Способ получения производных простановой кислоты Советский патент 1979 года по МПК C07C405/00 A61K31/5575 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПРОСТАНОВОЙ КИСЛОТЫ у1сазвввые значения; . - оксигруппа; RJ - атом водорода или R и Rg вместе образуют оксигруппу; каждый из Rg и R - тетрагидропиран-2-илоксигрут1па, или Rj - атом водорода, Rg - ароилоксигруппа, имеющая до 15 атомов углерода, R - оксигруппа или ароштоксигруппа, имеющая до 15 атомов углерода, и R - оксигруппа, гидролизуют в водной гидролитической среде, содержащей органический растворитель, TaKoff KaK теграгидрофуран, метанол или 1,2-диметоксиэтан, предпочтительно f атмосфере аргона при температуре от комнатной до 6О°С, после чего целевые продукты выделяют известными методами. Пример. Раствор 147 мг 9оС-окси-17-(4-пиридш1)-11оС,15-бис-(тетрагидропиран-2-илокси)-18,19,20 .ринор-5-цис, 13-транс-простадиеново и кислоты в 9 ,,5 мл смеси 5 мл уксусной кислоты, 5 мл воды и 3 мл тет рагидрофурана перемешивают при 50 С в течение 2,5 час. После испарения растворителей получают остаток, состо5ПЦИЙ изсмешанных О-15 йпимеров 9сС lid-, 15-трйокси-17-(4-пиридил)-18,

2,40-2,50, 4Н, мультиплет, - СИ,-С:Н . 5,86-6,00, 2Н, мультиплет 7,00-7,13, 2Н, мультиплет

раствор 1,49 г диметилового эфира 2-оксо-4-( пиридил-4-ил )-бутш-1 -фосфокислоты в 40 мл безводного 1,2-димет- оксиэтана охлаждают до -7 8°С, обрабатьтают 2,5.2 мл 2, 1М раствора бутиллития в гексане и смесь перемещивают 5 мин. После добавления 1,7 г твердого 4(%-формю1-2,3,За (Ь,6а i-тетрагидро-2-окср-5 oL-( 4-4внилбензоилокси)«41иклопвнтен / В / фурана смесь вьшерживают при комнатной температуре 1,25 час, нейтрализуют ледяной уксусной кислотой и удаляют все растворители при пониженном давлении и температуре ниже 35С. Остаток распределяют между этилацетатом и водой, этвиаЦетатпротоны пиридина

ный слой отделяют, высушивают и испаряют растворители. Остаток затвердева,ет при обработке эфиром. После отделения твердого продукта фильтрованием и сушки его получают энон, 2,3,Зар,6аВ-.тетрагидро-2гО№о-4-феншбензош1ОКсициклопентен /в/ фуран, в виде твердого вещества белого цвета, R.P О,53 (ацетон).

К раствору 5ОО мг энона в 20 мл безводного толуола добавлшот 15 мл О,3 М раствора изопропилата-днизобор- ншоксиалюмииия в толуоле. Смесь перемешивают при комнатной температуре 2,5 час и добавляют насьоценный раствор кислого винно-кислого н атрия до пре8419,20-тринор 5-«ис, 13-транс-простадиеновой кислоты и полимеризованного дигидропирана. Смесь С-15 эпимеров отделяют от полимеризованного продукта методом хрюматографии в тонком слое проявляют 20% метанола в хлористом метилене, R 0,55, масс-спектр М 677,3794 (вычислено для С 677,3785). Бис-{тетрагидропиранш1овый эфир), использованный в качестве исходного продукта в предьщущем процессе, можно получить следующим способом. 4,76 мл 2, 1М раствора бутиллития в гексане добавляют к раствору г диметилового эфира метилфосфокислоты в безводном тетрагидрофуране при - 78 С в атмосфере азота. Через 1О мин добав- ляют по каплям раствор 0,90 г этшшво- го эфира 3-(пирид-4-ил)-пропионовой кислоты в 5 мл без,водного тетрагидрофурана и смесь перемешивают 1 час при -78°С. Затем к реакционной смеси до вляют 2 н.соляную кислоту до рН 1-2 и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 10 мл воды и экстрагируют эфиром (3 раза по 1О мл). Экстракты отбрасьгоают, к . водному раствору добавляют раствор би карбоната натрия до рН 7-8 и экстраги руют хлороформом (6 раз по 1О мл). Объединенные экстракты выпаривают и получают диметиловый эфир 2-оксо-4-(пир ИД-4-ИЛ)-бутил -фосфо кислоты, R О,63 (ацетон). Спектр ЯМР в дейтерохлороформе показал следующие ха- . рактеристические поглощения ( ( - величины): крашения выделения газа. Затем добавля ют 100 мл этилацетата, органический С31ЭЙ отдел SHOT, промывают рмесью (1:1) насыщенного рассола и воды и высуши вают,- После удаления растворителей получают смесь эпймерныхэнодов. К раствору 506 мг энимерных диодов в 13 мл хлористого MeTHneftia в атмосфе ре азота добавляют 0,98 мл свёжеперегнанного .2,3-гДИГйаропирана и 318 г (1 эквивалент) безводной.толуоп-й-супьфокислоты, а з&тём 0,2 мл 0,1 М растворй толубл-п-сульфокисяоты. Через 10 мин добавляют несколько капель пиридина и раствор промывают последователь-, но насушенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом, а затем высушивают. После испарения растворителей получают cWecb эпимерннх бис«(тетрагидропираниловых эфиров) 2,3, За jb, 6а fb -тетрагидро-2-рксо-4 ji - (пй рид-4ип)--3-(тетрагидропиран-2-илокся), -п©нг-1-Уранс-енилЗ -5 оС,-( гетрагидропиран-2-ипрКси).йклопентен (в) фурана в виде прозрачного масла, R| 0,5( аце тон), которое очищают хроматографией на колонке с окисью кремния (флориашт) эйюируют последовательно эфиром, этет- ааётатом и 10% метанола S толуоле. К раствору 39О мг вышеописанных эпимерных бис-(тетрагвдропиранилрвых а фиров) в 8 МП безводного толуола в ат мйсфере азота при -78 С добавляют 1,5 мл раствора 1,72 ммоль/мл гидрида дийзрбутилалюминия в толуоле. Про. цесс контролируют методом хроматографи в тонком сдое и посл%. окончания реакции добавлшот 3,5 мл метанола. Смесь вЫ яержШ ают при комнатной температуре 15 мин добавляют 30 мл этидацетата/ и Ю МП рассолаj смесь профильтровывают, ртдепяют этиданетатны и слой и высушивают. После испарения растворителя оста; ТОК состоит ИЗ смешанных эпимеров 2, 3,3а {5, 6а J5 -тетрагйдpo-2-o Kcи-4- -( пирвд-4-ил )-3-( тетрагид ро пиран-2-гарксиУ-пеат-1-транс-енилЗ-5 сз1-(тетрагвдррПИран-2-1шо1Сси)-циклопентен(в) фурана. Rj 0,О6 (20 метанола в толуоле). - , ; . ; , .. .674 мг тонкоиёмёльченнргР бромистого (4-карбоксибутил)-трифенйдфосфовия нагреваЬт при 6О°С в вакуук е 1 час Опорожненный реакционный сосуд наполняют безводным азотом, твердое вешест во pacTBopiaQoT в 0,7 мл двмётидсупьфоксйда (ДМОО) и раствор рзиаждают др 88 комнатной температуры, К этому раствору по каплям добавляют 1,44 мл 2 М раствора метансульфонилметялйатрия в ДМСО, а затем 0,45 мл бензола. После добавления раствора 271 мл смеси зпимеров циклрпентен |в/-фуран-бис-(тет рагвдропираниловогр эфира) в 3,75 мл ДМСО смесь перемешивают 35 мин, до бавляют несколькр капель воды и испаряют растворитель в вакуме при температуре ниже 40°С. Остаток обрабатьгоают 30 мл.воды и 20 мл эфира, водную фазу отделяют, экстрагируют эфиром (3 .раза по 20 мл) и экстракты отбрасывают. Водный раствор подкисляют до рИ 5 2 н. водной щавелевой кислотой, экстрагируют равных частей эфира и петролейногр эфира (т.кип. 4О-6Ос) (5 раз по 15 мл) и объединенные органические остатки высушивают. После испарения растворителей получают 9оС-окси-17-{ пирид-4-ют )-1 lot, 15-бис-( тетрагидропиран-2-илр кси) -18,19,2 0-три нбр-5-Щ1с, 13-транс-простадпеновую кислоту в виде прозрачного масла, Rr 0,68 (20% метанола в хлористом метилене). Пример 2. Повторяют процедуру примера 1, применив сортветств тощий 1б-( 4,6-диметид-2-пир1Щ11локси)-бис-(тетрагидропираНршовый эфир) вместо 17-(4-пириаю1)-соед1шен ш, и получают смешанные С-15 эпимёры 16-(4, 6-диметилпнрид-2-т6кси)-9 oL, 1 loC, 15-триокси-17, 18,19,20-тeтpaнop-54lИC, 13-транс- ростадиеновой кислоты. Масс-спектр показал М 707,3925 1(вычйспенр для 7О7, 3980). Бис-(тетрагидропираниловый эфир) .в качестве исходного продукта получают способном, описанным в примере 1, исходя из этилового эфира-3-(4,6-диметш1пирйд-Й-няок(;й)-уксусной кислоты вмес то этилрвбгЬ эфира 3-(пирид-4-ил)-пропионоврй кислоты, через фосфонат, диметилоБый эфир 2- рксо-3-(4,6-димет1и1пирид-2-илокси)-пропил} -фрсфокислрты, Rf 0,7 (10%. метанола в этилацетате), в сРответствующий энон, 4()-(4,6- -ДимбТилпирид-2-ияокси-3-оксобут-1-ТрйНС-енМл)-2,3,3а i ,6а р -тётрагидро-2-окср-5-(4-4 енидбепзРилокси )-циклойент в фуран, т.пл. 130-135 с. П р и М е р 3. 128 мг мётилрврго эфира 15-окси-16-(индол-5-илокси)-9 cL, 11 сС-Ди -4 1-фенилбензоилокси )-17, 18,19,2 р-тетрайр р-5-«ис ,13-транс-простадиеновой кислоты перемешивают 16 час при комнатной температуре в атмосфере аргона всмеси 15 мл метанола, 5 мл воды и 15 МП 1,диметокси этана с 400 мг гидроокиси калия. При добавлении ледяной уксусной кисйоты устанавливают рН 6 и испаряют растворители при пониженном давлении. Остаток распределяют между водой и этипаиетатом и водный слой подкисляют до рН 34 2 н. щавелевой кислотой. Отделенный водйый слой промывают этилацетатом, объединенные этилацетатные растворы промывают рассс(Лом и высушивают. После испарения растворителя получают твердый остаток 4-ч{)ен ил бензойно и кисло ты и смешанные С-15 эпимеры 9с, lloC ,15-триокси-16-(индол-5-Илокси).-17,18,19,20-тетранор-5-цис, 13-транс -простадиеновой кислоты. Смешанные эпимеры разделяют хроматографией в тон ком слое, применив 3% уксусной кислоты в эгилацетатео Rr 0,3 и 0,45. Спектр ЯМР в дейтерирован ом ацетоне каждого эпимера показал следующи характеристические поглошения ((3 -вели чины ): 6,7-7,4, ароматические протоны 6,35, 1Н, протон при индоле С-З Масс-спектр более полярного эпимера показал 717,3662 (вычислено для C Hg5NOg5i4 717,3734). Метиловый эфир, использованный в качестве исходного продукта, готовят следующим способом. 1,4 г 57%-ной дисперсии . гидрида нагрия в масле промывают до удаления масла безводным пентаном и суспендиру ют в 8 мл безводного 1,2-тЦИметоксиэта на в атмосфере аргона. Смесь охлажда- ют на ледяной бане и медленно добавляют к ней раствор 4,00 г 5-оксииндола в 24 мл безводного 1,2-диметоксиэтана Удалив ледяную баню, перемешивание продолжают еще Ю мин. Затем медленно добавляют раствор 3,33 мл этилового эфира брому)ксуЪнбЖкИслот ы ъ 2.4 мл безводного 1,2-димётоксиэтана, перемешивают еще 2 час, смесь фильтруют и выпаривают досуха. Остаток распределяют между эфиром и 1 н. раствором гидроокиси натрия, отделяют эфирный слой, промываюг его водой и высушивают, после испарения растворителя получают этиловый эфир 5-инаолилоксиуксусНой кислоты Т.Ш1. 74-77 с. Добавляют 21,8 мл 2,29 н. раствора бутиллнтия в гексане к раствору 6,2 6 8 ., иметилового эфира метилфосфокислоты 50 мл безводного ТГФ при температуре -78С в атмосфере аргона. Через 10 мин по каплям доба вляют 5,5 г этиового эфира 5-индолш1уксусной кислоты 50 мл безводного ТГФ и смесь перемешивают 2 час . Затем реакционную смесь выливают в 2 н. соляную кислоту, энергично перемешивают 5 мин и удаляют растворитель при пониженном даЕшенин. Остаток обрабатывают при встряхивании смесью этипацетата и воды, отделяют органическую фазу и промывают ее рассолом. Раствор высушивают, выпаривают растйоригели и ос;гагок хроматографируют на колонке Силикагеля MFQ (25.0 г), применяя дЛя элюирования смесь хлористого метилена и этнлацетата, псшучаюг диметиловый эфир 2-оксо-3-(индол-3-илокси)-пропил -фосфокислоты в виде масла, RJ - 0,3 (этилацетат). Раствор 138 мг (1,5 эквивалента) диметилового эфира 2-оксо-3-(индол- -5-ш1ОКси)-пропш1 -фосфокислоты в 3мл 1,2 циметоксиэтана перемешгоают в атмосфере аргона и охлаждают в смеси аце- тона и Дриколда, а затем обрабатывают 2,29 М раствором бутиллития в гексане (176 мкл) и через несколько минуг. раствором 195 мг метилового эфира 7- 2-формип-ЗоС .5 оС-ди{4-фен1шбензош0 кси)-цикло пент-1 сэС-ил З-репт-5-цвс-пе-. ларгоновой кислоты также в 1,2-диметоксиэтане (4 мл). Через 2 час охлаждающую баню удаляют, смесь перемешивают в течение ночи при окружаюшей температуре. Затем добавляют несколько капель уксусной кислоты и воды (200 мюг) до рН около 6. Растворитель выпаривают при пониженно давлении и остаток распределяют между водой и этилацетатом. Отделенный органический слой промывают 10 мл воды, высушйвают над сульфатом магния и. профильтровывают. После испарения растворителя получают вязкое масло. Это масло очищают хроматографией в тонком caioe. Дважды элюируя эфиром, и получают энон, метиповый эфир 16-.(индрн-5-ило КС и)-15-о ксо-9 сС, llcL.-д и-(4-фенщ бензоипокси)-17,18,19,20-тетранор-5-41ИС, 13-транс-41ростадиеновой кислоты R|-O,37 (15% этилаиетата в толуоле). Спектр ЯМР в дейтерохлороформе показал следующее характеристическое поглощение (« -величины): 1,53, ЗН, Синглет, - СОзСДз 4,72, 2Н, сннглет, - CO-CfijiO5,2-5,7, 4Н, мупьтиплет, цис-олефиновые протоны СН-ОСО6,4, 1Н, протоны ОЗ индола 6,68, 1Н ( 3 016 Гц): -СН-СН-СОг 150 мг энона перемешивают в 5,0 мя безводного толуола в атмосфере аргона .при комнатной температуре, а затем обрабатывают 0,323 М раствором изопропипата диизоборнилоксиалюмйния в толуоле (1,16 мл, 2 эквивалента). Через 5 час смесь распределяют между водой ;и этилацетатом, фильтруют через кизельгур (торговая марка Тифло) и промывают остаток на фильтре этипацетатом. Отделенный органический слой промывают рассолом, высушивают над сульфатом магния и фильтруют. После испарения растворителя получают сырой продукт, KOTOpbift очищают хроматографией в тонsoM слое, применяя 1О%-ный этилацетат в толуоле для элюирования. Получают энол, метиловый эфир 15-окси-16-(индол-5-Ш1окси)-9о(., 11 оС-ди-( 4-фенш1бёнзоитокси)-17,18,19,20-тетранор-5-цис, 13-транс--простадиеновой кислоты в виде вязкого жидкого масла, Rr - 0,16 (1О%-иый этилацетат в толуоле).

