.-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- З,2-е -изохинолин (VI, R -циклобутилметил, ),.

а)М-циклобутилметил-7-метокси-3 -бензофуранэтиламин

(П; R -циклобутилметил; Я2 МеО) получают согласно примеру 46, замещая циклопропанкарбонилхлорид циклобутанкарбонилхлоридом, ЯМР-спек ():f 2,5-3,4 (м,4); 6,1 (с,3 и 7,0-8,7 (м, 14).

б)3-Циклобутилметил-9-метокси-2, 3,4,4aoi, 5,6,7,7ас -октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- 3,2-еJ-изохинолин (VI; Ц-циклобутилметил; ).

Согласно .примеру 4 в и г, выпустив очищение на ступени V, 4,13 г N-циклобутилметил-7-метокси-З-бензофуранэтиламина после молекулярной перегонки (температура ванны 180°С, давлени 1 мкм) превращают в 1,27 г (общий выход 24%) VI (R -циклобутилметил; ). 220 МГц ЯМР-спектр подобен VI (R -циклопропилметил; ), единственное исключение заключается В том, что протоны находятся в более низком поле, чем протоны циклопропил спектр показывает наличие примерно .20% загрязнений. Этот продукт без дальнейшего очищения используют в примере 7. I „ .

.Пример 7. 3-Циклобутилметил-2 ,3,4 ,4aot,5 ,6 , 7,7ао -октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- 3,2-е -изохиНОЛИН-9-ОЛ (VI, R -циклобутилметил, ).

Согласно примеру 3 из 1,27 г сырого VI (R -циклобутилметил; R2 ОМе, пример 46) получают 0,67 г (после кристаллизации из изопропилового спирта: 55%-ный выход) VI (R циклобутилметил, ), т.пл. 177178°С. Масс-спектр: м/е рассчитано 313, найдено 313,2017.

Рассчитано: С 76,64; Н 8,68, N 4,47.

C oHzv O Найдено: С 76,89; Н 8,40; N 4,38.

.Альтернативный синтез II (R Н; ).

Пример 8. 7-Метокси-З-бен3офуранэтиламин.

Смесь из 14,16 г 7-метокси-З-бензофуранона, 39,4 г цианометилентрифенилфосфорана и 70 мл п-ксилола в течение 16 ч под азотом нагревают с обратным холодильником. Растворитель удаляют, твердое вещество повторно промывают эфиром. Продукт, полученный после удаления растворителя из промывного эфира, сублимируется (температура ванны 145°С, давление 1 мкм). После кристаллизации сублимата из 20 мл изопропилового спирта

получают 11,06 г (69%-ный BtixoflJ 7-метокси-З-бензофуранацетоннтрила. ЯМР-спектр (в СиС1,):Г 2,4 (т, 3 1-2 ГЦ, 1); 2,8-3,3 (м,3); 6,0 (с, 3) и 6,3 Сд ,3 1-2 Гц,2).

Экстракционную гильзу экстрактора Сокслета наполняют 7-метокси-З-бензофуранацетонитрилом (10,73 г) и экстрагированное твердое вещество добавляют к смеси из 3,1 г алюмогидрида лития и 150 мп эфира, которую механически перемешивают в течение 2ч. После дополнительного нагревания в течение 3ч с обратным холодильником смесь охло1ждают и последовательно обрабатывают 3,1 мл воды, 3,1 мл 15%-ного раствора гидроокиси натрия и 9,3 мл воды. Смесь фильтруют и твердое вещество повторно промывают эфиром. После удаления растворителя фильтрат дает 10,16 г продукта, который растворяют в толуоле и экстрагируют 2%-ной хлористоводородной кислотой (экстракты подщелачивают водным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют хлористым метиленом). После удаления растворителя и молекулярной перегонки остатка (температура ванны 170°С, давление 1 -мкм) получают 4,33 г (38%-ный выход) 7-метокси-3-бензофуранэтиламина, который идентичен с продуктом примера 4а.

ПримерЭ. 3-Циклопропилметил-9-ацетокси-2 ,3,4 ,4aci.,5,6,7, 7а« -октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- З,2-е -изохинолин (VI; Я-,-циклопропилме тил; К2 ОСОСНз).

Смесь из 1,13 Т VI (Я-,-циклопропилметил,- пример 5) и 7 мл ангидрида уксусной кислоты в течение 40 мин нагревают с обратным холодильником. После удаления избытка ангидрида уксусной кислоты и молекулярной перегонки остатка (температура ванны 180-200°С, давление 0,1 мкм) получают VI (R -циклопропилметил; R2 ОСОСНз) в виде вязкого масла. ЯМРспектр (220 МГц в ): 2,6 .(д/д, ,1 ГЦ, 1); 3,0 (д/д,-3 8,ГГц, 1); 3,2 (м/1); 5,5 (т,1: 2i5,5 ГЦ, 1) и 6,8-10,0 (м,23). Масс-спектр: м/е рассчитано 341., 1989 найдено.341,1976.

Пример 10. З-Бензил-9-метокси-2,3,4 , 4act, 5,6,7,7а()С-октагидро-1Н-бензо- (4 ,5)-фуро- з,2-е --изохинолин (VI, R. ).

а) Ы-бензил-7-метокси-3-бензофуранэтиламин (II, R CH( ) получают с 91%-ным выходом согласно примеру 46, замещая циклопропанкарбонилхлорид бензоилхлоридом, его перегоняют при температуре ванны 180200°С.и давлении 0,5 мкм. ЯМР-спектр (в СОС1з);2,6 (с, 1); 2,7-3,4 (м,8); 6,1 (с, 3); 6,3 (с, 3); 7,0-7,3(м,4) и 8,5 (широкий с. Т).

б)3-Бензил-9-метокси- 2,3-дигид-, ро-1Н-бензо(4,5)-фуро-СЗ,2-еJ-изохинолин-4-(7аН)-он (IV,R Cll2Ph; ).

