Способ получения 11-дезокси-16арилокси- -тетранорпростагландинов или их солей Советский патент 1979 года по МПК C07C405/00 A61K31/5575 

Изобретение относится к способу получения новых производных простагландинов/ а именно 11-дезокси-16-арилокси-ш-тетранорпростагландиновобщей формулы Т г - оАг или их солей, где X и М выбраны из группы, содержащей ргщикалы и оксо; VI - одинарная или цис-двойная связь а Z - одинарная связь, транс-двойная связь или тройная связь при условии, что, если Z - тройная связь то У - цис-двойная. связь; У имеет значения, выбранные из группы, вклю .чающей 5-тетразолил, радикал формулы COOR, где значения R выбраны из группы, содержащей водород, С.-С.,д-алкил, С.у-С,-аралкил, .-циклоалкил, оС-нафтил, 1Ь-нафтил, фенилили монозамещенный фенил, где заместителями являются фтор, хлор, бром, трифторметил, низший алкил, низшая алкоксигруппа и фенил, и радикал формулы CONHR, где R -бензоил или С -С -аЛкилсульфонил; Аг имеет значения, выбранные из группы, содержащей J5 -нафтил, толил, незамещенный или монозамещенный фенил, где заместителями являются фтор, хлор, бром, трифторметил, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Цель изобретения - расширение ассортимента производных простагландинов, обладающих биологической активностью. Цель достигается описываемьм способом, заключающимся в том, что соединение ойдей формулы Где Y, W; Z и Аг имеют указанные выiie значения;

Q - рг1ди1{ал формулы

,ОКг,-«

/или

НОЕг

Р - радикал формулы

OKs ,Н

/ или

И ОТ,

или оксигруппа, где Rj- 2-тетрагидропиранил, Rg - водород,

обрабатывают водной уксусной кис лотой с образованием соединения формулы (1) и при желании окисляют продукт до или после гидролиза для превращения М и X в оксо, после чего целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде солей известными методами.

Пример 1. Диметил-2-оксо-З-(м-толилокси)-пропилфосфонат.

Раствор 69,4 г (0555 моль) диметилметилфосфоната в 800 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают до -78°С в атмосфере сухого азота, К перемешиваемому раствору фосфоната прикапывают 230 мл 2,4 М раствора н-бутиллития в гексане (марки Альфа йнорганикс) в течение 75 -мин с такой скоростью, чтобй температура реакции не

превышала -65°С,

После дополнительного выдерживания реакционной смеси в течение 5 мин при к ней быстро (в течение 5 мин) добавляют 50 г (0,277 моль) метил-2-м-толилоксиацетата, Вьщержав реакционную массу при -78С 3,5 ч ее температуру постепенно доводят до температуры окружающей среды, затем массу нейтрализуют 50 м уксусной кислоты и упаривают в роторном испарителе до образования белого геля. Желатиноподобньгй материал обрабатывают 17.5 мл воды, водную фазу экстрагируют трижды по 100 мл хлороформа, соединенные органические экстракты снова промывают (50 мл воды) , высушивают, концентрируют до сырогб остатка и отгоняют (т.кип.159164°С/0,15 мм рт.ст.) с получением 40 г диметил-2-оксо-3-(м-толилоксипропилфосфоната.

ЙМР-спектр (CDCCg) показывает дублет, центрированный при 3,75«Г(,Л 11,5 спз, 6Н) для СН-О - Р() -, синглет при 4,70(f (2Н) для C HgО-СН2-СО-, дублет, центрированный при 3,(Э 23 спз, |2H) для -C-(O)-CH2-Pf синглет при 2,30t5(3H) цля метила и мультиплет при 6,87,5 (Г (4Н) для ароматических протонов

Аналогично можно получить ряд 2-оксо-3-(арилокси)-пропилфосфонатов, у которых любое из вышеуказанных зна ченйй Аг является замещенный арил.

{Например, Аг может иметь следукадие значения: (п-фенил)-фенил, фенил, п-толил, (п-трифторметил)-фенил,оС-нафтил, |6-нафтил, (п-метокси)-фенил, о-фторфенил, п-хлорфенил, (м-фенил)-фенил, (м-этил)-фенил, м-бромфенил, о-толил, (о-трифторметил)-фенил, п-бромфенил, о-хлорфенил п-этоксифенил, п-фторфенил, п-этилфенил, о-метоксифенил, м-метоксифенил, м фторфенил, п-иэопропилфенил, п-бутилфенил, (м-трифторметил)-фенил м-хлорфенил, о-бромфенил, (п-изопропокси)-фенил.

Пример 2. 3-Лактон-2- 5сС-окси-2р- (З-оксо-4-м-толилокси-транс-1-бутен-1-ил) -циклопент-1оЬ-ил -уксусной кислоты,

Раствор 8,05 г (31 моль) диметил-2-ОКСО-4-(м-толилокси)-пропилфосфоната в 100 мл тетрагидрофурана обрабатывают 1,1 г (28,6 ммоль) гидрида натрия (марки Альфа Инорганикс) в атмосфере сухого азота при комнатной температуре. После перемешивания в течение 50 мин добавляют по каплям раствор 4 г (26 ммоль) -лактова 2- (5о1-окси-2р -формилциклопент-1о6-ил) -уксусной кислоты (Г) в 25 мл сухого тетрагидрофурана в течение более 10 мин. Через 30 мин реакцию прекращают, добавляя 6 мл ледяной уксусной кислоты, затем реакционную смесь разбавляют зфиром и промывают дважды по 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, дважды по 100 мл воды и однократно 100 мл насыщенного рассола, высушивают сульфатом натрия и упаривают. Получают 4,6 г целевого J -лактона в виде масла после очистки хроматографией на колонке, заполненной силикагелем (марки Бэкер, 60-200 меш),

ИК-спектр продукта показывает полосы поглощения при 1775 (сильная), 1715 (сильная), 1675 (средняя) и 1630 (средняя), свойственные карбонильным группам, и при 970 см (трандвойная связь),

Аналогичным образом диметил-2-оксо-3-(арилокси)-пропилфосфонаты примера 1 могут вступать в реакцию с соответствующим у-лактоном с образованием соответствующих 2р -замещенных продуктов конденсации Виттига,

Пример 3. -Пактон 2- 5oL-окси-2 Ь- (3(1-окси-4-м-талилокси-транс-1-бутен-1-ил)-циклопент-ьЬил -уксусной кислоты.

К раствору 4,6 г (15,3 ммоль)з -лактона 2- 5с1.-окси-2 3- (З-оксо-4-м-толилокси-транс-1-бутен-1-ил -уксусной кислоты в 50 мл сухого тетрагидрофурана, охлажденного до -78°С, в атмосфере, сухого азота добавляют по каплям 16,8 мл (16 ммоль) триэтилборогидрида лития (Эладирих) в течение более 15 мин. Затем реакцию прекраюают добавлением 10 мл водной уксусной кислоты- и температуру реакционной смеси постепенно доводят до комнатной. Далее реакционную массу концентрируют в роторном испарителе, обрабатывают эфиром и промывают дважды по 100 мл воды и дважды по 100 мл рассола. После сушки сульфатом натрия и концентрирования полученное масло очищают хроматографией на колонке, заполненной силикагелем (марки Бэкер Энелайзд) с применением эфира в качестве элюента.

После элюирования менее полярных примесей собирают фракцию, содержащую 1,5 г -дг-лактона (.-окси-2| - (ЗсС-окси-4-м-толилокси-транс-1-бутен-1-ил) -циклопент-1оС-ил -уксусной кислоты, фракцию весом 400 мг, представляющую собой 3- и эпи-3 и, наконец, фракцию, содержащую 1,7 г -лактона ЭПИ--3-2- 5сС-окси-2 - (3| -окси-4-м-толилокси-транс-1-бутен-1-ил)-цик лопент-1с(.-ил -уксусной кислоты.