3,40 и 3,42, 6Н, 2 синглета, метокси

4,04-4,36 J1H, дублет, - СНО(СНз)2

4.01г 4 Р -диметоксимегил-2,3,3а

jb ,6а р -тетрагидро-5 о(-окси-2-оксоциклопентан/в фурана смешивают в атмосфере азота с 30 мЛ безводного толуола и полученный раствор обрабатывают избытком свежеперегнанного 2,3-дигидропирана (17 мл), а затем 2,О мл 0,1%-ного раствора (вес:объем) -толуол-п-сульфокислоты в безводном ТГФ, Через 0,75 час смесь обрабатывают 50 мл пиридина и распределяют между 150 мл этилацетата и 75 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, Отделенный орг нический слой промывают 5О мл насыщенного рассола, высушивают над сульфатом магния и отфильтровывают, Посяе испареаия растворителя получают сырюй лактон, 4 | -диметоксиметил-2,3,За}% ,6ар-тетра гйдро-2-оксо-5 оС-(тетрагшропвран-2.нлокся)-циклопентен/в| фурана, « 0,70 (20% ацетона в хлороформе).

6.2г сырюго лактона растворяют при перемешивании в 120 мл безводного 1,2 а11метокснэтан:а в атмосфере аргона при температуре около (охлаждаАльдегид,, метиловый эфир 7- 2}Ь-формил-Зо.,5о1-Ди-(4-фенилбензоилок- . си)-цикло пент-1 of--ил - гепт-5-цис-пела ргоновой кислоты, использованный при

описанной выше процедуре, можно получать следующим способом. 4,0 г 4р)-диметоксиметил-2,3,3а|5, 6а PI -тетрагидро-5 сзС-окси-6 р -йод-2-оксициклопент/в/фуран в 40мл безводного толуола перемешивают в .атмосфере аргона с 6,6 г гидрида трибутилолова 18 час. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток перемешивают с петролейным эфиром (т.кип.

40-6оС) 30 мин. Затем растворитель декантируют, и оставшееся масло хроматографируют на 50 г флоризила. При элюировании смесями, содержащими 25% этилацетата в толуоле, и наконец этилацетатом получают 4 р -диметокснметил- -2,3,За PI ,6а р -тетрагидро-5 с -окси-2--окси-2-оксрциклопентен /в/ фураи в.виде масла, R.p - 0,3 (20% ацетона в хлороформе),

Спектр ЯМР в дейтерохлороформе показал следующие характеристические пики (( величины). (1Н, мультиплет, 5 протона

llH, мультиплет. Gap, протон

ющая баня из смеси хлороформа и Дри колда)и добавляют 11,2 мл 1,7 М гидрида диизобутилалюминия. Через 30 мин добавляют 3 мл метанола и смесь нагревают до комнатной температуры.