N-бeнзил-7-мeтoкcи-3-бeнзoфypaнэтиламин (52,1 г) обрабатывают б-oL-пиронкарбонилхлоридом согласно примеру 1в и полученный амид III (К ) в течение 5 ч с 12 л 1,2,4-трихлорбензола под азотом нагревают с обратным холодильником. После удаления растворителя и кристаллизации остатка из этилацетата получают 26,55 г 3-бензил-9-метокси-2, 3-; 1игидро-1 Н-бензо- (4,5) -фуро- {;з , 2-еЗ-изохинолин-4-(7аН)-он. После Очищения маточного раствора жидкой хроматографией под высоким давлением (силикагель, этилацетат-гексан 1:1) и кристсшлизации из этилацетата получают еще 7,99 г продукта. Совместный выход 33,54 г (50%). .Аналитическая проба имеет т.пл. 135-136 С.

Рассчитано: С 76,86; Н 5,89; N 3,90.

.NOj. - Найдено: С 77,13; Н 5,98; N 3,84.

в)3-Бензил-9-метокси-2,3,4,4ао(, 5 ,6,7, 7ао1.-октагидро-1Н-бенэо (4,5)-фуро-СЗ,2-е -изохинолин (VI, R CHдPll; ).

Смесь из 17,05 г IV (Ri CH2Pli; ОМе), 100 мл тетрагидрофурана и 3 г паллсщированного угля (10%) взбгштывают в течение 7 дней при комнатной температуре, причем начальное водородное давление составляет 48ps (фунты на квадратный дюИм). После удаления растворителя из фильтрованного раствора получают 17,37 г сырого V (R CH2Ph; ), который смешивают с продуктом, полученным после идентичного гидрирования, и в течение ночи с 30 мл бо1 ан--метилсульфида и 200 мл тетрагидрофурана нагрёвают с обратным холодильником.под азотом. Избыток борана ,разлагают концентрированной хлористоводородной кислотой и растворитель удаляют. Остаток подщелачивсиот 10%-ным водным раствором карбоната натрия и продукт экстрагируют хлористым метиленом. Остаток, полученный после удаления растворителя в течение 2 ч со 100 мл уксусной кислотыи 30 МП концентрированной хлористоводородной кислоты нагревают с обратным холодильником. Смесь концентрируют и остаток подщелачивают водным раствором карбоната натрия и экстрагируют хлористым метиленом. После удале ния растворителя из высушенных экстрактов получают 30,91 г 3-бензил-9-метокси-2, 3,4,4aot 5,6,7,7аа1:-октагидро-1Н-бензо- (4,5)т -фуро- 3,2-е -изохинолин. Продукт превращают -в хлористоводородную соль которая после кристгшлизации из изопропилового спирта плавится при 169171°С.

Рассчитано С 71,58/ Н 7,31; N 3,63.

Cj HrzeClNOj..f

Найдено: С 71,81; Н 7,39; N 3,63.

Пример 11. З-Бенэил-2,3,4, 4аа., 5 ,6,7, .-октагидро-1Н-бензо-(4,5)фуро- 3,2-е -изохинолин-9 ол VI; R Cli2Ph; )..,,

Согласно примеру 5 VI ( ) превращают в VI (R ClloPh; ), т.пл. гидрохлорида 251°С.

Рассчитано: С 71,05,- Н 7,05; N 3,77.

C yH gClNOj.

Найдено: С 70,67; Н 7,08; N 3,68.

Пример 12. 9-Метокси-2,3,4, 4ао6,5,6 ,7, 7ао-октагидро-1Н-бейзо(4,5} -фуро- 3,2-eJ- изoxинoлин (VI, Ri,H; ).20

Смесь из 26,8 г гидрохлорида VI (R Cn2Ph; , пример 10в), 100 мл 90%-ного водного раствора этанола и 2,5 г 10%-ного палладированного угля при начальном водородном дав- 25 ении 50 ps (фунты на квадратный дюйм) при комнатной температуре вз.балтывают до завершения гидрогенолиза. Посе удаления растворителя из фильтрованного раствора и превращения полу- 30 ченного гидрохлорида в свободное основание посредством 10%-ного водного раствора карбоната натрия и хлористого метилена получают 14,8 г 9-меток-г си-2 , 3,4 , 4аоС,5,6 , 7, 7ас -октагидро-1Н- 35 -бензо-(4,5)-фуро- 3,2-еJ-изохинолина. (VI; ). ЯМР-спектр (220 МГц в CDCij): Т 2,6-2,8 (м, 1); 3,,2 (м, 2); 5,5 (т, 1 -5,6 Гц, 1); G,1 (с, 3) и 6,5-9,0 (м,14). 40 асс-спектр: м/е рассчитано 259,1572J найдено 259,1580.

П р и м е р 13. 2,3,4,4aot,5,6,7, 7ао6-октагидро-1Н-бензо- (4,5)-фypo-ГЗ,2-e2-изoxинoлин-9-oл (VI, . ).-S

Смесь из 1,19 г (VI (R-,H; , пример 12), 1 г т-бутоксида калия, 1 Mil н-пропилмеркаптана и 20 мл диметилформам1ада в течение 3 ч под азотом перемешивают в масляной ванне 50 (130°С). К охл1ажденнрму раствору добавляют уксусную кислоту (1 мл) и растворители удаляют под вакуумом. Остаток подщелачивают 10%-ным водным аствором карбоната натрия и продукт 55 экстрагируют хлористым метиленом.После удаления растворители из высушенных экстрактов и кристаллизации осатка из 90%-ного водного раствора этанола получают 0,71 л 9-окси-2,3, 60 4 , 4aoi., 5,6,7, 7ао октагидрог1Н-бензо(4,5)фуро- 3,2-еj-изохинолин-З-карбоксальдегида, т.пл. 208-218°С.

Рассчитано: С 70,31; Н 7,01;

N 5,12.65

.gNOj.

Найдено: С 70,07,- Н 7,06, N 5,03.

Указанный продукт в течение 4,5 ч со смесью из метанола и концентрированной хлористоводородной кислоты (10 ;1) нагревают с обратным холодильником. После удаления растворителя и кристаллизации остатка из 90%-ного водного раствора этанола получают гидрохлорид 2,3,4 , 4afli, 5 ,6 ,7. 7ас -октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- 3,2-е J-изохинолин-9-ола, т.пл. 2бО°С.