НК-спектр (CHCfg) показывает сильное поглощение, свойственное карбонилу, при 1770 поглощение при 970 см (транс-двойная связь).

Аналогично другие соединения примера 2 можно восстанавливать до эпимерной смеси 3-оксисоединений, которую можно разделять с помощью хроматографии на колонке.

Пример 4. ЗГ-Лактон 2- 5с7С-окси-2р (Зс(.-тетрагидропиран-2-илокси-4-м-толилокси-транс-1-бутен-1-ил -ци кл опент - 1оС--ил -у к су сн ой ки ел оты.

К раствору 1,5 г (4,9 ммоль)ЗГ -лактона 2- 5о -окси-2 Ь-(ЗсС-окси-4-м-толилокси-транс-1-бутен-1-ил)-циклопент-1с)1-ил -уксусной кислоты в 45 мл безводного дихлорметана и 0,94 мл 2,3-дигидропирана при 0°С в

атмосфере сухого азота добавляют 15 мг моногидрата п-толуолсульфокислоты. После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь разбавляют 100 МП эфира и эфирный раствор про tt rвaют 15 мл насыщенного раствора би карбоната натрия, а затем 25 мл насыценного рассола, высушивают сульфатом магния) и концентрируют до получения 2 г неочищенного у-лактона 2- 5сз1-окси-2 -(Зс1-тетрагидропиран-2-илокси-4-м-толилокси-транс-1-бутен-1-ил)-циклопент-1о1-ил -уксусной кислоты,

ИК-спектр (СНСЕд) показывает сред нее поглощение при 970 см для транс-двойной связи при 1770 см для лактонного карбонила.

Аналогично Ь-оксигруппа других соединений примера 3 может вступать в реакцию с 2,3-дигидропираном.

Пример 5. 7 Полуацеталь 2-15d-OKCH-2 - (Зо1-тетрагидропиран-2-илокси-4-м-толилокси-транс-1-бутен-1-ил) -циклопент-1сА.-ил -ацетальдегиаа.

Раствор 2,0 г (4,95 ммоль) --лактона 2- 5 Х-окси-2рг- (ЗсС-тетрагидропиран-2-илокси-4-м-толилокси-транс-бутен-1-ил) -циклопент-1с{уил -уксусной кислоты в 50 мл сухого толуола охлаждают до -78°С в атмосфере сухого азота. К охлажденному раствору добавляют по каплям 6,8 мл 20%-ного гидрида диизобутилалюминия в гексане (марки Альфа Инорганикс) с такой скоростью, чтобы температура в реакторе не превышала -65с (20 мин). Послеперемешивания в течение еще 45 мин при -78 С добавляют безводный метанол до прекращения выделения газа и температуру реакционной смеси постепенно доводят до комнатной. Реакционную массу соединяют со 100 мл эфира, промывают 50%-ным раствором двойного тартрата натрия и калия (4 X 20 мл), высушивают сульфатом натрия и концентрируют до получения 2,2 г неочищенного ; -полуацетапя 2- 5оС-окси-2|3- (Зс(-тетрагидропиран-2-ИЛОКСИ-4-.М-ТОЛИЛОКСИ -транс-1-бутен-1-ил) -циклопент-1сзС-ил -ацетальдегида. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке, заполненной силикагелем ( марки Бэкер Энелайзд), элюируют эфиром и этилацетатом и получают 1,7 г чистого целевого продукта. Последний представляет собой эпимерную смесь у-полуацеталей, где гидроксильная группа полуацеталя имеет либо cL -, либо -конфигурацию.

Аналогично -лактоны примера 4 можно превращать в Т-полуацетали.

Пример 6. 9оС-Окси-1 5о(.-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-м-толилокси-цис-5-транс-13-и -тетранорпростадиеновая кислота.

К раствору 2,28 г (5,16 моль) бромистого (4-карбокси-н-бутил)-трифе-нилфосфония в 20 мл диметилсульфоксида в атмосфере сухого азота прилизают 4,25 мл (9,8 ммоль) 2,3 М раствора метилсульфинилметида натрия в диметилсульфоксиде. К полученному

раствору красного цвета добавляют по каплям раствор 500 мг (1,29 ммапь) З-полуацеталя 2- 5с(.-окси-2|г-( ЗЛ-тетрагидропиран-2-илокси-4-м-толилокси-транс-1-бутен-1-ил)-циклопент-lct-ил - ацетальдеги да в 1 мл сухого

диметилсульфоксида в течение более 10 мин. После перемешивания при комнатной температуре в течение еще 1 ч реакционную смесь вьяливают в воду. Щелочной водный раствор промывают дважды этилацетатом (30 NUI) и подкисляют до рН 3 10%-ной соляной Кислотой. Кислый раствор экстрагируют этилацетатом (3x40 мл) и соединенные органические экстракты промывают 20 мл воды, высушивают сульфатом натрия и упаривают до твердого остатка. Последний растирают с этилацетатом и фильтрат концентрируют до.получе|ния 1,5 г неочищенной 9о6-окси-15с« -(тетрагидропиран-2-илокси)-16-м-толилокси-цис-5-транс-13-« -тетранорпростадиеновой кислоты, которую очищают хроматографией на колонке с применением хлороформа и этилацетата в качестве элюентов. После элюирования менее полярных примесей собирают 388 мг чистого продукта.

ИК-спектр (СНС) показывает большую полосу при 1720 см (карбонильная группа).

Аналогично вышеописанный исходный продукт может контактировать с бромистым 4-тетразал-5-ил)-н-бутил и 4-Ы-эамещенный карбоксамидо-н-бутил -трифенилфосфонием с образованием соответствующих тетразолов и N-замещенных карбоксамидов.

Пример 7. 9-Оксо-15с6-(тетрагидропиран-2-илокси}-ib-м-толилокси-цис-5-транс-13-ог -тетранорпрос1 адиеновая кислота.

К раствору 388 мг (0,825 ммоль) 9с(гокси-15сС- (тетрагидропиран 2-илокси)-1б-м-толилокси-цис-5-транс-13-и -тетранорпростащиеновой кислоты в 25 мл химически чистого ацетона, охлажденному до в атмосфере азота, прикапывают 0,34 мл (0,9 ммоль) реактива Джонса. Через 3 мин при добавляют 2 капли 2-пропанола, реакционную смесь перемешивают еще 5 мин, в течение которых ее соединяют с 75 мл этилацетата, затем промывают смесь водой (3 х 20 мл), высушивают сульфатом натрия и концентрируют с получением 400 мг неочищенной 9-OKco-l5ci- (тетрагидропиран-2-илокси)-16-м-толилокси-цис-5-транс-13-Ш-тетранорпростадиеновой кислоты, которую используют без последующей очистки.

Аналогично получают соответствующие 9-оксосоединения превращением других соединений примера 6.

Пример 8 о 9-Оксо-15оС-окси-16-м-толилокси-цис-5-транс-13-и -тетранорпростадиеновая кислота.

Раствор 400 мг (0,95 ммоль) неочищенный 9-оксо-15(зС-(тетрагидропиран-2-илокси)-1б-м-толилокси-цис-5-транс-13-Ои -тетранорпростадиеновой кислоты в ЗОмп смеси (65:35) ледяной уксусной кислоты с водой перемептвают в атмосфере азота при 25°С в течение 18 ч, а затем концентрируют в роторном испарителе. Полученное неочищенное масло очищают хроматографией на колонке, заполненной силикагелем (марки Маллинкродт СС-7, 100200 меш), с применением этилацетата в качестве элюента. После элюирования менее полярных примесей собирают 97мг маслянистой 9-оксо-15о(.-окси-1б-м-тапилокси-цис-5-транс-13-оВ-тетранорпростадиеновой кислоты

ИК-спектр (СНСе) показывает карбонильное поглощение при 1740 см для кетона, при 1710 см для кислоты и полосу при 970 транс-двойной связи.