Затем смесь распределяют между 6ОО мл этилацетата и смесью ЗОО мл (1:1) насышенного рассола с водой. Всю смесь фильтруют через кнзелыур и разделяют на фазы. Водную фазу экстрагируют ЗОО мл этилбщетата и объединенные органические слои промыва.ют 1ОО мл воды, высушивают над сульфатом магния , и фильтруют. После испарения растворителей получают сырой лактол, 4 р-димет оксимеТШ1-2,3,За|, 6aji -тетрагидро 2-окси-5оС-(тетрагидропиран-2-илокси)-циклопептен |в( фуран в виде масла Rjp 0,4 (20% ацетона в хлороформе).

Перемешиваемый р«стъор 24,8 г бромистого (4-карбоксибутш1)-фосфония в 50 мл безводного МСО медленно обрабатывают в атмосфере азота при охлаждении на бане с ледяной водой 2 М раствором мешнсульфинилмегилнатрия в ДМСО {54,5 мл, 2,5 эквиваленга) до образ№ания раствора соответствующего ипида. 6,3 г сырого лактона в 150 мл безводного ДМСО .добавляют к раствору шида при комнатной температуре. Смесь перемешттают 1,25 час и добавляют 1 мл воды. После испарения ДМСО в вы .соком вакууме и температуре, не превы шакицей 50 С, оставшуюся смолу распределяют между эфиром (4 порции ,по 225 мл) и водой (150 мл). Отделенны водный слой подкисляют 2 и. щавелевой кислотрй до рН 4 и экстрагируют смесью {1:1) эфира и пентана {3 раза по ЗООМл). Экстракты промывают 150 м

5,35, 6Н, сингпет, метокси

3,3-3,65, 1Н

3,68-4,О, 1Н

4,00-4,19, 1Н

4,19-4,38, 1Н

4,6-4,8, 1Н

5,09-5,78, 1Н мупьтиплет, олефиновые протоны

4,48 г сырой кислоты в 45 мл метанола смешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре с 240 мг толу од-п- сульфокислоты. Раствор распределяют между 300 мя этипацетата и 60мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, а затем 60 мл насыщенного paqcoла. Органическую фазу высушивают над

синглет 7 1

синглет

Гмультигшет, -СН-0ЗН1 дублет, iCHO-CCHj)

5,1-5,7, 2Н, мультиплет, олефиновые протоны

3,3 г сырого эфир-диола растворяют в5Омл безводного пиридина в атмосфере аргона и обрабатывают 9,2 г зотористо- го п-фенилбензоила и смесь перемешивают 17 час, notyie добавления 0,8 мл воды перемещиванйе продолжают еще в течение 3-4 час. Затем смесь выпаривают При пониженном давлении и добавляют толуол для облегчения азеотропной перегонки с целью удаления пиридина. Остаток р1аспределяют между 300 мл толуола и 150 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Всю смейь фильтруют через Тифло и отделяют органическую фазу. ВоДный слой экстрагируют 15О мл

мультиштеты,

сульфатом магния,испаряют растворитель к получают сырой эфир-диол, метиловый эфир 7-(2/3 -диметоксиметил-3 ,5оС-аиокс;ициклопент- оС-ил )-гeпт-5- иc-пeлapгoнo- вoйкиcлoтыввидeмacлa, О,65 (1О% метанола в хлористом метилене). Спектр ЯМРв дейтерохлороформе показывает еле дующие основные пики { d-величины):

3 метальные группы

толуола и органические экстракты объединяют, промывают 100 мя рассола, высушивают над сульфатом магния, фильт

pyj6f, выпйрйвают растворитель и получают тверд;ый кристаляический остаток. Кристаллы тщательно растя рают с 70 мл метанола, фильтруют и продукт промывают метанолом (3 раза по 10 мл). Получают диметилаце таль, Метиловый эфир

7- 2 Ь-диметоксиметш1-ЗсС|5 оС-ан-(4-фенйЛбеизоилокси )ндиклопенг-1сС-илЗ-гепт-5-пеларгоиовой кислоты в виде твердого вещества белого цвета, т.пл. 1О4,5-1О6,5°С, RI 0,5 (5% ацетона в толуоле). Спектр ЯМР в дейтерохлороформе показь 8ает следующие характеристические сигналы (-веяичшы): 8 насыщенного рассола, высушивают над сульфатом магния и фильтруют. После испарения растворителя получают сырую кислоту, 7- 2}Ь-диметоксйметип-5с -ок«. си -ЗоС-{тетрагидропиран-2-ш1бкси)-циклопент 1о{-ю13 гепт-5-цис -пеларгоновуюкислоту в виде масла, пригодного для применения на следующей стадии синте.за. Образец кислоты очищают хроматографией на окиси кремния (70:1),эпюируя продукт 2%-ным мета нолом в толуоле, R с 0,4 (5% метанола в хлористом метилене). Спектр ЯМР в дейтерохлоро- форме показывает следующие пики (ff-величины): 3,41, ЗН, cmirneT 3,47, ЗН, сютглет V 3,52, ЗН, синглет J 4,59-4,61, 1Н, дублет -CH( 5,17-5,70, 4Н, мультиплет, 7}80-8,00, 2Н дублет, 8,00-8,20 J Аналитический образец, перекристаллизованный трижды из этанола, имел т,пл. 105-1оУс.Диметилацеталь энергично перемешивают 10 мин в атмосфере аргона в двухфазной системе, состоящей из 20 мл 2%-лого изопропанола в хлороформе и 10 мл крнцентриргованной соляной кисло- ты. Отделив хлороформенный слой, водный слой экстрагируют 20 мл хлороформа. Органические слои объединяют, промы вают последовательно 2 б мл насыщенного 3,51, ЗН, синглет, метилов 5,3-5,6, ЗН, мупьтиплет, С . 7,8-8,0, аи) , . , - 8,0-8,2, 2Н.

7,22-9,73, 14Н, мультиплет, остаток ароматических npotOHOB 1О,,О1 10,14, 1Н, дублет, -СНО.

Аналитический образец с т.пй. 939 с получают после обработки описанного выще продукта эфиром.

Пример 4. Повторяют процедуру, опясанную в. примере 3, применив подходящий метиловый эфир вместо ин- дол-5-ш1оксиметйлового эфира, и получают, следующие соединения. ;

а)9ci,llot,15-TpHOKCH-16-{l-MeТилиндрЛгВ-илокси)-17,18,19, 2О-тетранор-5-цис, 13-транс-простадиёновуй кислоту, R j 0,4 или 6,5 (5% уксусной кислоты в этипацетате). Масс-спект более полярного 3nHMepia показывает

М 731,3886 (вычислено для C yHg5NO6Si4 731,3690).

Исходный метиловый эфир готовят, исходя из 5-окси-1-ь етил индола вместо 5-Ьксиндо; а, через стадшЬ соотв ств щего фосфоната.

RI « 0,22 (этилааетат), ЯМР в дейгерохлороформе ( ): 6,35, ЗН, протон С-3 индола

4,65, 2Н, -СО, и соответствующего энонй, Rf 0,42 (25% пентана в эфире).

б)16-(3-Хлориндол-5-нпокси)-9оС, llol, 15-триокси-17,18,19,2О-тетранор-5-«ис, 13-транс-простадиеновую кислоту, RP 0,4 и 0,5 (3% уксусной кислоты в этиладетате), М (для более мети

полярного эпимера) 751,3335 (вычислено для Og 814 751,3344). Исходный метиловый эфир готовят при хлорировании 16-индол-5-ш10ксиметилового эфира, исходя из продукта, описанного в примере 3, следующим способом. 323 мг метилового эфира 15-окси-16-(иьдол-5 Ш10кси)-9 d, 11 оС-ди-(4-фенилбензоил окси )-17,18,19,2О-гетранор-6-цис, 13-транс-простадиеновой кислоты растворяют в смеси 3,2 мл метанола и 1,6 мл хлористого метилена, добавЛяют 53 мг N-хлорсукцинимида и смесь пёремещивагют при комнатной температуре 3 час. Реакционную смесь выливают в 10 мл водного раствора сульфата натрия и полученную суспензию экстрагируют хлорИсты1м метиленом (3 раза по 5 мл). Экстракты объединяют, вы- сушйёают, растворитель испйряют и получают метиловый эфир 16-(3-хлориндол-5-илокси)-15-оксй-9Ь1, 11с11.ди-(4-фенилбензоилокси )-17,18,19,20-тетранор-5-цис, 13--трано-простадиенбвой кислоты, RI « 0,5 (эфир), ЯМР в дейтерохлЬроформе ()Г

3,56, ЗН, метиловый эфир 4,60, 1Н, щирокий, протон С-15 5,40, 4Н, мультиплет, протоны при ; С-5, 6, О и 11

5,88, 2Н, мультиплет, транс-олефин 6,7-8,2, 22Н, мупьтиплет, ароматические н нндола О-2 протоны