Рассчитано: С 63,94; Н 7,15, N 4,97.

.

Найдено: С 64,04; Н 7,17; N 5,13.,

, Пример 14. 3-Этил-2,3,4,4а 5,6,7, 7ас6-октагидро-1Н-бензо- (4,5)-фуро- З ,2-е -изохинолин-9-ол (VI, R.Coll5-; ) . .

а)Ацетилхлорид (1 мл) добавляют к перемешиваемой смеси из 1,00 г

9-метокси-2 ,3,4, 4aoi, 5,6,7, 7ао(/-окз;агидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро-СЗ,2-е J-изохинолина (пример 12), 8 мл хлористого метилена и 10 мл 15%-ного водного раствора гидроокиси натрия, поддерживая температуру ниже 15°С. После перемешивания в течение 3. ч при комнатной, температуре слои разделяют и водную фазу один раз экстрагируют хлористшу метиленом. Смешанные слои хлористого метилена сушат и концентрируют, причем получают 1,17 г сырого 3-ацетил-9-метокси-2 ,3,4 ,4а|У-, 5,6,7,7ас октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- 3,2-е изохинолина, который восстанавливают 0,4 г алюмогидрида лития в тетрагидрофуране, нагревая с обратным холодильником в течение 6ч и затем продукт подвергают молекулярной перегонке при давлении 0,5 мкм и температуре ванны 170°С, получая 0,97 г 3-этил-9-метокси 2 ,3,4 ,4aot., 5 , 6,7, 7ао(.-октагидро-1Н-бензо- (4 ,5)-фуро- 3,2-е J-изохинолина (VI, ). ЯМР-спектр (220 МГц, в CDCIa): 2,8-3,0 (м, 1); 3,2-3,3 (M,2J; 5,5 ( Гц, 1); 6,1 (с, 3) 7,0-8,6 (м,15) и 8,8 (т, Гц,3).

б)Смесь из 0,84 г VI (R C2ii5; ) 1 г т-бутоксида калия, 1,3 мл н-пропилмеркаптана и 20 мл диметилформамида в течение 5 ч под азотом перемешивают в масляной ванне при 130°С. Охлалоденный раствор обрабатывают 1 мл уксусной кислоты и летучие вещества удаляют в вакууме. Остаток обрабатывают разбавленной хлористоводородной кислотой и эфиром и водную кислую фазу подщелачивают 10%-ным водным раствором карбоната натрия. Экстракцией хлористым метиленом и после сушки и удаления растворителя получают 0,82 г сырого продукта, ко|Торый после кристаллизации из 90%-ного водного раствора этанола дает 0,49 г 3-этил.-2,3,4,4аЫ, 5,6,7, 7аоС-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро-СЗ,2 -ёГ -изохинолин-Э-ол VI, l}.,C2ll5 .), т.пл. 189-190°С. Рассчитано: С 74,69; Н 8,48, N 5,12. ,N02. Найдено: С 74,68; Н 8,44; N 5,03 Пример 15. З-Аллил-9-меток си-2 ,3,4,4ad, 5,6,7,7ао6-октагидро-1Н -бензо-(4,5)-фуро- 3,2-е -изохиноли |(VI, R.CH,CH Cii2; ). Qviecb из 1,31 г VI ( Rj.OMe 3 г бикарбоната натрия, 8 мл диметилформамида и 2 мл бромида аллила в течение ночи перемешива ют при комнатной температуре. Добав ляют метанол, фильтруют смесь и тве дое вещество 2 раза промывают горячим метанолом. После удаления растворителей из фильтрата получают 2,62 г сырого четвертичного бромида |Эту соль с,- 15 мл метанола и 6,7 г 1триметиламина в течение 8 ч нагре1вают в запаянной трубке при . |Удаляют растворитель и остаток смешивают с хлористым метиленом и 15%ным водным раствором гидроокиси натрия. После удаления растворителя из высушенного раствора хлористого метилена и молекулярной перегонки (температура ванны 140-165°С, давле ние 0,5 мкм) получают 1,09 г VI (R CH2GH CH2; ). ЯМР-спектр (220 МГц в ): 2,7-2,9 (м, 1) 3,1-3,2 (м,2); 3,7-4,3 (м,1); 4,5-, 4,9 (м,2); 5,5 (т, :j 5,5 Гц,1); 6,1 (с, 3); 6,8 Сд, далее расщеплен ный, 2) и 7,0-9,9 (м, 13). Пример 16. З-Аллил-2,3,4, 4аоС, 5 , 6 , 7 , 7аоЬ-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- 3,2-е -ичпхинолин-Э-ол (VI; R-,CH2CH CH2; ). Обработкой четвертичной соли, полученной в примере 15, т-бутоксидом калия и н-пропилмеркаптаном в диметилформамиде согласно примеру 5 получают VI (R.CH2CH Cll2) , т.пл. 160-161°С. Рассчитано: С 75,76; Н 8,12; N 4,91. N0. Найдено: С 75,73; Н 8,00; N 4,69 Пример 17. 3-(3-Метил-2-бутенил)-9-метокси-2 ,3,4 , 4ac5t, 5,6,7 7аоС-октагидро-1Н-бензо- (4 ,5)-фуро- 3,2-е -изохинолин (VI, R CH2CH СМе2; ). Работая согласно примеру 15, однако вместо бромида аллила применяя 1-бромо-3-метил-2-бутен, получают VI (R.i CH2CH CMe2; ) , ЯМРспектр (220 МГц в CDCI): 2,8-3, (м, 1); 3,2-3,3 (м,2); 4,7 (т,3 7 Гц, далее расщепленный, I); 5,5 (T,Jci5,5 Гц,1); 6,1 (с, 3); 7,0 (д далее расщепленный, 2) и 7,1-9,1 (м, 19). Пример 18. 3-(3 -Метил-2 -бутенил)-2, 3,4 ,4aoi, 5 ,6 ,7,7а -октагидро-1Н-бенэо-(4,5)-фуро- 3,2-е J-ИЗОХИНОЛИН-9-ОЛ (VI; R СИ2СИ СМе2; ). Работая согласно примеру 16, однако применяя четвертичную соль аммония, полученную в примере 17, получают VI (,CH CMe2; R, т.пл. 143-144С. Рассчитано: С 76,64; Н 8,68, N 4,47.CjoH -jNO. Найдено: С 76,62,- Н 8,48; N 4,28. Пример 19. 3-(3-Метилбу- . тил)-2 ,3,4 ,4aot,5 ,6,7, 7ао -октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро-СЗ,2-е -изохиноЛИН-9-ОЛ (VI; R Ci{2Cll2CHMe2 ; ). Каталитическим гидрированием (тетрагидрофуран, предварительно восстановленная окись платины) VI (R CHj.CH CHe2; , пример 18) получают VI (,CIl2CHMe-,; ), т.пл. 188-189с. Рассчитано: С 76,15; Н N 4,44. С2оИ29 2Найдено: С 76,08; Н в,97,- N 4,35. Пример 20. 9-Метокси-2,3,4, 4ао6,5 ,6,7, 7ас(.-котагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- С3,2-е}-изохинолин-3-ацетонитрил (VI, ). Смесь из 1,32 г VI ( ) , 8 мл диметилформа шда, 2,4 г карбоната калия и 2 мл хлорацетонитрила в течение 3,5 ч перемешивают при комнатной температуре. Удаляют растворитель и остаток перемешивают с толуолом. После удаления растворителя из фильтрованного раствора и кристаллизации из этилацетата получают 1,03 г VI (,,CN; R2 оме), т.пл. 135-13б°С.V Рассчитано: С 12, 6 f Н 7,4-3; N 9,39. Ci8il22-N202Найдено: С 72,26; Н 7,35; N 9,20. Следующие соединения получают из 9-метокси-2 ,3,4,4а I 5-, 6,7,7а -октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро-СЗ,2-е }-изохинолина (VI, ) согласно способам, указанным в примере 14 (см. табл.1). Различные варианты заместителей предлагаемых соединений формулы(I). Варианты R,,. а) R-,,,д-aпкил, (Кб С Cg-циклоалкил, тетрагидрофурилметил, тётрагидрофурил) , СгН -дО/- / (,,-aлкил, ОСНз,С1,- Вг, F) исходят из соответствующих аминов II, которые в свою очередь получают из амина II () ацилированием с последующим восстановлением, как показано в примере 4б, или непосредственно из тоэилата I и , как показано в примере 1б. Альтернативно эти группы могут быть введены в VI (R.H; R,. или алкокси) ацилировани ем с последующим восстановлением или непосредственным алкилированием. Следовательно, замещая метиламин н-пропиламином в примере 26 получают 7-метокси-Ы-н-пропил-3-бензофуранэтиламин, который способами примеров 2в, г и 3 превращают в 3-н-пропил-2,3,4,4а,5,6,7a-oктaгидpo-lH-бeнзo- (4,5)-фурО 3,2-е }-изохинолин -9-ол (К.н-пропил; R,011; R, R., ). ..