Аналогичным образом тетрагидропи5 ран-2-ильную группу можно удалять из других соединений примера 7 с образованием соответствующих 15с гоксисоединений.

Продукт, полученный по вышеуказан0 ной методике, можно восстанавливать по способу, описанному в примере 20, с получением после очистки хроматографией на колонке соответствующих соединений ПГФгр.

5Пример 9. 9б1,15oC-Диoкcи-16-м-тoлилoкcи-циc-5-тpaнc-13-t тeтpaнopпpocтaдиeнoвaя кислота.

Смесь 150 мг (0,32 ммоль) 9оС-окси -15ct-(тетрагидропиран-2-илокси) -16Q -м-т олилокси-цис-5-транс-13-tSJ-тетранорп ростадиеновой кислоты в 10 мл смеси (65:35) ледяной уксусной кислоты с водой переманивают в атмосфере азота при 25 С в течение 18 ч, а

. затем концентрируют в роторном испарителе. Полученное неочищенное масло очищают хроматографией на колонке, заполненной силикагелем (марки Маллинкродт СС-7, 100-200 мои), с применением этилацетата в качестве элюента. После элюирования менее полярных примесей собирают целевую кислоту.

Аналогично соединения примера 6 можно превращать в соответствующие

5 1 Боб-ок си соединения.

Пример 10. 9-Оксо-15о(гокси-16 -м-т олил окси-Ш.-т етр ан орпр ост ан овая кислота.

Смесь 198 мг (0,38 ммоль) 9-оксо0 -15сЬ-окси16-м-толилокси-цис-5-транс-13-4)1 -тетранорпростадиеновой кислоты, 20.мг 5%-ного палладированного угля-в 20 мл метанола перемешивают в атмосфере водорода в течение

5 3 ч при кo « aтнoй температуре. Затем смесь фильтруют и концентрируют с получением целевой 9-оксо-15оС-окси-16-м-толилокси-Ш-тетранорпростановой кислоты.

Аналогично другие соединения ПГЕ,.

примера 8 и соединенияПГсГ примера 9 можно восстанавливать до получения сбответствующих соединений nrEJj и ПГФо.

5Пример 11. 2-Дезкарбокси-2-(тетразол-5-ил) -9о1-окси-15оС- (тетрагидропиран-2-илокси)-16-м-толилокси-цис-5-транс-13-ф-гетранорпростадиеновая кислота.