8,4, 1Н, щирокий протон ЦП нндола )2 iCH-O и 2 олефиновых протона COO водного раствора бикарбоната натрия и 1О мл насыщенного рассола, высушивают над супьфатсм магния, фильтруют и испаряют растворитель. Маслообразный остаток кристалли зуется при сушке в вакууме и дает метиловый эфир 7-Г2 (Ь-формил-ЗоС, 5 о6-ДИ-(4-фенилбензоилокси)-циклопент-1 о6-ил1-гепт-5-41ИС-пеларгоновой кислоты, Р О,4 (5% этилацетата в толуоле). Спектр в дейтрохлороформе совпадает с требуемой структурой и показывает следующие основные сигналы ( -величины): ир и олефиновые протоны в) 9d,, lloi, 15-Триокси-16-(индол-5-шокси )-17,18,19,20-твтранор-«5-цис-13-транс-простадиеновую кислоту, идентичную с продуктом, описанным в примере 3. При приготовлении метилового эфире, в этом слуше энон получают следующим способом. 1,89 г {2-эквивалента) днметилового эфира 2-оксо-3-(индол-5-ипокси)-41ропил -фосфокислоты и 178 г метилового эфира 7- 2р -формш1-ЗсХ-, 5с,-ди-(4-фенилбенэоилокси)-«шшопент-1сС-«л -гепт-5-цис-пеларгоновой кислоты растворяют в смеси 5О мл толуола и 10 мл трет-бутанола и раствор охлаждают до О С в атмосфере азота. После до.бавле- ния 4,5 мл (1,5 эквивалента) водного раствора гидроокиси натрия двухфазную жидкость зпергично перемешивают и нагревают до комнатной температуры. Эту смесь перемешивают в течение ночи, затем отделяют органическую фазу, промьгоают ее рассолом и высушивают. Остаток, полученный после испарения растворителя, хроматографируют на 15О г окиси кремния (фпоризил) применяя смеси эфира и этилацетата для элюирования метилового эфира 16-(икдол-5-илокси)-оксо-ОоС, 11о1.,ДИ-(4-фенилбензоилокси)-17,18,19,20-тетранор-5-цис, 13-транс-лростадиеновой кислоты, идентич ной описанной в примере 3. г) 9ot, lloC, 15-Триокси-16-(3-ме т1шиндол-5-илокси)-17,18,19,20-тетра НОР-5-41ИС, 13-транс-простадиеновую кис лоту, RI 0,3 и 0,4 (3% уксусной кислоты е этилацетате). Масс-спектр по 385О (вычисленный для казал М . 731,3890). 66 Исходный метиловый эфир получают способом, описанным в примере 3, модифицированным, как показано выше, из 5-окси-3-метш1индола через стадию соответствующего фосфоната, R| 0,2 (30% этилацетата в толуоле) и соот&ет ствуюшего энона, RP 0,75 (25% эти ацетата в толуоле). д) QcLt-iidi, 15-Триокси-16-(нндол -4-илокси)-17,18,19,2О-тетранор-5-41И 13-транс-простадиеновую кислоту, Rr 0,28 и 0,32 (3% уксусной кислоты в этилацетате). Масс-спектр показал ,3734 (вычисленный для Сз б5 0б514 717,3734). Исходный продукт получают из 4-окс индола способом, описанным в пункте в, через соответствующий фосфоиат, R г . 0,23 (этилацетат), ЯМР в дейтерохлороформе (cf): 7,0-7,3, ЗН ) 6,75, 1Н протоны индола 6,45, 1Н 4,82, 2Н, -CO-CH,jOи соответствующий энон, R. 0,24 (15% этипацетата в толуоле). е) 9оС, Hod, 15-Триокси-16-(4-метш1пирид-3-ш1окси)-17,18,19,20-тетранор-5-цис, 13-транс-простадиенрвую кислоту, Rr 0,31 (смесь этипацетата, метанола и уксусной кислоты 9О: :1О:3), М 693,3741 (вычисленный для N0 514 3734). Исходный продукт готовят из 3-окси-4-;метилпирвдина способом, описанным в пункте в, через соответствующий фосфонат, Rr 0,21 (10% метавола в этипацетате), ЯМР i дейтерохлорофор ме ((Г): ЗН, метил 2,33, 4,85, 2Н, -СО-СН 207,15, 1Н Iпротоны пиридинов 8,0-8,35, 2Н, R 0,42 и соответствующий энон, (этилацетаг). ж) 16-( 1,2-Диметйлиндол-5-Ш1окси)-9d, lid, 15-триакси-17,18Д9,2О-тетранор-5-«ис, 13-транс-простадиенр« кислоту, RI 0,2 и 0,30 (3% уксусной кислоты в этилацетате), М 745,4024 (вычисленный для С Hg NOg Si 745,4047). Исходный продукт получают способом, описанным в пункте в, через соответствующий фосфонат, R 0,25 (этилацетат), т.пл. 69-71С, и соответствующий энон, R 0,3 (15% этипацетата в толуоле), ЯМР в дейтерохлороформе (с); 2,34, ЗН, метил на индоле С-2 3,55, ЗН, - N-weTOT . 4,72, 2Н, -QCH jCO6,10, 1Н, протон С-3 индола а) 9оС, 11о6, 15-Трнокся-16-(шдол-3-Ш1)-17,18Д9,2О-тетранор-5-цис, 13-транс-лростадненовую кислоту, Rr 0,42иО,45 (3% уксусной кислоты В этипацетате), М 701,3790 (вычисленный для СэбНба NOg , 701,3785). Исходный продукт получают способом, описанным в пункте в, через соответствующий фосфонат, R 0,22 (этипацетат), ЯМР в дейтерохлороформе (): 3,0-3,7, 5Н, ароматические протоны 4,0 2Н, -СО-СЬ1 -шадол и соответствующий энон, RP 0,11 (20% этилацетата в толуоле), ЯМР в дейтерохлореформе (Г}; 3,58, ЗИ метиловый эфир 3,98, 2Н, СО-СН.-индол и) 9oL, 11 сС, 15-Триокси-16-(1е -метилпирид-2-токси)-17,18,19,2О-тетрано1 -5-циС| 13-транс-простадиено вую кислоту, RP 0,32 (3% уксусной кислоты в этилацетате). Масс-спектр М 693, 3726 (вычисленный для .), Исходный продукт получают способом описанным в примере, из 2-окси-6-метиппириднна через диметиловый эфир 3-(6-мегилпирид-2-илокси-2-оксопирид -фосфокислоты, R 0,35 (этипацетат) ЯМР в дейтерохлороформе (d): 7,46, IHJ 6,64, IH 7протоны пиридина 6,72, IHJ 2,36, ЗН, метил и соответствующий энон приготовили сл дующим способом. 71 мл 2,29 М раствора бутшшития в гексане добавляют к раствору 37,5 мкл N-изопропилциклогексиламина в 0,5 мл 1,2Ч1иметоксиэтана при -78 С в атмос фере аргона. Смесь перемешивают при указанной температуре 15 мин, а затем обрабатывают 2 мл раствора диметипового эфира 3-(6-метш1пирид-2-ш10к си)-2-оксопропил -фосфокислоты в 2 мл 1,2-Диметоксиэтана при -78 С в течение 15 мин. После добавления 78,5 мг порошкообразного метилового эфира jb-формил-ЗЫ, 5о1-ди-( 4-фенилбензрилокси)-циклопент-1 dL-ffii -renT-5 -циc -пeлapгoнoвoй.киcлoты охлаждаемую баню удаляют и смесь перемешивают в течение ночи при комнатаой температуре Затем добавляют 1ОО мкл ледяной ук сусной кислоты и 10О мкл воды и испар ют 1,2-диметоксиэтан при комнатной тем пературе и пониженном давлении. Осга ток распределяют между этилацетато (2 раза по 10 мл) и рассолом (5 мл) и отделяют этилацетатный слой. После испарения растворителя и хроматографии остатка на силикагеле получают требуемый энон, метиловый эфир 16-(6-меткппйрид-2-илокси)-15-оксо-9о(., lloC-ди-.( 4-фенилбензоилокси)-17,18,19,20-твТраНор-5-«ис, 13-транс-простадиеновой кислоты, R 0,26 (20% этилацетата в толуоле). к) 9о6, ИоС, 15-Триокси-1в-(2-. .-метвлпирид Д-.илокси)-17,18,19,20-тетранор-5-а1ис, 13 транс-простаднеповую кислоту, R О,85 (2% уксусной кислоты в метаноле). Масс-спектр показал М 693,3727 (вычисленный для Cj Hg NOgSi 693,3734). Исходный продукт готовят способом, описанным в примере 3, из З-окси-2-метилпиридина через диметиловый эфир 2-оксо-3-( 2-метилпирид-З-илокси).ропил -фосфокислоты, RI 0,31 (10% метанола в этилапетате), ЯМр в дейтерохлороформе ({): 2,55, ЗН, метил 4,85, 2Н, -СО-СН,02Н) 7,0-7,15, протоны пиридина 8,15, 1Н и соответствующий энон готовят следующим способом. 25,6 мг 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле промывают до удаления масла безводным пентаном и суспендируют в 2 мл безводного 1,2-диметоксиэтана.. К суспензии медленно доб1вляют раствор фосфоната при окружающей температуре. Смесь перемешивают 15 мин и медленно добавляют к ней раствор . 189 мг метиленового эфира -формил-ЗоС. 5с)1-Ди-(4-фенилбензоилокси)-циклопент-1с .