Замещением циклопропанкарбонилхлорида п-метилфенилацетилхлоридом в примере 4 б получа1ют N-п-метилфенэтил-7-метокси-З-бензофуранэтиламин, KOTopHfi способами примеров 2в, г и 3 превраи ают в 3-11-метилфенэтил-2 , 3,4 , 4а,5,6,7,7а-октагилро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- 3,2-е 2-изохинолин-9-ол (R -n-метилфенэтил; R ; R j,R4,) .

Обработкой 9-метокси-2,3,4,4а,5, 6,7,7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- tl3, 2-е -изохинолин (VI; R-,il; R2 ОМе) тетраГидрофуроил-хлоридом в присутствии такого основания, как водный раствор гидроокиси натрия получают 9-метокси-З-тетрагидрофуроил-2,3-4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро-СЗ,2-еJ-изохинолин из которого восстановлением алюмогидридом лития получают 9-метокси-З-тетрагидрофурилметил-2,3,4,4а,5, 6,7,7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро-СЗ,2-е -изохинолин (R -тетрагидрофурилметил; R, R.,), Подобным образом, применяя п-хлорфенидацетилхлорид получают 3-п-хлорфенэтил-2,3,4,4а,5,6,6,7,7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро-СЗ,2-е -изохиНОЛИН-9-ОЛ.

Обработкой 9-этокси-2,3,4,4а,5,6, 7,7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- 3, J-изохинолин циклогексилметилбромидом в присутствии такого основания, как карбонат калия в растворителе диметилформамиде получают 3-цик логексилметил-9-этокси-2, 3,4 ,4а-5 ,6 , 7, 7а--октагидро-1Н-бензо- (4 ,5)-фуро- 3,2-е J-изохинолин (R циклoгeкcилмр.тил ; Rj jR. ,R

б) R,H получают диметилированием соответствующего 3-метил-соединения CR Ме) любым стандартным способом, например обработкой бромциачом или фенилхлороформатом или катапитичес КИМ гидрированием 3-6ензил-производного (R.CHjPh) способом,описанным в примере 1а.

Сле,цовательно, 9-метокси-З-метил2 ,3,4,4ad,5 ,6 ,7,7ао(,-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- 3,2-е -изохинолин

(пример 2г) нагревают с обратным холодильником с бромцианом в хлористом метилене и сырой продукт затем с окисью калия в этиленгликоле нагревают до 170с, получая 9-метокси-2,3 4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фурЬ-Гз,2-е J-изохинолин (R И; R3.R4.)

Перемешивая 3-бензил-9-этокси-2, 3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фУро- 3,2-е изохинолин с уксусной кислотой или раствором этанола, предпочтительно в присутствии хлористоводородной кислоты и такого катализатора, как палладированный уголь в водородной атмосфере, после обработки получают 9-этокси-2,3,4,4а-5,6,7,7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро-СЗ,2-еЗ-изохинолин (R,H, R2 OEt; Rj.R.).