п К раствору 2,42 г (5,16 ммоль) бромистого 4-(тетразол-5-ил)-бутилтрифенилфосфония в 20 мл сухого димехилсульфоксида в атмосфере сухого азота приливают 4,25 мл 2,2 М раствора метилсульфинилметида натрия в диметилсульфоксиде. К полученному раствору красного цвета добавляют покаплям раствор ЬОО мг (1/3 ммоль) У-полуацеталя 2- 5оС-окси-2П -( Зоб-тетрагидропиран-2-илокси) -4-м-тапи окси -тран с-1 -бут ен -1 -ил -ци кл опент -1(1-ил -ацет альдегид а в б мл димети сульфоксида в течение более 5 мин. После переманивания в течение еше 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают в ледяную во ду. Основной водный раствор подкисляют до рН примерно 3 и экстрагирую этилащетатом (3 х 75 мл). Органичес кие экстракты упаривают до твердого остатка. Последни-й растирают с этил ацетатом и фильтрат концентрируют д получения 1,5 г неочищенной 2-дезкарбокси-2- (тетраэол-5-ил) -9оС.-окси-15о( {тетрагидропиран- 2 -илокси) -16 -м-талилокси-цис-5-транс-13-(ЛУ-тетра норпростадиеновой кислоты, которую очищают хроматографией на колонке с применением в качестве элюентных ра створителей хлороформа и этилацетата. После элюирования .менее полярных примесей собирают 450 мг чистого целевого продукта. ИК-спектр (СНСе,) показывает пог лощение при 970 (для транс-дво ной связи) . Пример 12. 2-Дезкарбокси-2 - (тетразол-5-ил) -9-оксо-15оС- (тетрагидропиран-2-илокси)-16-м-талилокси-цис-5-транс-13-и -тетранорпростадиеновая кислота. К раствору 450 мг (0,905 ммоль) 2-дезкарбокси-2- (тетразо1Л-5-ил) -9-оксо-15 тетрагидропиран-2-илокси)-1б-м-толилокси-цис-5-транс-13-СО-тетранорпростадиеновой кислоты в 75 мл химически чистого ацетона,охлажденному до -10°С в атмосфере азо та, приливают 0,37 мл (1 ммоль) реа тива Джонса. После выдержки в течение 3 мин при добавляют 3 кап ли 2-пропанола и реакционную массу перемешивают -еще 5 мин, в течение к торых ее соединяют со 125 мл этилацетата, промывают водой (3 х 30 мп высущивают (сульфатом натрия) и кон центрируют до получения 430 мг не|очищенной 2-дезкарбокси-2-(тетразол -5-ил) -9-оксо-15сХл- (тетрагидропиран-2-илокси) -16-М-ТОЛИЛОКСИ-ЦИС-5-транс-13- А -тетранорпростадиеновойкислоты, которая не требует дальней шей очистки. Пример 13. 2-Дезкарбокси-2- (тетразол-5-ил) -9-оксо-15с.-окси-16-м-талилокси-циG-5-транс-13-Ш-тетранорпростадиеновая кислота. Раствор 420 мг (0,85 ммоль) неоч щенной 2-дезкарбокси-2-(тетразол-5-ил) -9-оксо-15с1- (тетрагидропиран-2-илокси)-1б-м-толилокси-цис-5-транс -13-Ш-тетранорпростадиеновой кислоты в 30 мл смеси (.65:35) ледяной ук сусной кислоты с водой перемоиивают в атмосфере азота при в течени ,18 ч, а затем концентрируют в роторном испарителе. Полученное неочищенное масло очищают хроматографией на колонке, заполненной силикагелем (марки Маллинкродт СС-7,100-200 меш), с применением этилацетата в качестве элюента. После элюирования менее полярных примесей собирают 206 мг- маслянистой 2-дезкарбокси-2-,(тетразол-5-ил) -9-оксо-15с.-окси-16-м-толилокси-цис-5-транс-13ЧА)-тетранорпростадиеновой кислоты. ИК-спектр (СНСе) имеет полосу при 1738 см (поглощение за счет карбонила) и при 970 (транс-двойная связь). Пример 14. 2-Дезкарбокси-2-(тетразол-5-ил) -9-оксо-15о(,-окси-16-м-толилокси-ш-тетранорпростановая кислота. Смесь 205 мг (0,5 ммоль) 2-дезкарбокси-2- (тетразал-5-ил) -9-оксо-15 Х-окси-цис-5-транс-13-16-м-талилокси-ОО-тетранорпростадиеновой кислоты, 20 мг 5%-ного палладия на угле в 30 мл метанола перемаиивгиот в атмосфере водорода в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь отфильтровывают и концентрируют с получением целевой 2-дезкарбокси-2-(тетразол-5 -ил) -9 -оксо-15оС-ок си -16 -м-т олил окси-Ш-тетранорпростановой кислоты. Пример 15. 9,15 -Диокси-16-м-толилокси-цис-5-транс-13-Ш-тетранорпростадиеновая кислота. К раствору 96 мг (С,4 ммоль) 9-оксо-15-окси-16-м-толилокси-цис-5-транс-13-Ш-тетранорпростадиеновойкислоты в 20 мл химически чистого ацетона, охлажденному до -10 С в атмосфере азота, прикапывают 0,15 мл (0,4 ммоль) реактив.а Джонса. После выдержки в течение 3 мин при -10 С добавляют 2 капли 2-пропанола и реакционную смесь перемешивают еще 5 мин, в течение которых ее соединяют с 50 мл этилацетата, промывают водой (2 X 20 мл), высущивают (сульфатом натрия) и концентрируют с получением целевой 9,15-диоксо-16-м-толилокси-цис-5-транс-13-а -тетран орпростадиеновой кислоты. Аналогично другие соединения примера 8 можно восстанавливать с получ.ением соответствующих кетосоединений. Пример 16. 9,15 -Диоксо-16-м-т олил окси-и -тетранорпростановая кислота. Смесь 100 мг 9,15-ДИОКСО-16-М-толил окси-цис-5-транс-13-и -тетранорпростадиеновой кислоты, 20 мг 5%-ного палладия на угле в 30 мл метанола перемешивают в атмосфере водорода в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь фильтруют и концентрируют, получая целевую 9,15-диоксо-16-м-толилокси-Ш-тетранорпростановую кислоту. Аналогичным образом соединения примера 15 можно- восстанавливать до соответствующих соединений 15-кето-ПГЕ. Пример 17. 2-Деэкарбокси-2-(тетразал-5-ил)-9,15-диоксо-1б-м-толилокси-цис-5.-транс-13-ии-тетра норпростадиеновая кислота. К раствору 102 t-ir (0,25 ммоль) 2 -дезкар6окси-2-(тетраэол-5-ил)-9-ок со-15оС-окси-16-м-толилокси-цис-5-транс-13чи-тетранорпростадиеновойкислоты в 30 мл химически чистого ацетона, охлажденному в атмосфере азота, добавляют по каплям 0,10 мл (0,28 ммоль) реактива Джонс Через 3 мин при добавляют 1 каплю 2-пропанола и реакционную смесь перемешивают еще 5 мин, в течение которых ее соединяют с 50 мл этилацетата, промывают водой (2 х X 20 мл), высушивают (сульфатом нат рия) и концентрируют до получения 100 мг неочищенной 2-дезкарбокси-2-4тетразол-5-ил)-9,15-диоксо-1б-м-т опилок си-цис-5-транс-13-и)-тетранорпростадиеновой кислоты, которую очищают хроматографией на колонке, заполненной силикагелем (марки Бэке Энелайзд) и элюируют эфиром, получая 70 мг чистого продукта. ИК-спектр (CHCEj) показывает пог лощение при 1740 см(насыщенный кетон) и при 1700,1680,1640 см(етон) Пример 19. -з--Лактон 2- 5о1.-окси-2 - (ЭоС-окси-4-м-тапилоксибут-1-ил) -циклопент-1о1-ил -уксусной кислоты. Смесь 3,4 г (12,5 ммоль) -лакто на 2- 5сС-окси-2(J-(ЗоС-окси-4-м-толил окси -транс-1 -бутей -1 -ил) -: ци клопент -lci-ил -уксусной кислоты, 370 мг 10%-ного палладия на угле в 55 мл этилацетата перемешивеиот в атмосфере водорода в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь фильтруют и упаривают, получая 2,9 г -у-лакто на 2-15оС-окси-2 Ь- ( Зс --окси-4-м толил оксибут-1-ил) -циклопент-1сб-ил -уксу ной кислоты, т.пл, 60,5-62,, Аналогичным образом можно также восстанавливать другие соединения примера 3. Пример 20. 9-Окси-15с1-(тет рагидропиран-2-илокси) -16-м-талилок си-цис-5-транс-13-111-тетранор простадиеновая кислота. К раствору 227 мг (0,5 ммоль) 9 -OKCo-l5dt- (тетрагидропиран-2-илокси -16-М-ТОЛИЛОКСИ-ЦИС-5 -транс-13-а)-тетранорпростадиеновой кислоты, ох лажденному до -78 С, добавляют по каплям 1 мл 1,0 н, раствора триэтил борогидрида лития в тетрагидрофуране. Смесь перемешивают в течение 10 мин, после чего реакцию прекраща ют при -78С, добавляя. 1 мл смеси (9:1) воды с уксусной кислотой. Тем пературу смеси доводят до комнатной а затем концентрируют. Остаток разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают водой и насыщенным рассолом, высушивают (сульфатом натрия) и концентрируют, получая целевую 9-окси-15оС-(тeтpaгидpoпиpaн-2-илокси)-16-м-талилокси-цис-5-транс-OLi-тетранорпростадиеновую кислоту. Аналогичным образом другие соединения примера 7 можно восстанавливать до соответствующих соединений ПГФ2. Полученный целевой продукт можно подвергать гидролизу по методике, описанной в примере 8, получая соответствующие соединения ПТФ ПГФ2р Пример 21. N-Метансульфонил-9,15-диоксо-16-(м-толилокси)-цис-5-транс-13-Ш-тетранорпростадиенамид. К раствору 30 мг 9,15-диоксо-1б-(м-толилокси) -цис-5-транс-13-1У-тетранорпростадиеновой кислоты в 5 мл сухого тетрагидрофурана добавляют 85 мкл триэтиламина. Раствор перемешивают в течение 5 мин, а затем добавляют к нему 20 мг N-метансульфонилизоцианата. Далее раствор перемешивают в течение ночи, а затем нейтрализуют уксусной кислотой. Очистка неочищенного остатка хроматографией на силикагеле с применением смеси этилацетата с хлороформом в качестве элюентов приводит к получению 15 мг целевого Ы-метансульфонил-9,15-дисксо-16-(м-толилокси)-цис-5-транс-13-Ц тетранорпростадиенамида в виде вязкого масла. ИК-спектр (СНСвд) показывает карбонильные поглощения при 1740 для кетойа,при. 1715 см для сульфонимида и при 1700 и 1625 см для енона. Аналогично любую из вышеуказанных 9,15-диоксо-простагландиновых кислот можно превращать в соответствующие амиды. Пример 22. (энт)-п-Бифенил-9-оксо-15оС-окси-16-фенокси-цис-5-транс-1ЗЧЛЬтетранорпростадиеноат, К смеси 365 мг (1,02 ммоль) 9-оксо-15с(.-окси-15-фенокси-цис-5-транс-1341 -тетранорпростадиеновой кислоты и 2,07 т п-фенилфенола в 40 мл сухого дихлорметана добавляют 11,7мп 0,1 н. раствора l-(3-димeтилaминoпpoпил)-о -3-этилкарбодиимида в дихлорэтане. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота, а затем концентрируют. Твердый остаток очищают на силикагеле (марки Бэкер Энелайзд 60200 меш) с помощью хроматографии с применением в качестве элюанта смести хлороформа с бензолом. После удаления менее полярных примесей собирают 200 мг твердого (энт)-п-бифенил-9-оксо 15о6-окси-16-фенокси-цис-5-транс-1З-иьпентанорпростадиеноата, т.пл, 68-70°С.

П р и 1 е р 23, акт он ,-окси-2/3-(2 , 2-ди6ромвинил) -циклопент-и1--ил -уксусной кислоты.

К раствору 138 г (0,528 моль) трифенилфосфина в безводном дихлорметане при 0°С в атмосфере сухого азота добавляют в один прием раствор 87,3 г (0,264 моль) четырехбромистого углерода в 100 мл беэвопного дихлорметана.Полученный раствор яркооранжевого цвета перемешивают в течение 5 мин. Затем в течение более 2 мин через делительную воронку добавляют раствор 20,4 г (0,132 моль) у-лактона 2-{5оС-окси-2| -формилциклопент-1оС-ил1-уксусной кислоты в 100мл безводного дихлорметана.После перемешивания в течение еще 4 мин реакционную смесь разбавляют 5 л пентана и фильтруют для удаления нерастворимой фракции. Последнюю повторно обрабатывают дополнительными количествами экстракций дихлорметана и осаждают пентаном для удаления всех олефиновых продуктов. Соединенные пентановые фракции упаривают, получая 90 г (более 100%) неочищенного JT-л акт он а 2- 5oC-OKCH-2fV (2 ,2-ди бромвинил) -циклопент-1сС-ил -уксусной кислоты. Продукт очищают хроматографией на 700 г силикагеля (марки Бэкер Энелайзд, 60-200 меш). Выход чистого J-лактона (Лгокси-2 (2 , 2 - ди бромви н ил) -ци кл one нт - 1оС-и л -у к сусной кислоты 28,7 г (70%).