-ил }-гепт,-5-цис-пела proновой кислоты в 2 мл безводного 1,2-диметоксиэтана. Смесь перемещивают в течение ночи, добавляют 2 к. соляную кислоту до рН 7 и выпаривают досуха. Остаток распределяют между водой и этилацетатом и водный слой экстрагируют дополнительными порциями этилацетата. Объединенные этилацетатные экстракты промывают рассолом и высушивают. После испарения раств&рителя получают остаток, который очищают методом хроматографии в тонком слое при применении смеси тсхлуола этилацетата и метанола (12:8:1) и получают метиловый эфир 16-(2-метилпирид-3-илокси)-15-оксо-9оС, 11оили-(4-фенилбензоилокси)-17,18,19,20-тетранор-4-цис, 13-транс-простадиеновой кислоты в виде масла, R 0,35 (12:8:1, толуол, этилацетат и меЧанол). Соединения, приведенные в табл. 1, получают способом, описанным в пункте к, через фосфонаты в эноны. В табл. 2 приведены значения Kf фосфонатов и энонов соединений табл. 1. л) 9ct, lloC, 15-Триокси-15-1-метил бензимидазол-2- 1-1б,17,18,19,2О-пентанор-5-цис, 13-транс-простадиеновую кислоту, R 0,11 (15% метанола 19 в хлористом метилене). Масс-спектр М 702,3742 (вычисленный для 702. 3737). Исходный продукт готовят способом, опис;айньш в пункте в, иэ метилового эфира 1-метипбейэимидазол-2 кар6оново кисяот1б через диметщовый эфир 2-юкс -2-( 1гметипбенэимВДазол-2-ил)-этю1 -фос фокислоты, Rr 0,31 (1б% метано ft в зшориртом метилене), ЯМР в дейтерозогороформе (d): 4,2/ ЗН, метт 7,5-8,1, 4Н, ароматич. и соответствующий энон, Rr 0,41 (20% этилацетата в толуоле), ЯМР в дейтерохлороформе (сГ ); 3,4, ЗН, метиловый эфир 4.2,ЗН, бензимвдазол, метил При восстановлении энона вместо иэо пропйпата диизоборнилоксиалюминия применяют триизоприэпияат алюминия при 5О°С. , ;м) 16-(6-Хлорпиридазин-.3-илокси)-9oL, 11 dl, 15-триокси-17Д8,19,2:0 тетранор-5-«ис, 13-транс-л|х стадйеноВуЮ кислоту, R 0,5 (1% УКСУСНОЙ кислоты, 9% метанола, 90% этилацегата) М - 714,3096 (выУисленноеййа C.jHs,CeN, 714,3139). Исходный продукт готовят способом, описайным в пункте в, из 6-хлор-3-оксипиридазина, через соответствующий фос фонат, RI 0,5 (3% йетанс) хлорис том метилене), ЯМР в дейтероэо1О|хн{юр ме ((J): 7,, 2Н, пиридазиновые протоны 5.3,2Н, -CO-CH.,jOи соответствующий энон, RP 0,25 {15% этилацетата в Толуоле), ЯМР в дейтерохлороформе ( f): , 2Н, -СО-СН)3,55, ЗН, метиловый эфир н) 9oL, lloC, 15-Три6кси-16-.7-метипиндол-5-влокси)-17,18,19,20-тетранор-б-цис, 13-транс-простадиено вую кислоту, RP О,30 и 0,35 (3% ук сусной кислоты в этилацетате), М 731,3849 (вычисленный для Cj,H 5HOgSi4 731,3890):7 Исходный продукт готовят способом, описанным в пункте в, из 5-окси-7-метилиндола через соответствующий нат, Е « 0,12 (5О% этилацетата в толуоле), ЯМР в дейтерохлороформе (Г): 6,, ЗН, протоны индола при С-2, 4 и б 6.4,1Н, проток индола С-3 4,е, 2Н, -СО-С О82,5, ЗН, 7-метилиндол и соответствующий энон, Rj 0,35 (15% этилацетата в толуоле), ЯМР в дейтерохло рофо рме (d): 4,7, 2Н, -CO-CPL O2,4, ЗН, 7-метилиндол Приме р 5, Раствор 159 мг метилового эфира 15-окси-16-(в-мето Ссипирид-3-нлоксй)-9оС, 11 сС-ди-(4-фен1Стбензоилокси)-17,18,19,20-тетранор-5.«ис, 13-транс-простадиеновой кислоты в 10 мл безводного метаноласмешивают с 100 мГ порошкообразного карбоната калия в течейие 18 час в атмосфере аргона. Полученный раствор подкисляют ледяной уксусной кислотой до рН 7 и удаляют растворитель при пониженном Давлении. Остаток распределяют между этипадетатом (2 раза по 20 мл) и водой (ю мл) и этилацетатные фазы объединяют, высушив,ают и выпаривают досуха. Хроматографией в тонком слое установлено, что остаток представляет собой метшовый эфир 9cL, Г1 oU 15-триокси-1в-(6-метойсипирйд-3-илокси)-17,18,9,20-тетранор-5 ис, 13-транс-простадйеновой кислоты, как смесь С-15 эпимёров, R о,27 (этиладетат). Масс-спектр показал М 651, 3430 (вычисленный дляСз Н МО 51 651,3443). Эфир, использованный в качестве исходного п ДуктС,получают способом, описанным в пункте м примера 4, через соответствующий фосфонат, Rr 0,21 (этилацетат), ЯМР в дейтерохлороформе (d): 7,85, Ш 7,ЗО, 1HY протоны пиридина 6,70, 1Н 3,90,ЗН, ме.токси полученный способов, описанным в прнмере 3, и соответствукадий энон, Rf (20% этилацетат .в толуоле). Таким же способом получают следукмцие соединения (как смешанные С-15 эпимеры).. а) Метиловый эфир 16-{5-хлорпйрид-3-Ш10кси)-9оС, Hot, 15-тршкси-17, 18,19,20-тетранор-5-«ис, 13-транс-простадиеновой кислоты, Rr 0,36 (этилааетат), М 655,2954 (вычисленный для ,2947). ПростадйеМовую кислоту в качест&е исходного продукта получают чз 5-хлор-З-оксипиридина способом, описанным выше, через соответствующий фосфонат, R 0,17 (этилацетат) и соответству0,55 (10% метанола юший энон, RP в толуоле), Фосфонат готовят из этилового эфира 2,5-дюшорпирид-З-илоксиуксусной кислоты следующим способом. tacTBop 200 мг этотового эфира (2,5-дихлорпирид 3-илакси)-уксусной кислоты fi 8 мл ледяной уксусной кисло ты смешивают в течение ночи при нагр вании с обратным холодильником с 1 г промытого кислотой цинкового порошка После охлаждения раствор фильтруют и выпаривают досуха. Остаток очшдают методом хроматографии на синикагеле и получают этиловый эфир (5-хлорпирид-3-илокси)-уксусной кислоты, т,Ш1, 3840 С (эфир-пентан). б)метиловый эфир 16-(2,5-Дюслорпирид-3-илокси)-9о(., 11Л, 15-триокси -17,18,19,20-тетранор 5-цис, 13.-транс-простадиеновой кислоты, R г - О,30 (этилацетат). Простадиеновую кислоту в качестве исходного продукта получают из 2,5-ди хяор-3-оксипиридина способом, описанным выще, через соответствующий фос-фонат, RI 0,32 (50% этилаиетата в хлористом метилена), ЯМР в дейтерохл роформе (d): 8,03, 1Н протоны пиридина 7г31, 1HJ и соответствующий энон, Rr 0,43 (25 этшацетата в толуоле). Фосфонат готовят из 2,5-дихлор 3-о сШ1Иртаиаа который получают следующим способом. Смесь 1,О г 5-хлор-2,3-Диоксипиридина и 1О мл хлористого фосфорипа нагревают в течение ночи при 18O°G в запаянной трубке. Затем отгоняют хлористый фбс(|юрш1 и остаток хроматографируют, получают 2,5-дихлор-З-оксЕпирндйн С.Т.ПЛ. 16О-161С (этиладетатпетролейный эфир), в)Метиловый эфир ЭсС., ILoL, 15-.триокси-5-(6-метоксипнрй д-3-ил), 17,16,19,20-пентанор-5-«нс, 13-транс -простадиеновой кислоты, R 0,30 (этшаиетат). Исходную Простадиеновую кислоту готовят из метилового эфира 6-метокси никотиновой кислоты способом, описанным в примере 4 в, через соответствую щий фосфонат, RI 0,26 (этилацетат), 5ШР в дейтерохлороформе (): 8,85, 1HJ 8,20, 1Нт протоны пиридиба. 6,82, IHJ 88 4,06, ЗН, метокси и соответствующий энон, Rp 0,57 (20% этилацетата в толуоле). г)Метиловый эфир 9об. Hoi, 15 триокси-16-(1-метилшшолин-5-илокси)-17г18Д9р20-тетранор-5-цис, 13-транс-простадиеновой кислоты, R 0,3 (этилацетат), 675,3785 (вычисленный для С Н. NOg Si4. 675, 3807)., . Исходную простановую кислоту получают через соответствующий фосфонат, приготовленный при гидрогенизапии соответствующего фосфоната индола следующим способом. Раствор 250 мл диметилового эфира 2-оксо-3-(индол-5-Ш1окси)-пропип -4|юсфокислоты в 5 мл ледяной уксусной кислоты гидрюгёнизуют 3 час в присутствии 250 -мг палладия на угле. Затем катализатор отфильтровывают фильтрат выпаривают досуха и остаток очиишют хроматографией в тонком слое, f 0,1 (этвдадетат), ЯМР в дейтерохлороформе (): 2,65, ЗН, метил 2,7-2,9, 2Н ) С-2 и С-3 лротоны 3,08-3,28, 2HJ индолина и соответствующий энон, Т О,42 (25% пентана в эф1фе) ЯМР в дейтерохлороформе (cf): 2,6, ЗН, - М-метип 3,5, ЗН, метиловый эфвр 4,48. ЗН, .)