Rn в) (J , СгСН, 2-тиенил,

Rg

2-фурил.

Эти группы вводятся после межмолекулярной реакции Дильса-АЛьдера, так как они совпадают с этой реакцией. Вторичные амины алкилируют

Eg Х-СН2СН

. На

(., Вг,, а) ,,

Любую образовавшуюся четвертичную соль можно превратить в третичный амин, нагревая триметиламином в метаноле. 2-Тиенил или 2-фурил вводят ацилированием вторичных аминов

() посредством11- (((оС1 °- S) с последующим восстановлением ЫАНЦ.

Если, например, 9-метокси-2,3,4, 4aaL-5,6,7,, 7ас.-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- 3,2-е -изохинолин обрабатывают аллилбромидом в присутствии такого основания, как карбонат калия то получают 3-аллил-9-метокси-2,3,4, 4а,5,б,7,7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- 3-2-е -изохинолин (R СН,,СН СН2; R3,R4 5)

После восстановления алюмигидридом лития из тиенил- или фурилкарбонилхлоридов также получают 3-(2-тиенилметил или 2-фурил-метил-9-метокси-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-бен30-(;4,5)-фуро- 3,2-еJ-изохинолин (-VI ;к-, - тиенилметил или фурилметил; к ). . ....г

Г) R(CH.2) (гдеп 1,2 или 3), получают (алкшшрованием VI (Rf,H) посредством X(CH,j)fiCN, где , Вг ил 3, причем получают, .например, 3-р)-Цианоэтил-9-метокси-2 ,3-4 ,4а,5, б,7,7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- 1з, 2-е J-изохинолин (VI; R.CH ).

Варианты U Введение . - и ОМе описывается Б примерах. Если исходят из соответствующего беиэофурана, R2 может представлять OEt (т.е. С, алкокси). В свою очередь, фенолы VI () могут быть алкилированы, например, эт.илйодидом и гидридом натрия; С -С -ацилокси вводят адилированиемфенолов VI ()H) стандартныгли способами.

Если, например, о-ванилат примера 2а Зс1ме1дают метил-3-этоксисалицилатом, то получают 7-этокси-З-бензофуранэтанол. Дальнейшей обработкой согласно примеру 26, в и г получают 9-этокси-3-метш1-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- 3,2-ej-изохинолин (R-,Me; R,

R .

Обработкой З-циклопропилметил-2,

3,4 ,4аЫ,5,6 ,7,7ас.-октагидро-1Н-бензо- (4,5)-фуро- 3,2-е -изохинолин-9-ола (пример 5) пропионилхлоридом в диметилформамиде в присутствии такого основания, как триэтиламин или карбонат калия получают пропйонатный эфир 3-циклопропилметил-2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- 3,2-е}-изохинолин-9-ола ( циклопропш метил; R2 OCOCIl CHjCHj; R j,R,)

Варианты R..

Подвергая диенамиды типа IV взаимодействию с кислородом () с. последующей обработкой основанием получают 4а-окси-2 , 74-Дигидpo-lH-бeн зo-(4 ,5 )-фуро- 3 ,2-е З-изохинолин-4,7-(3,4аН)-дйон (1х;, из которого после обработки метансульфонйлхлориЬом и основанием с последующим восстановлением гйдридным комплексом, нггпример алюмо-три-трет-бутокси-гидридом ЛИТИЯ, получают 2,3,-4,4а,7, 7а-гексагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- 3,2-е -изохинолин-олы(Х).

Насыщением двойной связи в(х)получают 2,3,4,4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- 3,2-е -изохиНОЛИН.-7-ОЛЫ (XI). Предпочтительные соединения имеют 7 -оксигруппу., как в морфине.

После их алкилирования или ацилирования получают соединения, гд-е Rj-алкокси или ацилокси; после -обработки диэтйламинотрифторидом серы получают производные, где .Пoд-. веогая (XI) взаимодействию с п -толуолсульфохлоридом в пиридине и обрабатывая полученный тозилат азидом натрия в полярном растворителе, например диметилсульфоксиде, получают соединения, где R.F,

После окисленияCX:lJ, например, посредством реагента Джонса получают 2, .4,4а, 5,6,7а-гексагидро-1Н-бензо: (4,5)-фуро- 3,2-е З-изохинолин-7-(ЗН)-оны (XII). Взаимодействием XII с метилентрифенилфосфораном с доследующим каталитическим гидрированном получают соединения, где . Дауфтористре производное (). получают обработкой XI1 диэтиламиносульфотрифторидом. ,

Каталитическим гидрированием(IX) с последующим восстановлением гйдридным комплексом получают 2,3,4,4а,5, 6,7, 7а-октагидрС -1Н-бензо- (4,5 1-фуро- 3 ,2-е -изохинолин-4а,7-диолы (Xdi Г.

0 Каталитическое гидрирование диенамидов IV) можно прекратить, когда наименее несвободная 6,7-двойная связь насыщена, причем получают 2,6,7,7а-тетрагидро-1Н-бензо-(4,j)-фуро- 3,25 -е -изохинолин-4 (ЗН)-оны (XIV) , из которых обработкой перкислотой, например tU -хлорпербензойной кислотой, получают 4а,5-эпокси-2,4а,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-бе 13о- (4 ,5 1-фуро 0 3,2-е -изохйнолин-4(ЗН )-оны ( XV/ . После их восстановления гидридом металла, например, алюмогидридом лития, получают 2,3,4,4а, 5,6,7,7а-октагйдро-1Н-бензо- ( 4 , 3 )-ОУРО- З ,2-е -изо5 хйнолин-4а-оля (XVI) .