ЯМР-спектр (СДСЕз) показывает дублет при 6,40d(lH) дня винилового водорода, широкий синглет при 5,05О (1Н) мультиплеты при 2,40-3, 20 сУ (4Н) и l,25-2, (4Н) для остальных протонов. .ИК-спектр (СЯСЕ) имеет интенсивное поглощение при 1770 см для карбонияаJr-лактона.

Пример 24. J-Полуацеталь 2- 5с1-окси-2 JJ- (2 ,2-дибромвинил) -циклопент-1с(,-ил -ацетальдегида.

Раствор 28,7 г (92,6 ммоль) 7 -лактона .-окси-2 (Ь-(2,2-дибромвинил) -циклопент-1оС-ил -уксусной кислоты в 700 мл сухого толуола охлаждают до -78 С в атмосфере сухого азота.К охлажденному раствору приливают 114 мл (92,6 ммоль) 20%-ного гидрида диизобутилсшюминия в н-гексане (марки Альфа Инорганикс) по каплям с такой скоростью, чтобы температура в реакторе составляла ниже . После перемешивания в течение 10 мин при -78°С реакционную смесь разбавляют 2,5 л эфира, промывают 50%-ным растворсяи двойного тартрата натрия калия (2 X 2X30 мл) , высушивают (сульфатом магния) и концентрируют до получения 28,1 г -пол у ацет ал я 2- 5сС-окси-2 V (2 , 2-дибромвинил) -цикл.опент-1сзС-ил -ацетальдегида.

Пример 25. у-Метилапоталь 2-(5сХ.-окси-2 }V( 2, 2-дибромвинил) -циклопент-1оС-ил J -ацетальдегида.

К раствору 28 г (90 ммоль) Полуацеталя 2- 5с6-окси-2 (2 , 2-Д 1бромвинил) -цикпопент-1оС-ил -ацетальдегида

5 в SOO мл безводного метанола в атмосфере сухого азота при 25 С добавляют 40 капель эфирата трехфтористого бора. После перемешивания в течение 25 мин реакцию прекращают, до0 бавляя 40 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Реакционную смесь упаривают до объема 75 мл и разбавляют 1 л эфира. Эфирный слой прО1 1вают рассолом (2 х 100 мл) , вы сушивают над сульфатом натрия и упаривают, получая 30 г (более 100%) неочищенного - -метилацетапя 2- 5оС-окси-2 fV- (2 ,2 -дибромвинил) -циклопент -icL-нл -ацет альдегида.

Пример 26. у-Метилацеталь

2-(5оС-окси-2| -этинилциклопент-1 х-ил) -ацетсшьдегида.

Раствор 30,0 г (92 ммоль) Метилацеталя (.-окси-2-(2 ,2-дибромвинил) -циклопент-1оС-ил -ацетальдегида в 500 мл безводного тетрагидрофурана охлаждают до -78°С в атмосфере сухого азота. К охлажденному раствору прикапывают 92 мл (202 ммоль) 2,2 Н раствсфа бутиллития (марки

0 Альфа Инорганикс) с такой скоростью, чтобы температура в реакторе была ниже -60°с (15 мин). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при -78°С и 1 ч при , а затем реак5 цию прекращают, добавляя 200 j-ui ледяной воды,, и реакционную смесь экстрагируют эфиром (2 X 300 мл). Соединенные эфирные экстракты промывают рассолом, высушивают сульфатом нат0 рия и упаривают.

Получают 15,8 г неочищенного -метилацеталя .-окси-2jVэтинилциклопент-1сз1-ил -ацетальдегида.

Продукт очищают перегонкой и по5 лучают 12,9 г (60%) мистого-д-метилацетсшя .-окси-2р)-этилциклопент-1сС-ил -ацеталъдегида, т. кип. 55- : . 65°С при О,15 мин.

ЯМР-спектр (ССВ) показывает дубQ лет при 4,85(1Н) для ащетального протока, дублет при 3,16d(3H) для метоксильных протонов, мультиплет при 4,30-4,78 о (1Я) и мультиплет при 1,30-3,00(Г (9Н) для остальных прото, нов. ИК-спектр (ССе) показывает интенсивное поглощение при 3320 см для ацетилена.

Пример 27. jp-Метилацеталь 2- 5о1-окси-2р - (3-окси-4-фенокси-1-бутинил) -циклопент-1с ил -ацеталь - дегида.

Раствор 2,35 г (14,6 ммоль) -метилацеталя ,-окси-2-этинилциклоneHT-loL-ил -ацетальдегида в 115 мл безводного тетрагидрофурана охлаждают до в атмосфере сухого азота.

Гкохлажденному раствору приливают по каплям (в течение более 10 мин) 10 мл (22 ммоль) 2,2 М. раствора н-бутиллития в н-гексане (марки АльфаИнорганикс) . Полученный желтый раствор перемешивают при 0°С в течение 20 мин, а затем охлаждают до -78С, Далее прикапывают раствор 2,98 г (22 ммоль) феноксиацетальдегида в 10 мл безводного тетрагидрофурана с такой скоростью, чтобы температура в реакторе была ниже .(в течение более 10 мин). После перемешивания в течение 1 ч при -78°С реакционную смесь выливают в воду, экстрагируют эфиром, высушивают сульфатом натрия и упаривают. Получают 5,8 г неочищенного Т-метилацеталя 2- 5oL-окси-2-(3-окси-4-фенокси-1-бутинил) -циклопент-1сС-ил -ацетальдегида который.очищают хроматографией на колонке, заполненной 120 г силикагеля (марки Бэкер ЭнеЛайзд, 60200 меш). После элюирования менее полярных примесей собирают 2,4 г (55%) продукта.

ЯМР-спектр (СДСб) показывает

мультиплет при 7,44-6,64 (5Л) для фенильных протонов, дублет при 4,93 J(IH) для ацетального протона, синглет 3,25(f (ЗН) для метоксильных протонов и мультиплеты при 4,81-1 4,56d(2H), 4,20-3,84 (2Л) и 3,911,15( (9Н) для остальных протонов. ИК-спектр (CHCCj) показывает поглощение при 3600 см (гидроксил) ,

Пример 28.no методике,описаной в примере 27,получают целый ряд

-мет и л ацет ала и 2- 5ос-окси-2 -(-окси-4-арилокси-1-бутинил)-циклопе-1-ил)-ацетальдегидов, у которых любое из вышеуказанных значений Аг может быть арильным заместителем. Яапример, Аг может иметь следующие значения: (п-фенил)-фенил, м-толил, п-толил, (п-трифторметил)-фенил, оС-нафтил, PJ -нафтил, (п-метокси)-фенил, о-фторфенил, п-хлорфёнил,(м-фенил)-фенил, (м-этил)-фенил, м-бромфенил, о-толил, (о-трифторметил)-фенил, п-бромфенил, о-хлорфенил/ (п-этоксифенил, п-фторфенил, (п-этил)-фенил, (о-метокси)-фенил, (м-метокси)-фенил, м-фторфенил, (п-изопропил)-фенил, (п-бутил)-фенил, (м-трифторметил)-фенил, м-хлорфенил о-бромфенил, (п-изопропокси)-фенил.

Эти соединения можно превращать в аналоги простагландина так же, ка это показано в предыдущем примере.

Пример 29. 5-Метилацеталь 2- 5с -окси-2 (3-бензоилокси-4-феноси-1-бутинил) -циклопент-1о1.-ил -ацет альдегида.