Метиловый эфир 16-(2-хлорпропип-. -3-илокси)-9сС, 11 oL, 15-триокси-17, 18,19,2О-тетранор-5-тю, 13-транс-простадиеновой кислоты, R 0,26 (этилацетат); М 655,2948 (вычисленный для 655,2947), Исходную простановую кислоту получают из 2-хлор-3-юкс1шир1Шина способом, описанным в примере 4, через соответствующий фосфонат, Pf 0,3 (этилацетат), ЯМР в дейтерохлорофо мие («f): 7,95-8,1, 1НЛ протоны пиридина 7,1-7,3, 2Н J 4,8, 2Н, соответствующий знон, R 0,2 (2О% этшацетата в толуоле), ЯМР в дейтерохлороформе ( d): . 5,25-5,6, 4Н, С-9, С-11 и цис-олеиновые протоны 4,8, 2Н, CO IijO3,54, ЗН, метиловый эфир 9 dit llcC, 15-триокси-16-(пнрка3-илокси)-17,18,19,20-тетранор-5-41ИС, 13-транс простадненовая кислота, RX 0,2 (20% метанола в этилацетате) Спектр ЯМР в дейтерированном метанояе показывает следующие характерные пики (величины сГ): ЗД, 2Н, apoMafJMec ire Прэтойы 7,4, 2Н, ароматические протоны 5,37-5,7, 4Н, олефиновые протоны Масс-спектр показывает М 679, 3577 {вычислено для G Н NOgSi. 679,3615). Пример 6. Повторяют процедуру, описанную в примере 3, примент метиловый эфир 15-окси-15-(йндол-2- ил)-9оС, 11сСиди-(4-фенилбензоилокси -16 Д 7 Д 8,19,2 0- 1еитанор-5 -цис-Ч1 рост новой кислоты в качестве исходного продукта, и получают 9оС, ИоС, 15 триокси-15-(и1Шол-2-ил )-16 Д 7,18 Д 9,20-гептанор-5-цис-простановую кислоту, смешанные С-15 эпимеры, Rx ОД6 (15% этшацетата в толуоле), М 31,3538 (вычисленный для CgjH NOgSij 631,3544). , Метиловый эфир, использованный в качестве исходного продукта, получают из.этилового эфира индол-2-карбоновой Кислоты способом, описанНыТ в примере 4в, через днметкповый эфир 2-оксО-2-( ИНДОЛ-2-ИЛ )-этилД-фосфо кислоты, т.пл. 133-134С и через соответствующий энон, метиловый эфир 15-(индол-2-ип)-15-оксо-9с6, 11о6 -ди(4-фенилбензоилокси)- 6,17,18,19,20-пентанор-5-цис, 13-транс-простадиеновой кислоты (т.пл. 161-165°С), который восстанавливают следующим способом. К раствору 30 мг энона в смеси 5мл изопропанола и 5 мл 1,2-диметоксиэтана добавляют 30 мг боргидрида натрия. Через 15 мин подкисляют ледяной уксусной.кислотой до рН 4 и испаря ют растворители. Остаток распределяют между этилацетатом и смесью (1:1) насьпценного рассола и воды. Этилацетатный слой отделяют и высушивают. После испарения растворителя получают требу. ёмый исходныйпродукт, мётшювый эфир 15-оксй-15-(индол-2-ил )-9 оС, 1 Id -дй-(4-фенилбензош10кси)-16Д7,18,19,2О -пентанор-51-цис лростановой кислоты. П р и м е р 7, Повторяют процедуру, описанную в примере 3, пршенив метйповый эфир llei, f 5-Дигидpo«16-(индoл-5-илoкcи)-9 с10-(4-4)енилбензоилокси)-17 Д 8,19,20-тeтpaн6p-13-тpaнc-пppcтaнoвpй кислоты jMecTo метллового эфира i 3-о « и-Гб-( индол-5-илокси)SSBSS ta ;- 624 ©сзС, 11оС.-дн-(4-фенипбензойлокси)-17, 18Д9,20 тетранор-5-«Ис, 13 транспрЪстадиеновой кислоты, и получают С-15 пимеры 9оС| 11с, 15-триоКси-16(индол-5-илокси)-17Д8Д9,20-тетраор-13-транс-прос;геновой кислоты, К± 0,3 и 0,45 (3% уксусной кислоты в этилацетате). Спектр ЯМР более полярого С-15 эпимера в деитерированном цетоне показал следующие характеристические пики ( (f- величины): 3,9-ЗН, мультиплет, С-16 и -СН-ЮН протоны:. . , 4,2, 1Н, мультиплет 1 -сн-он 4,45, 1Н, мупьтшшет 5.7,2Н, мультиплет, олефиновые протоны6,4, 1Н, синглет, протоны С-3 индола6.8,1Н, двойной дублет 3-9 и . 3 Гц (протон С-6 индола) 560 мг смеси эпимерных энолов энергично перемеши1Э ают 2 час с 15О мг тонко измельченного безводного карбоната калия в 10 мл метанола. Раствор нейтрализуют 1 н. соляной кжяотой и испаряют растёоритель при пониженном давлении.. Остаток ПОДКИСЛ5ПОТ 5 мл 1 н. соляной кислоты и экстрагируют эфиром (3 раза по 2 мл). Экстракты отбрасывают и водный слой нейтрализуют 10%-«ым раствором карбоната н;атрия и экстрагируют хлороформом (6 раз по 10 км). Экстракты объединяют и высушивают, после испарения растворителя получают смесь эпимерных диолов, 2, 3, За, 6а | -тетрагидро-5о1-окси-4 р- 3-оксй-4-(пйрвдил-3-нпокси)-1-транс-бутенил}- -2-оксоциклопентен-/в/фурана, Rf 0,2 (10% метанола в этипанетате). К раствору 60 мг эпимерных диолов в смеси 2 мл безбодного толуола и 2мл диметоксиэтана в атмосфере азота при -78 С добавляют 1 мл (1,7 ммоль/мл) раствора гвдрида диизобутшалюминия в толуоле. Через 15 мин реакцию прекращают при добавлении по каплям 3 мл метанола и после выдержки в течение 15 мин при крмнатйой температуре смесь экстрагируют зтилацетатом (6 раз по 10 мл). Экстракт промывают 2 мл насыщенного рассола и высушивают. После испарения растворитёдей получают смесь эпимеров 2,3,3a|J, 6а 1 .-тетрагийро-2,5-дигидро-4 р - f3-oKCH-4-(nHpHa-3-ш1ркси)-1-трано-бутени11}-ашо10яентен/ /фурана. 7,1, IH, дублет, 3-3 Гц, протон С-4 индола 7.3,2Н, протоны С-2 и С-7 индола 719,3924 (вычисленный для C3gH-g5NOgSi4 719,3890). Метиловый эфир 11 об 15-Ч1Юкси-16-(ИНД ол-5-ило кеи)-9 - ( илбeнзoшйl«;и -17,18,19,20-тeтpaнop-lЗ-тpaнc pocтёнoвoй кислоты, использованный в.качестве исходного продукта при дшном процессе, готовят следующим способом. к раствору 4,9 г (Ь-Диметоксиметш«г5оС о1К;н-3 сз6 {тетрагидропиран-2-1В10кси)циклопент-1оС -ил -гепт-5-4{вс-ен0вой кислоты, полученной,как опи сано в последней части примера 4, в 2Омл эфира добавляют избыток расгвора диазометана в эфире. Через 30 мин испаря ют избыток диазомегйна при комнатной те перагуре в струе аргона и эфирный раство промывают 5 мл насыщенного раствора би карбоната натрия. Qpгaиичecкий расгвор в сушивают и выпаривают досуха и получают метиловый эфнр7- 2Р).-Димвгоксиметил-5{1-оксо-Зй1г-(тегр гидропиран-2-илокси -«щспопент-lct-ил -геПт-5-«Еис-пела proновой кислоты в виде прозрачного масла RI О,6 (5% метанола в хлористом ме лене). Спектр ЯМР в дейтерохлороформе показал следующие сигналы ( с - величины): 3.4,6Н, синглет, .,) 3.6,ЗН, синглет, .-СООСН. 4.7,1Н, широкий, синглет, 5,45, 2Н, мультиплет, олефитювые протоны 4,3 г метилового эфира 7- 2ft-диметоксиметил oL-окси-З с.-(тетрагидропиран-2-илокси)-41иклопент-1 сзС-ил -гепт-5-«ис-пеларгоновой кислоты растворяют в 50 мл безводного пиридина в атмосфере аргона. Раствор обрабатывают 4,65 г хлористого п- енипбензоила я смесь перемешивают 17 час. Затем добавляют 2,5 мл воды и перемеший;1ние продолжают еще 2 час. Затем смесь выпаривают при пониженном давлении и добавляют толуол для облегчения азеотропной перегонки пиридина. Остаток распределяют между 30 О мл толуола и 15О мл насьпценного водного раствора бикарбоната натрия, всю смесь фильтруют через кизельгзф и отделяют органическую фазу. Водный слой экстрагируют 150 мл толуола, органические экстракты объединяют, промывают 100 мл рахжола, высушивают над сульфатом магния и фил руют. После испарения растворителя по-, лучают метитговый эфир 7- 2{Ь-аиметоксиметш1-5 (4-фенил бензо ило кси)-3 сС-(тетрагидро-2-Ш10кси)-41иклопент-1сС-ил -гепт.-5-иис-нпеларгоноБой кислоты в виде прозрачного масла, R| 0,8 (эфир), спектр ЯМР которого в дейтерохлороформе показал следующие пики (d величины): 3,42, 6Н, дублет -СН(ОСИ5) 3,6, ЗН, синглет, -СООСН. 