Следовательно, подвергая 3-циклопропилметил-9-метокси-2,3-дйгидро-1Н-бензо-(4,5I- фуро- 3,2-е -изохинолин-4-(4аН|-он (пример 4в/ взаимоQ действию с кислородом(синглет ), полученным, например, взаимодействием перекиси водорода с гипохлоритом натрия с последующей обработкой водным раствором гидроокиси натрия,

f. получают З-Диклопропилметил-4-а-окси-9-метокси-2,7а-дигидро-1Н-бензо-(4,51-фуро- з,2-е -изохинолин-4,7- (3,4аН)-дион (IX R -циклопропилметил, R МеО ), из которого после обработки метансульфохлоридом в пи0 ридине с последующим восстановлением алюмо-три-трет-бутокси-гидридом лития получают З-циклопропилметил-9-метокси-2,3,4у 4а,7,7а-гексагидро-1Н-бензо- (4 , 5 )-фуро- 3,2-е -изохинолин5 г7-ол ( X , R -циклопропилметил, R -МеО .После каталитического гидрирования этого соединения получают 3-циклопропилметил-9-метокси-2,3,4, 4а,5,6,7,7а-октагидро-1Н-бензо- 4,5 0 -фуро- 3,2- -изохинолин-7-ал (XI; R -циклопропилметил} R МеО, общая формула R -циклопропилметил; R -МеО, R -ОН, R , R -Н. ..

Взаимодействием X ( R -циклопро-.

5 пилметил; R-- ОМе ) с гидридом натрия и метилиодидом получают 3-циклопропилметил-7,9-днметокси-2,3,4, 4а,5 ,6 ,6, 7, 7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5 )-фуро-СЗ,2-е2Изохинолин (об0 щая формула R-, -циклопропилметил р2, РЗ ОМе; R, Rj Н }. Ацилированием fXij IR - циклопропилметил, ) ангидридом уксусной кислоты и пиридином получают ацетат З-щиклопррпил5 метил-9-мётокси-2 ,3,4 , ,6,7, 7а-ок

тагидро-1И-бенэо-(,4,,5;)-фуро- 3,2-е -изохинолин-7-ола (общая формула R -циклопропилметил; , R«-OCOCHj) «4 PS

После взаимодействия fX(j(R -UHKлопропилметил; R2 ОМе ) с диэтиламино-трифторидом серы получают 3-циклопропилметил-7-фтор-9-метокси-2,3,4,,: 4а,5 ,6,.7,7а-октагидро-1Н-бенэо- (4,5)-фуро-f3,2-еj-изохинолин (общая формула R -циклопропилметиЛ; R ОМе;0

R, Кд, Re )

После взаимодействия )I(R -циклопропилметил; . )c п -толуолсульфохлоридом в пиридине с последующей обработкой тозилата азидом нат- 15 рия в диметилсульфоксиде получают 3-циклопропилметил-7-азидо-9-метокси-2,3,4,4а,5,6,7а-октагидро-1Н-бензо- (4 ,5 )-фуро-Сз,2-е:3 -изохинолин (R -циклопропилметил,- ) 20

Pj-Vs. S ;

Окислением iXl){R -циклопропилметил; ) треххлористым хромом получают З-циклопропилметил-9-метокси-,4,4а,5,б,7-гексагидро-1Н-бензо- 25 - (4 ,5) -фуро- 3,2-е -изoxинoлин-7-. (ЗН,)-он ((Xll), R -циклопропилметил, .i OHe} общая формула f -циклопропилметил; R Rv вместе- О, ). Взаимодействием этого соеди- jg нения с метилентрифенилфосфораном с последующим каталитическим гидрированием полученного 7-метилен-произ- водного получают 3-циклопропилметил-9-метокси-7-метил-2,3,4,4а,5,6,7, 35 7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- 3,2-е -изохинолин (общая формула Р циклопропилметил; R-,-OMe; R,-Me,

С«5.)- . ..V .

Взаимодействием ()(р -циклопропил-1. метил; R - ОМе ) с диэтиламинотрифторидом серы получают 3-циклопропилметил-7,7-дифтор-9-метокси-2.3,4,4а,5, 6,If7а-октагидро-1Н-бенэр-(4,5)-фуро- 3,2-е3-ИЗОХИ1ЮЛИН (общая форглула R -циклопропилметил; Я„ -г:ОМе) Ri, R4 F; ). .

Каталитическим гидрированием (IX) ( R -циклопропилметил; .Rj ОМе ) с последующим восстановлением алюмогидридом лития получают 9-мет9Кси-2,3,4,50 4а,5,б,7,7а-октагидро-1Н-бензо- (4 ,5 )-:;фуро- 3,2-е -изохинолИн-4а, (Х11() , , R -циклопропилметил; R, ОМе общая формула ( циклопропилметил; R,OKe, R, , % он; R..H ). 55

3-Циклопропилметил-9-метокси-2,3-дигидро-1Н-бензо- (4 ,5|-фуро- 3, изохинолин-4-(4Н |-он (пример 4в JI подвергают каталитическому гидриро анию согласно примеру 4г, однако 60 реакцию премращают, когда поглощен один молярный эквивалент водорода, « причем получают 3-циклопропилметил-9-метокси-2,6,7/7а-тетрд1гидро-1н-бензо-(4,5)-фуро- СЗ,2-eJ-изoxинo- 5

лин-4-13Н -он. После его обработки м-циклопербензойноИ кислотой получают 3-циклопропилметил-4а,5-эпокси-9-метокси-2,4а,5,6,7,7а-гексагидро-1Н-бензо-(4,5 -фуро- 3,2-е J-изохинолин-4-(ЗН)-он, который алюмогидридом лития восстанавливают в 3-циклопропилметил-9-метокси-2,3,4,4а,5,б, 7,7а-октагидро-1Н-бензо-(4,5)-фуро- 3,2-е 3-изохинолин-4а-ол.

Фармацевтически пригодные кислотно-аддитивные соли предлагаемых соединений, растворимы в воде и включают соли с физиологически переносимыми кислотами, известными в данной области, например гидрохлорид, сульфат нитрат, фосфат, цитрат, тартрат, малеат и т.п.

Предлагаемые соединения даются орально в дозах примерно 0,01-100, предпочтительно 0,05-25 или наиболее предпочтительно 0,10-10 мг/кг. Еже-i дневная эффективная оральная доза, даваемая человеку, будет колебаться в пЪеделах 10-200 мг. Типичной фор.мой дозировки может быть капсула или прессованная таблетка, содержащая 2,5-10 мг активного ингредиента.