К раствору 2,4 г (8 ммоль) Т-метилацеталя 2- 5с1-окси-2|Ь-(3-окси-2-3-окси-4-фенокси-1-бутинил)-циклоneHT-lot-ил -ацетальдегида в 24 Мп

|безводного дихлррметана, содержащего 16 мл пиридина, добавляют в один прием 1,67 г (12 ммоль) хлористого бензоила. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере сухого азота в течение 2ч а затем выливают в 150 мл воды и экстрагируют эфиром (2 х 300 мл). Соединенные эфирные экстракты промывают холодной 10%-ной соляной кислотой для удаления пиридина.

Затем эфирный слой высушивают сульфатом натрия и упаривают. Получают 4,0 г неочищенного j-метилацеталя 2- 5о -окси-2р-(З-бензилокси-4-фенокси-1-бутинил) -циклопент-1оС-ил -ацетальдегида.

Пример 30. J-Полуацеталь 2- 5оС-окси-2 - (3-бенэс илокси-4-фенокси-1-бутинил) -циклопент-1с6-ил -ацетальдегида.

Раствор 4,0 г неочищенного у-метил Ещеталя 2- 5сС-окси-2 |V- (3-бензоилокси-4-фенокси-1-бутинил)-циклопент-loL-ил -ацетальдегида в 1 л водного тетрагидрофурана (при соотнсшении вода: тетрагидрофуран 50:50), содержащий 40 капель концентрированной соляной кислоты, перемешивают при комнатной температуре в течение 96ч а затем экстрагируют эфиром (2 х X 500 мл). Соединенные эфирные экстракты упаривают для удаления влаги из тетрагидрофурана. Остаток (100мл разбавляют бензолом, высушивают сульфатом натрия и упаривают, получая 3,5 г неочищенного 3 пол у ацет ал я 2- 5 1окси-2 r- (З-бензоилокси-4-фенокси-1-бутинил)-ацетальдегида.

Пример 31. ЗГ-Лактон 2- 5сС-окси-2 jV- (З-бензоилокси-4-фенокси.-1-бутинил) -циклопент-1о1.-ил -уксусной КИСЛ.ОТЫ.

Раствор 3,5 г (8,95 ммоль) неочищенного З-полусЩеталя .-окси-2fb- (3-бензоилокси-4-фенокси-1-бутинил) -циклопент-1«1.-ил1 -ацетальдегида в 150 МП ацетона охлаждают до 0°С в атмосфере сухого азота. К полученного охлажденному раствору добавляют по каплям в течение более 5 мин 3,64 мл. (9,8 ммоль) раствора реактива Джонса, После переманивания в течение 45 мин при реакционную смесь разбавляют 200 мл воды и экстрагируют эфиром (2 X 300 мл) . Соединенные эфирные экстракты высушивают сульфатом натрия и упаривают, получая 3,6 г неочищенного ЗГ-лактона 2-.15о -окси-2р -3-бензоилокси-4-фенокси-1-бутинил) -циклопент-1а1-ил -уксусной кислоты. Проду| т очищают хроматографией на колонке, заполненной 100 г силикагеля (марки Бэкер Энелайзд, 60-200 меш). Выход чистого