5,4, 2Н, мультиплет, олефиновые протоны .7,2-8,2, 9Н, мультиплет, ароматические протоны Раствор 6,49 г метилового эфира Р) .-диметоксим;етип-5 оС-( 4.-фенго1бензоилокси)-Зс1-(тетрагидропиран-2-илокси)-циклопент-1-ил1-гепт-5-цис-пеларгоновой кислоты в 14О мл безводного метанола перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре с 9.4мл 1%-ного раствора безвоцяой голуол-п-сульфокислоты в безводном ТГФ 2.5час. Затем добавляют 5 мл пиридина и 4О мл толуола и растворители испаряют при пониженном давлении. Остаток распределяют между 10О мл этипацетата и 5О мл воды, органический слой отделяют, промывают последова- тельно насьпценным водным раствором бикарбоната нлтрия (2 раза по 30 мл) и насыщенным рассолом (ЗО мл), высушивают, испаряют растворитель и получают метиловый эфир )Ь иметоксиметил-ЗоС-окси-5 оС-(4-фeн.илбeнзoилoкcи)-циклoпeнт-loL-шi - eпт-5-циc-пeлapгoнoвQй кислоты в виде прозрачного масла, Rr 0,4 (эфир), ЯМР, которого в дейтеро хлороформе показал следующие пики ( сГ - величины): 3,42, 6Н, дублет, - СН(ОСЦ,р2 3,52, ЗН, синглет, -СООСН , 4,25, 1Н, мультиплет, вСЬЫЭН 4,35, 1Н, дублет, . 5,35, ЗН, мультиплет, олефиновые протоны и СН-ОСЮ 7,2-8,2, :2Н, мультиплет, ароматические протоны Раствор 1 г метилового эфира 7 {2 р -диметоксиметил-ЗоС-окси-5оС-(4фенип бензо илокси)-цикло пент-1 оС-ил гепт-5-41ис-пелар(гоновой кислоты в 40 мл этилацетата перемешивают в теение ночи в атмосфере водорюда при омтмтной температуре и нормальном авлении в присутствии 5ОО мг 5%-ноо палладия на угле. Затем катализатор удаляют фильтрованием через кизельгур, испаряют растворитель из фипьт)рата и получают метиловый эфир 7 - j -диметоксиметил-Зо6-оксй-5 о1-{4-фенипбензоил ркси)-аиклопент-1оС-ипЗ-«нантовой кжзпоты, RI 0,4 (эфир). Спектр ЯМР в дейтерохлороформе имел следующие пики { d - величины): 3,45, 6Н, дублет, .) 3,6, ЗН, синглет, COOCHLj 4,3, 1Н, мультиплет, -СН-ОН 4,35, 1Н, дублет -JCH(OCH,) . 5,42, 1Н, мультиплет, СН-ОСО7,2-8,2, 9Н, мультиплет, ароматические протоны 400 мг метилового эфира 7- Г2 Э -диметоксиметип-З сС-окси-SoL-()енилбензоилокси)-циклопенТ -ХзС-илЭ-энантовой кислоты энергично перемешивают в аргоне 1О мин в фазной системе, состоящей из 2% изоПро панола в хлороформе (16 мл) и концентpi Q&airapil соляной кислоты (8 мл). Реакционную смесь Быливак)т в избыток . насяышенного раствора бикарбоната натрия и отделяют органический слой. Водный раствор экстрагируют этипацетатом (3 раза по 5О мл) и объединенные ор- ганические экстракты промывают лом (50 мл), высушивают и BbinapJffiaioT Получают метиловый эфир 7-{ 2 -форМял -Зс -отеи-Б oL-( 4- ншIбeнзoилoкcи)-йиклoпeнт-1о(,-илЗ -энантовой кислоты в виде прозрачйрго масла, « 0,2 (эфир 6ОО мл (2,5 эквивалента) диметйлового эфира 2-оксо-3-(шшол-5-илокси -пропил -фосфокислоты и 4бО мг (1 эквивалент) метилового эфира 7- 2 -формил-3 oi- кси-5 ct-(4 фенилбенз{ илокси) -диклопент-1 oL-ип -«нанто;а.ой кислоты суспендируют в атмосфер аргона в смеси 2О мл толуола и 4 мл трет- бутанола После добавления 1,84 мл (2,3 эввйв лента) водного 1 М раствора пшроЬкйби натрш двухфазную смесь энергичйо перемешивают 3 час. Реакцшййуй смесь взбалтывают с 20 мл э й1шцётата и 20 К1Й нае еййого pat«0na и o-riwrtifliicjt :6рганкчёский слой. Водный слой экстрагируют этйлацетатом (2 раза по 0 мл обьёдШенные органйчёскйе эйстрактрь ;йы;сушйвают и испаряют растворит Ь. i Подучают метиловый эфир 1 lei-оксй; «.16-( индоЛ-5-илокси)-1В-о1 со--9 ()енилбензошокси )-17-, 18,19, 2О- етранор-13-транс-лростеновой киЫоты в виде прозрачнь о масла, R « 0,3 (25% |этилaнeтata в толуоле). 6 828 Пoвтo|Жюt процедуру примера 3, применив метиловый эфир 11о1.-окси-1в-. (индол-5-го1бкси)-15-ОКСО-9 oL-( 4-феилбензоилокси)-17,4.8,19,20-тетранор13-транс-просгеновой кислоты вместо метилового эфира 16-(индол-5-ипокси)-. -15-оксо-9оС, 11 о --ДИ-(4-фенилбензо1етокси)-17,18|19,20-тетранор-5иаис, 13-транс-простадиёнрвой кислоты, и получают С-15 эпимеры метилового эфира 11о6-15-ш1окси-16-(индол-5-илокси)-9сз1-(4-фенилбензоилокси)-17,18,19, 20-тегранор-13-транс-простеновой кислоты, W 0,1 (25% этилацетата в толуоле), спектр ЯМР которого в дейтерохлороформе показйл следующие пики ( (f - величины): 3,6, ЗН, с шглет, -СООСН-з 4,0, 2Н, мультиплет, JCH(OH)-JClJ gO- 4.6. 2Н, мультиппет, две -СН-ОН 4,6 1Н, мультиплет, СН-ОСО5,4, 2Н, мультшшет, олефиновые про5,8, тоны 6,4, 1Н, щирокий сийгле, протой С-3 индола 6,8-8,2, 14Н, остаток ароматических прогонов плюс- J4H Примерке. Повторяют ироцеДу ру примера 3, применив метиловый эфир Hot, 15-диокси-16-(йндол-5-Ю1оксн)-2-метил-9 сС-( 4-4|ениз1 бензои110Кси)-17, 18,19,20-тетрш1ор-5-411К5, 13-транс- фос адне1 овой кйсльты в вачестве исходаогр проауктй, и гамху йют 9ot, lipt, 15-триокси-1 в.-( иидоя 5-ипокси)-2-ме. тют-.17,18,19,20-тетранор 5-аис, 13-транс-простадиеновую кшаюту, которую разделяют на нолярйый. и менее го ляриый эпимеры методом хроматографии в тонком слое, Rj 0,25, и 0,33 (3% уксусной КИСЛОТЫ в этилацетате). Масс-спектр показал М 731,3900 (вычисленный дли С,Н,,. N0, Si., 731, 3890). - . . Исходный продукт готовят способом, описанным в примере 7, использовав бромистый (4-карбокси.-4-метилбутш1)-трифенилфосфоний вместо бромистого (4-карбоксибутил)-трифеншфосфония и опустив срадшо гидрогенизации для защиты 5нцшг-двойн{)й связи, через следующие промежуточные продукты. Э-Димётоксиметш1-5 оС-овси-ЗсС-(те агйд1Х)11ирав-2-шокси)«аш попент-iot -илЗ-2-мвтил-5-йис-«найтовую KiKv. лоту, RI Pf26 (5% метанола в хлористом метипоне), ЯМР в дейтёрированйбм хлороформе (): 1,1-1,2. ЗН, дублет, CHj-CH3,35, 6Н, синглет, СН-(ОСН,)2 Метиловый эфир p-димeтoкcимe тил- oC-oкcи-.Зo6-(тeтpaгвдpoпиpaн-2-ипoкcи)-J Шiлoпeнт-.l оС-ия -2-метш1-5-«ис-энантовую кислоту, Rp 0,33 (5% меганола в хлористом метилене, ЯМР в дейтерированном хлороформе (): 1,1-1,2, ЗН, дублет, СН,-СН3,35, 6Н, синглет, CH(6cii)2 3,65, ЗН, синглет, СООСН Метиловый эфир ji-диметоксиме (4-фенилбензоипокси)-3 оС-(тетрагидропиран-.2- 1локси )-циклопент-1оС -илЗ-2-метил-5-цис-энантовой кислоты, Rr 0,55 (эфир),.ЯМР в дейтерированном хлороформе (сГ): 0,9-1,1, ЗН, СН.2,-СН3,4, 6Н, -СН(ОСН )2 3,6, ЗН, -СООСНд 7,2-8,3, 9Н, ароматические протоны Метиловый эфир | l-димeтoкcимe тил-ЗoL-oкcи-5 вС( 4-фенилбензоШ10кси )-ликлопент- ot-илЗ -2-метил-5-с ис-энан товой кислоты, R 0,42 (эфир), ЯМР в дейтерированном хлороформе (d): 0,9-1,2, ЗН, СН.,,-СН 3,4, 6Н, -СЖОСНд) 3,6, ЗН, -CO6C i Метиловый эфир )-формш1-ЗоС-окси-5оС-(4-фенилбензоилокси)-циклопент-1 а1-ил1-2-метил-5-«ис-энантавой кислоты, R 0,48 (эфир). Метиловый эфир 11о(,-окси-16-(индoл-5-ипoкcи)-15-oкco 9ot-(4-фeншIбeнзoшloкcи)-l 7,18,19,20-тетранор-5-цис, 13-транс-лростадиеновой кислоты, R 0,35 (25% этилацетата в толуоле) ЯМР в дейтерированном хлороформе (cf) 0,7-1,0, ЗН, 3,55, ЗН, -COgCHg 6,4, 1Н, протон С-3 индола Метиловый эфир llcC, 15-диокси-16-(индол-5-Ю10кси)-9 оС-(4-фенидбензоипокси)-17,18,19,20-тетранор-5-цис, 13-транс-простадйеновой кислоты, Rf 0,17 (5% метанола в хлористом метилене), ЯМР в дейтерированном хлороформе (): .5,2-5,5, ЗН, цис-олефиновые и С-9 протоны 5,7-5,9, ЗН, транс-олефиновые прото Пример 9. Повторяют процедуру, в примере 1 применив со