Испытания относительно обезболива ЮЩего действия

Стандартныгл способом для определения и сравнения обезболивающего действия соединений, с помощью которого легко сделать вывод относительно действия на человека, является стандартный модифицированный тест с фенилхиноном, вызывающим изгибание хвоста у Гришей,

Испытуемое соединений, суспендированное в 1%-ном метоцеле орально дают белым мышам женского пола, которых не кормили 17-21 ч; берут 5-20 животных дпя двойного слепого опыта. Через 25 мин внутрибркяиинно вводят водный раствор (0,01% фенил-п-бензохинона ) фенилхинона, применяя 0,20 м на каждую мьвиь. Через 30 мин после ральной дачи испытуемого соединения в течение 10 мин наблюдают характерный синдром растягивания или изгибания наступающий у мышей в результате вызванной, фенилхиноном боли. Эф--; фёктивную обезболивающую дозу для 50 мышей (ЭД ) определяют методом среднего движения (см.табл.2/.

Наркотические обезболивающие средства вызывают у мышей поднятие и изгибание хвоста (90° и больше), что объясняется стимуляцией спинного мозга. Эта так называемая реакция хвост не вызывается никакими другими обезболивающими средствами, включая средства, имеющие .антагонистическое действие против наркотических средств.

CF -мышам женского пола |18-21 г, 10-20 мышей на одну дозу) интубируют градуированные по логарифмической шкале дозы обезболивающЬго сродства в 1%-ном растворе мети тцеллюлозы. с1с ли в любой момент 24 глин после дачи хвост в течение 5 с поднимается на 90° или более, то речь идет о Straub реакции. Koличecтвef нyIO Straub tail - реакцию для ЭД вычисляют методом среднего движения. .Известные антагонисты против наркотических средств, например налоксон и нгиюрфин, предотвращают Straub .tail - реакцию у мышей, если был принят морфин, который вызывает сильное влечение к наркотикам. На-этом свойстве основываются опы ты на МЕЛшак относительно антагонистов против наркотических средств. CF -мышам женского пола (которых не кормили в течение 17-21 ч ), по 5 животных на дозу, орально или подкож но вводят испытуемое средство в дозах 0,67; 2; 6; 18; 54 и 162 мг/кг или в других пригодных дозах в растворе 0,20 мл 1%-ного метоцеля на каж дую мышь. Через 5 мин каждой мыши внутрибрюшинно вводят по 30 мг/кг сульфата морфина в 0,20 мл 1%-ного . метоцеля. По истечении 10 мин мышей наблюдают в течение 5 мин относитель но наступления Straub tail - реакции. Предотвращение Straub tail реакции (90°) в этот период наблюдения свидетельствует об эффективности антагониста против наркотического средства. Данные приведены в табл.2. В антифенилхинон-опыте больиинство соединений оказало обезболивающее действие, только некоторые вызвали Straub tail - реакцию, в анти-Str ub tail - опыте на мышах большинство из соединений оказалось aнтaгoниc тами. Данные относительно обезболива ющего действия показывают, что большинство предлагаег/1ых соединений более эффективны, чем пентазоцин, и со единение примера 5 обладает в нескол ко раз большей активностью, чем формин , который является стандартом, с которым сравниваются сильные обезболивающие средства. С другой стороны, очень высокая Straub tail .- ЭД указывает на то, что большинство предлагаемых соединений меньше подле жит зависимости от наркотиков. Кроме того, результаты опыта отно сительно антагонизма против Straub tail - реакции показывают, что большинство предлагаё мых соединений обладает очень высокой антагонистической способностью против наркотических средств. Следовательно, предлагаемые соединени-я отличаются быстрым наступлением-эффективности, высокой эффективностью при,оральной даче и способностью облегчать боли в глубоколежащих тканях и органах. Кроме того, склонность стать зависимым от этих соединений чрезвычайно минимальна или вовсе не существует. Некоторые предлагаемые соединения, яв ляющиеся чистыми антагонистами против наркотиков, например соединения примера 10, можно даже использовать для лечения передозировки наркотических средств. Предлагаемые обезболивающие и антагонистические средства против наркотиков, для лечения болей в теле млекопитающих можно вводить любыми способами, устанавливающими контгшт активного вещества с областью его де11ствия. Предлагаемые соединения можно также использовать для смягчения действия наркотических средств. Их можно давать в любом виде, обычном в связи с фармацевтическими средствами как самостоятельные лечебные средства или в смеси с лечебными средствами. Их можно вводить как таковые, однако обычно их дают совместно с фармацевтическим наполнителем, выбираемыг в зависимости от вида дачи и в соответствии со стандартной фармацевтической практикой. Применяемая доза, кокечно, зависит от известных факторов, т.е. от фармакодинамической характеристики соответствующего вещества, вида и применения, возраста, состояния здоровья, веса реципиента, рода и объема симптомов, вида сопутствующего лечения, частоты лечения и желаемого действия. Обычно суточная доза может составлять примерно 0,01-100 мг/кг веса тела. Обычно для достижения желагаемых результатов дают от 0,05 до 25 предпочтительно от 0,10 мг/кг в сутки, 1-4 раза в сутки или в виде препарата с длительным действием. Дозировки (составы), пригодные для внутреннего введения, содержат примерно 0,1-500 мг активного ингредиента на единицу. В подобных фармацевтических составах активный ингредиент обычно составляет примерно 0,5-95% по вес из расчета на общий вес состава. Активный ингредиент можно вводить орально в твеапой Фазе, например в виде капсул, таблеток и порошков, в х идкой форме, в виде эликси-ров, сиропов и суспензий, а также парентерально в стерильных диок жидкостях., Желатиновые содержат ак-f тинный ингредиент и порошкообразные наполнители, например лактозу, сахарозу, маннит, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновую кислоту и т.п. Подобные разбавители можно также использовать для изготовления прессованных таблеток. Таблетки и капсулы могут быть приготовлены в виде продуктов с длительны действием, чтобы в течение нескольких часов непрерывно действовало лекарственное средство. Прессованные таблетки могут быть покрыты сахаром или пленкой, чтобы удалить неприятный вкус или защитить таблетку от воздействия атмосферы, или же они мо гут быть покрыты слоем, растворяющимся в кийках для селективной дезинтеграции в желудочно-кишечном тракте. Жидкие препараты для оральной дачи могут содержать красители и вку совые вещества, делающие их более привлекательными для пациентов. Обычно в качестве наполнителей 1з.пп парентеральных жидкостей можно использовать воду, пригодное масло, солевые растворы, растворы декстрозы (глюкозы ) и соответствующие растворы сахара,- а также такие гликолй, как пропиленгликоль или полиэтиленгликоли. Растворы для парентерального введения предпочтительно содержат водорастворимую соль активного , ингредиента, пригодные стабилизаторы и в случае надобности буферные вещества. В качестве стабилизаторов можно использовать такие противоокислители, как бисульфат натрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, в отдельности или в смеси друг с другом. Применяют naKJice лимонную кислоту и ее соли, а также этилендиамин тетрауксусную кислоту. Кроме того, растворы для парентерального введения могут содержать такие конверсирующие средства, как хлориды бензшц кония, метил- или пропилпарабан и хлорбутанол. 21 (СН)2Ме ОМе Масло -. ОН 146-148 (Cll2)2 следуют пригодные фармацевтические формы дозировки предлагаемых соединений. Капсулы. Приготовляют большое количество стандартных капсул, наполняя стандартные твердые ж латиновые капсулы из двух частей 10 мг порошкообразного активного ингредиента, 215 мг лактозы, 24 мг талька и 6 мг стеарата магния, Капсулы. Смесь из активного ингредиента и соевого масла посредством аппарата для перемещения жидкостей, сжатых воздухом, вводят в желатину, причем образуются мягкие желатиновые капсулы, содержащие 10 мг активного ингредиента. Капсулы промывают в петролейном эфире и сушат. Таблетки. Обычными способами приготовляют большое количество таблеток, причем единица дозировки составляет 10 мг активного .ингредиента, 6 мг стеарата магния, 70 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг кукурузного крахмала и 315 мг лактозы. 25 Таблетки могут иметь покрытия, улучшающие вкус или замедляющие адсорбцию. ,. Инъекции.Приготовляют пригодную д для инъекции смесь, перемешивая 2,0 вес.% активного ингредиента с 10 об.% пропиленгликоля и воды. Раствор стерилизуют фильтрацией. Суспензия. Приготовляют водную суспензию для-оральной дачи, причем каждые 5 мл содержат 2 мг мелкоизмельченного активного ингредиента, 200 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г .раствора сорбита Мёриканская фармако пея и 0,025 мл ванилина. ЯМР-спектр (220 МГц в CDCEo): 1:2,7-2,9 м См,1); 3,0-3,2(м, 2); 5,5 (т, Гц,1); 6,1 (с, 3); 6,9-8,9 (м, 17); 9,0 (т, J 7 Гц,3) Рассчитано для C iHjgNO,:С 75,22, Н 8,77; N 4,87 Найдено: С 75,29; Н 8,67;N4,80. ССН5,)Ме ОН 14S-146 (.Ме оме Масло ОН220 (ра (СН5)4Ме ССН)5Ме оме Масло ОН218 (ИС (СИ 2), Me (СИ 2) Me ОМе Масло