З-лактона 2- 5о1-окси-2р-(3-бензоилокси-4-фенокси-1-бутинил)-циклопент-1с г-ил -уксусной кислоты 2,53г (81%) . ЯМР-спектр (СДСе) показывает мультиплет при 8, 38-7 , 93сГ {2Н) и мультиплет при 7 ,65-6 , 77 сГ (8Н) для фенильных протонов, триплет при 5,93cf (IH), мультиплет при 5,084,80 (1Н), дублет при 4,32 сР(2Л) и мультиплет при 3,04-1,56 (8Л) для остальных протонов. ИК-спектр . (СНСбэ) имеет интенсивное поглощени при 1720 и 1770 для сложного эфира и лактона соответственно. Пример 32. ТГ-Лактон -окси-2р-(3-окси-4-фенокси-1-бутинил)-циклопент-1с гил -уксусной кислоты. К раствору 2,53 г (6,5 ммоль) 2- 5сС-окси-2 (Ь- (З-бензоилокси-4-фено си-1-бутинил) -циклопент-1сзС-ил -уксу ной кислоты в 50 мл безводного метанола добавляют 895 мг безводного порошкообразного карбоната калия. После перемешивания смеси при комнатной температуре в атмосфере сухо го азота в течение, 2 ч ее охле ждают до и подкисляют до рН 3 соляной кислотой. Перемешав реакционную мас су в течение 10 мин, ее разбавляют 100 МП воды и экстрагируют эфиром (2 X 150 мл). Соединенные эфирные слои промывают рассолом, высушивают сульфатом натрия и упаривают. Получ ют 3,6 г неочищенногоЗ лактона 2 5с(,-окси-2|Ь- (3-окси-4-фенокси-1-бутинил) -циклопент-1оЬ-ил -уксусной ки лоты. Продукт очищают хроматографией на колонке, заполненной 80 г сил кагеля (марки Бэкер Энелвйзд, 600-. 200 меш) . Выход чистого -у-лактона 2- 5с(.-окси-2 Ъ- (3-окси-4-фенокси--1-бутинил) -циклопент-1о(,-ил -уксусной кислоты 1,5 г (81%) . ЯМР-спектр (СДСе) показывает мультиплет при 7,54-6 75 cf (5Я) для фенильных протонов, мультиплет при 5,04-4, 49 ( (2Н) , мультиплет при 3,87-3,60 сГ (1Н) и мультиплет при 2,96-1,50 cf (8Я) для остальных прото нов. ИК-спектр (CHCCj) имеет интенсивное поглощение при 1750 см для лактонового карбонила и при 3600 см для гидроксила. Пример 33. у-Пактон -окси-2р 3-(тетрагидропиран-2-илок си)-4-фенокси-1-бутинил -циклопент-1(1-ил -уксусной кислоты. К раствору 1,5 г (5,25 ммоль) (Г-лактона 2- 5о1-окси-2(- (З-окси-4-фенокси-1-бутинил) -циклопент-loL-ил -уксусной кислоты в 30 мл безводного дихлорметана, содержащего 0,72 мл (7,9 ммоль) 2,3-дигидропира на, при 0°С в атмосфере сухого азота добавляют 35 мг моногидрида п-толуолсульфокислоты. После перемеш вания в течение 40 мин при реакционную смесь выливают в ЗОС мл эфира. Эфирный раствор про1 авают насыщенным рассолом (1 х 25 мл), вы 1сушивают сульфатом натрия и концент рируют до получения 1,96 г неочищенного J -лактона (.-окси-2 5-( 3-тетрагидропиран-2-илокси-4-фенокси-1-бутинил) -циклопент-1с(.-ил -уксусной кислоты. Пример 34. J -Полуацеталь 2- 5о1-окси-2 (V 3- (тетрагидропиран-2-илокси)-4-фенокси-1-бутинил -циклопент-1с -ил -ацетальдегида. Раствор 1,96 г (5,3 ммоль) р-лактона 2- 5о1-окси-2р - (3-тетрагидропиран-2-илокси)-4-фенокси-1-бутинил)-циклопент-1о1-ил -уксусной кислоты в 30 мл безводного толуола охлаждают до -78с в атмосфере сухого азота. К охлажденному раствору добавляют по каплям 7,4 мл (5,9 ммаль) 20%-ного гидрида диизобутилалюминия в н-гексане (Альфа Инорганикс) с такой скоростью, чтобы температура была ниже (Б течение более 20 мин). После дополнительного перемешивания в течение 45 мин при -78с реакционную смесь разбавляют 300 мл эфира,- Эфирный раствор промывают 50%-ным водным раствором двойного тартрата натрия и калия (2 х X 100 мл), высушивают сульфатом магния и концентрируют до получения 3,0 г неочищенного-)-полуащеталя 2- 5с1гокси-2 3- (тетрагидропиран-2-илокси)-4-фенокси-1-бутинил -циклопент-1оС-ил -ацетальдегида, который подвергают очистке хроматографией на колонке на 120 г силикагеля (марки Бэкер Энелайзд). Выход чистого 7 -полуацеталя 2- 5с1-окси-2 -( з- (тетрагидропиран-2-илокси)-4-фенокси-1-бутинил -циклопент-1о(гил -ацетальдегида 1,55 г. Пример 35. 9о -Окси-15-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенокси-С1 -тетранорпроста-цис-5-ен-13-иновая кислота. К раствору 5,55 г (12,5 ммоль) бромистого (4-карбокси-н-бутил)-трифенилфосфония в 30 мл сухого диметилсульфоксида в атмосфере азота добавляют 11,7 мл (23,9 ммоль) раствора метилсульфинилметида натрия. К полученному раствору илида красного цвета при 70°С (масляная баня) прика пывают раствор 1,55 г (4,17 ммоль) -полуацеталя (гОкси-2 (тетрагидропиран-2-илокси) -4-фенокси-1-бути-нил -цикл-опент-1с6-ил -ацетальдегида в 20 мл сухого диметилсульфоксида в течение более 5 мин. Через 50 мин при 40 С реакционную смесь выливают в ледяную воду. К 200 мл основного водного раствора осторожно приливают 200 мл этилацетата и -при тщательном перемаяивании смесь подкисляют до рН 3 1 н. раствором соляной кисло гы. Раствор кислого характера экстрагируют этилацетатом (2 X 100 мл), соединенные органические экстракты промывают насыщенным рассолом, высушивают сул-ьфат;ом натрия и упаривают до твердого остатка, который растирают с эфиром и отфильт ровывают . Фильтрат концентрируют и очищёцот хроматографией на колонке, заполненной 129 г силикагеля (марки Бэкер Энелайэд, 60-200 мад) . После удаления примесей с высоким значением RI собирают 1,26 г 9о(гОкси-15-(тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенок си-ау-тетранорпроста-цис-5-ен-13-ино вой кислоты. Аналогично продукт примера 34 мо жет вступать в реакцию с соответствующими бромидами 4-(тетразал-5-ил) -бутил- и 4-(Ы-заме1ценный карбоксами до-н-бутил)-трифенилфосфония с обра зованием l-N-замещенного карбоксами до- и. 4-(тетразал-5-ил) аналогов вышеуказанного целевого соединения. Прим ер 36. 9-Оксо-15-(тетраги др опир аи -2 -ил ок си) -16 - фен ок си -и -тетранорпроста-цис-5-ен-13-иновакислота. К раствору 850 мг (1,86 ммопь) 9о1-оксиг15-.(тетрагидропиран-2-илокси)-16-фенокси-Ш-тетранорпроста-цис -5-ен-14-иновой кислоты в 30 мл аце тона при -10°С в атмосфере сухого азота добавляют 0,75 мл (2,04 ммоль реактива Джонса. Через 10 кин при реакционную массу выливают в 350 МП зтилдцетата, промывают 50 мл воды, высушивают сульфатом натрия и концентрируют. Получают 940 мг неочищенной 9-оксо-15-(теТрагидропиран-2-илокси-16-фенокси-Ш-тетранорпроста-цис-5-ен-13-иновой кислоты, Пример 37. 9-ОКСО-15-ОКСИ-16-фенокси-Ш-тетранор-цис-5-ен-13-иновая кислота. Раствор 940 мг 9-оксо-15-(тетрагидропиран-2-илокси) -16-фeнoкcи- в -тeтpaнopпpocтa-циc-5-eн-13-инoв6йкислоты в 25 мл смеси (65:35) ледяной уксусной кислоты с водой переме шивают в атмосфере азота при 27°С в течение ночи, а, затем концентрируют упариванием в роторном испарителе. Полученное неочищенное масло очищают хроматографией на 50 г силикагеля (марки Маллинкродт СС-7,100-200 меш) После элюирования менее полярных при месей.собирают 570 мг 9-оксо-15-окси -16 -фенокви-ОЬ-тётранорпроста-цис-5-ен-13-иновой кислоты. ЯМР-спектр показывает мультиплет при 8,00-6,85cf (7Н) для фенила, протонов кислоты и гидроксила, широкий синглет при 5,50cf (2Я) для олефиновых протонов, триплет при 4,95d (1Я дуплет при 4,15(Г(2Я) и мультиплет при 3,00-1,19 с (14Н) для остальных протонов. ИК-спектр (СЯСв) показывает интенсивное поглощение при 1708 см для карбоновой кислоты,при 1735 см для кетона и при 3600 см для гидроксила. Пример 38. 9сХ;гОкси-15-окси-16-фенокси-и -тетранор-цис-5-ен-13-иновая кислота. Раствор 400 мг 9сх;-окси-15-(тетрагидропиран-2-илокси) -16-фенокси-а -тетранор-цис-5-ен-13-иновой кислоты в 25 мл смеси (65:35) ледяной уксусной кислоты с водой перемешивают в атмосфере азота в течение ночи, а затем концентрируют в роторном испарителе. Полученное масло очищают хроматографией на колонке, заполненной 30 г силикагеля (марки Маллинкродт) СС-7, 100-200 меш). После элюирования менее полярных примесей собирают 206 мг 9о6-окси-15-окси-16-фенокси-СУ-тетранор-цис-5-ен -13-иновой кислоты. ЯМР-спектр (СДСРд) показывает мультиплет при 7,60-7,69 сГ(5Н) для фенильных протонов, широкий синглет при 5,52сГ(5Я) для протонов олефинов, гидроксила и кислоты, мультиплет при 5,00-4 ,60 сГ (1Н) , мультиплет при 4,33-3,20 (ЗН) и мультиплет при 2,85-1,11 с/ (14Н) для остальных протонов. Пример 39. 9-nKco-l5ot-oKCH-16-(м-хпорфенокси) -13-транс-ОУ-тетранорпростановая кислота. Раствор 58 мг 9-оксо-15оС-окси-16-(м-хлорфенокси)-5-цис-13-транс-Ш-тетранорпростадиеновой кислоты в 6 мл безводного эфира обрабатывают 448 мг (3,6 ммоль) диметилизопропилхлорсилана и 36,0 мг (3,6 ммоль) триэтиламина при 25°С в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, добавляют к ней метанол и полученный раствор прогнивают водой, высушивают безводным сульфатом магния и концентрируют, остаток растворяют в 6 мл метанола, к раствору добавляют 30 мг 5%-ного палладия на угле и полученный шлам гидрируют в течение 4 ч при -22С. После фильтрования (целит) и концентрирования фильтрата продукт подвергают гидролизу в 2 мл смеси (65:35) уксусной кислоты с водой в течение 10 мин, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Соединенные органические экстРакты промывают рассолом, высушивают безводным сульфатом магния и концентрируют . Получают 9-оксо-15с1-окси-16-(м-хлорфенокси)-13-транс-ш-тетранорпростановой кислоты (после очистки хроматографией с применением силикагеля) . Пример 40. Фенилэтил-9оС, .-диокси-16-фенокси-5-цис-13-трансЧШ-тетранорпросТадиеноат. К раствору 31 мг 9сЪ lSclL-диoкcи-16-фeнoкcи-5-циc-13-тpaнc- tЬтeтpaнорпростадиеновой кислоты в 5 мл эфира добавляют по каплям желтый раствор 1-диазо-2-фенилэтана (получен|ный окислением фенилэтилгидразина)

до желтого окрашивания, сохраняющегося в течение 5 мин. Концентрирование раствора и очистка неочищенного остатка на силикагеле приводит к папучению фенилэтил-9сС, 15с1-диокси-16-фенокси-5-цис-13-транс Ч« тетранорпростадиеноат а.