7,6О, 1Н, протон С-2 бензофурана

7 О7-7 29 2Н7

в7О-б80 2HJ бензофурана С-3 и ароматические ответствующий 16-(бензо/в/тиен-4-ил)-бис-(тетрагидропираниловый эфир), вместо 17-(4-пиридил) производного, и получают 16-(бензо/в|тиен-4-клокси)-9с, lloi, 15-триокси-17,18,19,20-тетрвнор-5-цис, 13-транс-простадиеновую кислоту, R 0,63 и 0,67 (3% уксусной кислоты в этипацетате), масс-чзпектр более полярного эпимера показал М 734,3336 (вычисленной для CggH OgSSi4 734,3346), через соответствующий (сфонат, R 0,29 (этилацетат), ЯМР в дейтерохлороформе (d): / л -г 11-1Л Z, .„I протоны бензофенона 7,1-Т,Т, 4г1 J и соответствующий энон, RP 0,31 (20% этилацетата в толуоле). Пример 10. Повторяют процедуру, описанную в примере 3, применив соответствующий метиловлй эф1ф вместо индол-5-ш1оксиметилового эфира, и получают следующие соединения. а) 9оС, llcjL, 15-Триокси-10-(2-метилбензо /в/фуран-5-илокси)17,18,19,20-тетранор-5-чцис, 13-транс-простадиеновую К1ЮЛОТУ, R 0,27 и 0,38 (3% уксусной кислоты в этилацетате), Исходный метиловый эфир готовят . способом, описанным во второй части примера 3, исходя из 5-ОКСИ-2-метипбек- о зо/в/фурана вместо 5-оксииндола, через диметиловый эфир 2-оксо-3-( 2-метилбензо в фуран-5-илокси)-пропклфосфокислоты, R 0,38 (эттотацетат), ЯМР в дейтерохлороформе (f): 7,26, 1Н) 6,70-6,95, 2н| бенэофурана 6,28, 1Н,J 2,40, ЗН, метил и соответствующий энон, 16-(2-метилбензо /в/фуран-5-илокси)-15-оксо-9с, lid, Ди-(4-фенкпбензоилокси)-17,18, 19,2О-тетранор-5-«ис, 13-транс-прэстадиеновую кислоту, R 0,77 (эфир). б) 16-(Бензо/в/фуран-7-илокси)9оС, lloC, 15-триокси-17,18,19,20тетранор-5-«ис, 13-транс-1фостадивно4. ую кислоту, R. 0,30 и 0,37 (3% укусной кислоты в этиаацетате), М боее полярного эпимера 718,3557 (выисленный для С HggOy Si. 718, 574), через соответствующий сульфоат, R/ 0,3 (этилацетат), ЯМР в дейерохлороформе (): и соответствунпций энон, Rf 0,55 (20% втиладвтата в толуоле). I в) 16(Бвнао /в/фуран-б-илокси), llct, 15- риокси-17,18,19,20-«етранор-З-дир, 13 атзакс-лростадиеновую кислоту, М 718,3571 (вычислейный для ,jO Si 718,3574), через соответствующий фосфонат и соот ветстаз ющйй энон, П р и мер 11. Повторяют процеду ру, описанную в примере 5, пЬш1:о19Я1ЦИй ди( 4-ч)еиШ1беизоилокси)-всэсодиЫй npojoiyKT, и получают метиловый эфир 9oUHot, 15 триоксн.15-{2-метттш:зОл-5-т)-16,17,18,19, 2О-пвнтанор-5-цис, 13-транс-простади- еновой кислоты, R f 0,35 (10% метанола в хлористом метилене), М 611 2919 (вычисленный для Q,.jHc:, Nb SS 611,2953) /V 5 Исходную простадйеновую кислоту ГО ТОВИТ вз метилового Й-Жетиптйаз -S-карёоновой кисгЬты способом, рписа шлм в примере 4 к, через проходящий фосфонат, Rf р,05 (этилаиетат), ЯМР в дейтерохлороформе ( j); ; 8V4O, 1Н, протон С-4 тиазола 2,76, З.Н, мети я соответствующий энон, R О,55 (эфир), ЯМР в дейтерохлороформе (сГ) 2,5, ЗН, метилтиайоя 3;53,ЗН, метиловыйэфир 8,31, 1Н, протон С-4 тиазола П РИМ 6 р 12. Повторяют процед ру, описанную в примере 1, применив 16-( 2-метилбензо/в/фу| ан-5-Щ1окси)-. -&-pi«;o-l 1 об, 15-бис-(тетрбгид1;)рпиран-2-шокси)-17,18,19,2р-тетранор-5-нис, 13-транс- |ростадиеновую кисло ту в качестве ИСХОДНОГО и по лучают 11 оС, 15-дноксй-16-(2-ме йлбенэо/в/фуран-5-оксо)-. 7,18,19,20 - т. -тетрано р-5 -цис, 13-транс-простад иеновую кислоту, R 0,68 и 0,73 (3% уксусНой кислоты в этилааетате). Исходный бис-(тетрагидропираниловый эфир) получить следующим образом. К раствору 102 мг 9 з1-лкси- 16 -(2-метилбензо /в/фуран-5-щокси)-1 lof,. 16-бис-| тетрагйдропнран-2-ипокси)-17, 18,19,2Ь-тетранор-5-цис, 13-транс-простадйеновой кислоты в 2 мл ацетона при добавляют реагент Джон- . са (xpoiiOBaH кислота в ааетоне, 0,07мл). Через 15 мин добавляют 1 каплю изопропанола 20 мл этилацетата. Раствор промывают насыщенным и высуши вают. Порле испарения растворителей получают требуемую 16-(2-метилбенз/в/фуpaH-5- inoKca)-9-OKCD-llpt, 15-6йс-(тетрагидропиран-2-ИПОкси)-17,18,19, 20-тетранор- 5-щис, 13-тра111с- 1 ростадйеновую кислоту, R г О,81 (этйлалетат). Таким жеспособом готовят 16-(бен-. зо/в/т1ЮН-4-ипокси)-11о(, 15-дигидро-9:ч)№о-17,18,19,2р-тетрайор-5-цис, 13 транс-простЕйиёнЬвую кислоту, М 631,2781 (вмчвсленный для eSBi 631.2820 для 9-weTоксима, Проазводног9 ИоС, 15-бйс-трймегилсилил, метилового эфира). Пример 13. Спосе(бом, описанным в примере 6, получают 15-(бен30 / в/ тиазол-2-ип )-9 oL, 1 lot, 15-триокси-16,17,18,19,2О-лентанор-5-«яс простадиейовую кислоту, R 0,33 (3% ледяной уксусной кислоты в этйлацётате), через подходящий фосфоаат, R| 0,41 (10% метанола в хлоратом метилене), ЯМР в дейтерохлороформе (У): 7,, 4Н, ароматич.; и соответствующий энон, Rjf 0,51 (20% этилацетата в . толуоле). Т а б л и ц а 1 ijjCocm: I

33

34

648088 Продолжение табл. 1

Измерен на смеси эпимеров С-15, за исключением соединения 9, которое было менее полярным эпимером.

Масса измерена неточно. Это соединение можно дополнительно характеризовать RI 0,09 и 0,13 (3% уксусной кислоты в этилацетате) и ЯМР в смеси дейтерохлороформа и дейтерированного ацетона (): 6,62, 1Н, протон С-2 хинолина 7,85-8,05, 1Н, протон С-4 хинолина 7,30-7,75, 4Н, протоны от G-5 до С--8 хинолипа 5,1-6,4, 8Н, олефиновый и oб eнный ОН протоны 4,5-4,7, 1Н, протон С-.15

соединение готовят из метилового эфира 15-окси-9оС, 11оС-ди-(4-фенилобензоилокси-16-(3,4,5,6-тетрахлорпирид-2-инокси)-17,18,19,20-тетранор-5 1ис, 13-грансг-просгадиеновой кислоты, заменив один хлор метоксигруппой во время реакции с гидроокисью калия в метанйле.

Определен в 1О% метанола в этилацетате. Эти соединения представляют собой промежуточные 3,4,5,6-тетрахлорпярнд-2-ил-производные (см. сноску табл. 1).

--Таблица 2 Формула изобретения 1. Способ получения производных про становой кислоты обшей формулы () A-CH(OR )-X-Y-R4 где R - карбоксильная группа нли алко сикарбонильная группа с 2-11 атомами углербЛа; Rj - оксигруппа; R - атом водорода или R вместе образуют оксигруппу; А - тилсен или цис-«1шилен; Ag - этилен или транс-винилен; X - алкилен с 1-2 атомами углерода, незамещенный или замешенный од ной или двумя алкилгруппами с 1-8 ат мами углерода в каждой, У - атом кислорода юти прямая связь, или каждый из X и У - прямая связь; R тиазолил,индолил, бензимида- золип, бензтиазрлил, пиримидинига, хино линил, пиридазинил, бензр /фуранил, бензо/в/тиенип, пиридил, незамешенньтй или замещенный атомами хлора, метил или метоксигруппой; RJ - атом водорода, Z - атом BoaopoJDta или метил, или в случае, когда f - карбоксигруппа, и олей, отличающийся то соединение формулы RAj-CH-X-Y-R X, У, Z - R я RJ. имеют где А, AJJ, указанные значения; - оксигруппа; R - атом водорода или Rg вместе образуют оксогруппу; каждый из Rg и R - тетрагидрэпиран-2-илоксигруппа, или Ra - атом водорода, RQ - ароилоксигруппа, имеющая до 15 атомов углерода, R - оксигруппа или ароипоксигруппа, имеющая до 15 атомов углерода, и Rg - оксигруппа, гкдролизуют в водной гидролитической среде, содержащей органический растворитель, такой как тетрагидрофуран, метанол или 1,2-диметоксиэтан, при температуре от комнатной до , после чего целевые продукты выделяюиг. 2. Способ по 1, отлича, ю - ш и и ся тем что процесс щюводят в атмосфере аргона. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе iTotae 5 ni1ie6is of Prostag-Ean 3in5 F. E Natura&E Occuringr Forme,E 3.Core(jT1i.K.5c1io(af , VV-Huter, Ur%.Koeteijcer, Ned.М-WeinsiienKer,3.Am.Chem-6oc.,52,397((970).