30

(СН)Ме ОН

31

ОМе

32

ОН

33

Циклогексил- ОМе метил ОН141-142 ЦиклогексилметилОМе 260 (НС1 1л-Метилфенэтил

Продолжение табл.1 ложение НС2 сол соль)

Масс-спектр (свободное основание) ; м/е рассчитано 357,2666; найдено 357,2653

Рассчитано для C gH27N02: С 75,71; Н 9,03; N 4,65 Найдено: С 75,68; Н 8,90;N 4,62

ЯМР-спектр (220 МГц в Г2,8-3,0 (м,1); 3,2-3,3 (м,2) ; 5,6 (т, 5,5 Гц, 1); 6,1 (с, 3); 7,0-9,5 (м, 26) соль) Г2,8-3,0 (м,1), 3,1-3,3 (м,2), 5,5 (т,,5 Гц, 1) И 9,0 (т, ГЦ, 3) Рассчитано для C Hy-tNOe: С 75,71; Н 9,03- N 4,65 Найдено: С 76,01; Н 8,93, N4,61 ЯМР-спектр (220 МГц в CDCtj ): Г 2,8-3,0 (м, 1),- 3,1-3,3 (м, 2); 5,5 (т,,5 Гц, 1), 6,1 (с, 3); 7,0-8,9 (м, 21); 9,0 (т ,3 7 Гц,3) Масс-спектр (свободное основание); м/е рассчитано 315,2197/ найдено 315,2189 ЯМР-спектр (220 МГц в СОС1з)5 t 2,7-2,9 (м, 1); 3,1-3,3 (м, -2); 5,5 (т Д ,5 Гц, ,1) 6,1 (с, 3); 7,0-8,8 (м,23) 9,0 (т,далее расщепленный, 3) Рассчитано для С21H32C1N02:С 68,93; Н 8,81; N 3,83 Найдено: С 69,06, Н 8,49, N3,85 ЯМР-спектр (220 МГц в CDClj): . Г 2,8-3,0) (м,1); 3,2-3,3 (и,2); 5,5 (т,Эх5,5 Гц,1); 6,1 (с, 3); 7,0-8,8 (м,27) и 9,1 (т, далее расщепленный, 3) Рассчитано для C22H3iN02: С 77,38; Н 9,15; N 4,10 Найдено: С 77,12; Н 8,87,.М 3,95 ЯМР-спектр (свободное основание, 220 МГц в СВСБз); 2,8-3,0 (м, 5); 3,2-3,3 (м, 2); 5,6 (т, Гц,

.Продолжение табл. 1

.Продолжение табл. 2