Пример 41. Додецил-9-оксо-15оС-окси-16- (п-фторфенокси) -5-цис-13-транс-аьтетранорпростадиеноат.

К раствору 31 мг 9-оксо-15с(--окси-16-(п-фторфенокси)-5-цис-13-транс-щ-тетранорпростадиеновой кислоты в 5 мл эфира добавляют по каплям желтый раствор диазодекана (полученного окислением додецил гидразин а) до желтого окрашивания, сохраняющегося в течение 5 мин. Концентрирование раствора и очистка хроматографией на силикагеле неочищенного остатка приводит к получению додецил-9-оксо-15с6-окси-16- (п-фторфенокси) -г-5-цис-13-транс-Ш-тетранорпростадиеноата.

Пример 42. Метил-9-оксО -15(Л.-окси-16- (м-трифторметил) -5-цис-13-транC-OU-Tетранорпростадиеноат .

К раствору 75 мл 9-оксо-15с1-о-сси-16-(м-трифторметилфенокси)-5-цис-13-транс-а -тетранорпростадиеновойкислоты в 10 МП эфира прикапывают желтый раствор диаэометана в эфире (полученйый из Ы-метил-Ы-нитро-N-нитрозогуанидина) до желтого окрашивания, не исчезающего в течение 5 мин. Концентрирование раствора и очистка хроматографией на силикагеле неочищенного остатка приводит к получению метил-9-оксо-15с гокси-16-(м-трифторметил)-5-цис-13-транс-Ш-тетранорпростадиеноата.

Пример 43. Циклооктил-9-оксо-15-окси-16-(р-нафтокси)-5-циc-13-тpaн с Ч4 -тетран орпрост ади ен оат.

К раствору 130 мг 9-оксо-15-окси-16- (р -нафтокси) -5-цис-13-транс-Ш-тетранорпростадиеновой кислоты в 7 сухого дихлорметана добавляют

0 33 мг (0,33 ммоль) триэтиламина. Смесь переманивают в течение 5 мин, а затем к ней добавляют 36 мг (0,33 ммоль) хлорангидрида триметилуксусной кислоты. Раствор перемеши5вают в течени.е 45 мин при комнатной температуре в атмосфере азота, а затем прибавляют 192 мг (1,5 ммапь) циклооктилового спирта и 225 мкл пиридина Смесь перемешивают при ком0натной температуре в течение еще 2,0 ч, а затем ее разбавляют этилацетатом. Разбаапенный раствор промывают дважды водой .и один, раз насыщенным рассолом, высушивают безводным

5 сульфатом магния и концентрируют. Очистка неочищенного остатка хроматографией на силикагеле приводит к по-, лучению циклооктил-9-оксо-15-окси-16- (Ь-нафтокси) -5-цис-13-трансЧ -тетра0норпростадиеноата.

В нижеследующей таблице приведены дополнительные соединения формулы (I) и данные их спектрального анализа.

Таблица

1735(карбонилы)f 960 (трансдвойнаясвязь)

1730, 1710 (карбонилы), 965 (трансдвойнаясвязь)

7,55-6,30(м)-ароматическаяи транс-двойная связи

5,60-5,20{м)-цис-двойнаясвязь I 4,68(S)- COCH2Х§

Структурная формула соединения

Продолжение таблици

Данные спектрального анаНазваниелиза

(OWH$02 H3

оЧО

ЯМР-спектр,

ИК-сйектр (СНСе) ,см

(сгсе)

7,50-6,77(м)-ароматика

5,65-5,20(м)-цис-двойная

связь

4,25-4,0(м)-СНгО/Оу

3,12(5; - , CONHSO2CH,j

1725,1705 - (карбонилы) 970(трансдвойнаясвязь)

(Энт)-11-дезокси-16-фенокси- О-тетранор-15-эпи-13,14-дигидро-ПГЕ п-би фенил о вый. сложный эфир

11-Дезокси-16-фенокси-Ш-тетpaHOp-nrEj(Энт)-11-лезокси-1б-фенокси-01ьтетранор-15-ЭПИ-ПГЕ2

,

oWo

Ы-Бензоил-11-дезокси-16-(м-метилфенокси) 41 -тетранор-15-кето-nPEg карбокса1730, 1715 (карбонилы) 970(трансдвойнаясвязь

7,20-6,35 (м) ароматика 5,83-5,59 (м)-транс-двойная связь 5,50-5,15 (м) цис-двойная связь 2,31 (S) -СНо, ЯН$02(Нзэокси-16-феноксиМН$02СНз

н ОгСдИз

-&02-(

Определение не в хлороформе. N-Метансульфонил -11-дезокси-16-фенокси-Ш-тетранор-ПГЕ/,карбоксамид15-Эпи-Ы-метансульфонил-11-де-44 -тетранор ПГЕ, карбоксамид

7,50-6,65 (м) 4,00 (м) - СНОН4,00 (м) - СН,03,25 (S)

7,53-6,80 (м)

5,78 (t)-TpaHC-олефин

4,57 (м) -СНОН4,00 (м) -CHj,04,80 (S) ,

1,35 (t)-SO,

7,60-6,80 (м)

5,82 (t)-транс- о

олефин

4,62 (м) - СНОН4,00 (м) - СН203,60(3) -SO СН(СН.)2

l,45{d)-S02CH(CH)

8,00-6,70 (м)

5,75 (t.)-TpaHcолефин ,

4,50 (м) - СИОН

3,95 (м) - СН О- .

9,25 (S)-NH

8,10-6,80 (м)

5,80 (t)-TpaHcолефин

4,50 (м)-СНОН3,95 (м) - СИ О9,20 (S) - NH 7,55-б,70(м) ароматика5,82- (t)транс-олефин4,55 (м)-СНПН4,00 (N5),28 (5)-50„Ме 7,52-6,80 (м) 5,80 (м)транс-ол4,55 (м)- СНОН4,00 (м) - СН,О3,28 (S)-SO Me . / , -rY. f.: ffffff ,/ Формула изобретения Способ получения И-дезокси--1 б-арилокси-ОУ-тетранорпростагландинов общей формулы X W - -5

или их солей,

где X и М выбраны из группы, содержащей радикалы

Н т и

оксо;

ч/

W - одинарная или цис-двойная связь, а 2 - одинарная связь, трансдвойная связь или тройная связь, при условий, что,если Z - тройная связь то W-цис-двойная связь;

У имеет значения, выбранные из группы, включающей 5-тетразолил, раД1« ая формулы - COOR , где значения R выбраны из группы, содержащей водород, С -С р-алкил , ,-аралкил , С -Сд-циклоалкил, oL-нафтил, |3-нафтил, фенил и монозамещенный фенил, где заместителями являются фтор, хлор, бром, трифторметил, низший алкил, низшая алкоксигруппа и фенил, и радикал формулы CONHR , где R -бензоил или С -Сц -алкилсульфонил ;

Аг имеет значения, выбранные из группы, содержащей fi-нафтил, топил, незамещенный или монозамещенный фенил, где заместителями являются фтор, хлор, бром, трифторметил, о т679134л че

где У, W, Z и Аг имеют указанные выше значения;

Q - радикал формулы

,н

или V

XOR

OR,

Р-радикал формулы

OR:

Н

OR

или оксигруппа, где R,- 2-тетрагидропиранил, Rg - водород,

обрабатывают водной уксусной кислотой с образованием соединения формулы (1) и при желании окисляют продукт до или после гидролиза для превращения М и X в оксо с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде солей.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

l.Totqe San-fchesis о Prostap-EandinsF. and Eg as the Naturoeey Occuring- Forms , E.3.Core,T1iomois K.Sc1iaa,W.Huber,U s-KoeBEiier.Neca hA.weinshenl er,a..Soc., 92, 397. (1970) . и чающийся тем, что соединие общей формулы