Способ получения производных цефалоспорановой кислоты Советский патент 1979 года по МПК C07D501/60 C07D501/04 

Описание патента на изобретение SU686621A3

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛрСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ

Способ согласно изобретению заключается в том, что соединения общей формулы II

ОСНз

WJn J J

Н%ОС-Сн(СНгЬСО Н. -H-f

-

к

СНгК

1

где R имеет указанные значения,

R представляет собой R% а также алканоил С2-С 4 или радикал

«,

где R - алкил или галоген,

R -ациламидная группа, где ацилом являются алкаиоил , бензоил, нафтоил, алкоксикарбонил Cgf циклоалкоксикарбонил, фталоил,

подверггиот взаимодействию с PCIg образующийся иминогалогенид общей формулы III

Y

ОСНз

R OOe-CH-(CH2)i-I

,Л- ICHel-r. .W .

.K-j-Y

1 ,

к

.

eooR

л 9 и л.

где R / R , Р имеют указанные значения,

X - галоид,Р

вводят в реакцию со спиртом R -ОН,

где или СОз,

получающийся продукт подвергают реацилированию in situ соединениями общей формулы

Х-К или оС

где R имеет вышеуказанные значения.

Целевые продукты вьщеляют известным способом.

Реакцию образования иминового галоида III проводят, как правило, при температуре от -50 до +50с, предпочтительно при комнатной температуре в присутствии третичных аминов. Обработка иминового галоида III спиртом исключает необходимость использования воды и предотвращает раскрытие кольца молекулы иминогалогенида. Взаимодействие иминогалогенида со спиртом проводят, как правило, при темпе атуре от -70 до +70°С, предпочтительно от О до Мольное соотношение иминогалогенида и спирта 1:2.

1. Метиловый эфир 7-амф{О-7-метоксицефалоспорановой кислоты.

60,4 мг ( ммоль) диметилового эфира 7-(5-фталимидо-5-карбоксивалерамидо)-метоксицафалоспорановой кислоты перемешивают при комнатной температуре с 0,5 мг CHtCIj, 21 мг (0,25 г.1моль) пиридина и 42 мг (0,2 ммоль) PCIg. Полученную смесь

вьщерживают в течение 1 ч, затем охлаждают до и снова вьщерживают в течение 1 ч. Затем добавляют 50 мг (1,44 ммоль) метанола и реакционную смесь вьщерживают в течение 1 ч, в результате чего образуется in situ метиловый эфир 7-амино-7-метоксицефалоспорановой кислоты.

Пример 2. Метиловый эфир 7-феноксиацатамидо-7-метоксицефалоспорановой кислоты.

К реакционной смеси, содержаицей метиловый эфир 7-амино-,7-мет6ксицефалоспорановой кислоты (полученный, как в примере 1), при 0°С добавляют 0,5 мл СНС , 127 мг (1,52 ммоль)

пиридина и 131 мг (0,77 ммодь) феноксиацетилхломда. Полученную реакционную смесь йьщерживают при 15 мин, а затем 10 мин нагревают до комнатной температуры, растйор хроматографируют на тарелках, гЮкрытых толстым слоем препарата, в 1 ачестве проявителя используют смесь бензола иэфира в соотношении 7:3, BJ качестве элюента-ацетон.

5 Пример 3. 7-Амино-7-метоксицефалоспорановая кислота.

57,6 мг (0,1 ммоль) 8-(5-фталимидо-5-карбоксивалерамидо)-7-меток сицефалоспорановой кислоты смешивают

0 с 0,5 мл метиленхлорида; полученную . смесь охлаждают до 0°С. К реакционной смеси добавляют 80,5 мг (0,72 ммоль) диметиланилина и 28,5 мг (0,35 ммоль) ацетилхлорида, полученную смесь пе-

c ремешивают при Ос. В течение 15 мин все компоненты, входящие в реакционную .смесь, переходят в раствор; спустя 1 ч в этот раствор добавляют в количестве 73 мг (Ог35 ммоль) РС и полученную реакционную смесь перемешивают 25 мин PCIj. переходит в раствор, и затем реакционную смесь выдерживают в течение нескольких часов. Затем ее помещают в сухой лед на 2 ч, в результате чего температуру смеси доводят до . После этого добавляют 96 мг (3 ммоль) метанола и реакционную смесь перемешивают, а затем через 5 мин ее температуру поднимают до комнатной. В результате по0 лучают in situ 7-амино-7-метоксицефалоспорановую кислоту.

Пример 4. 7-Феноксиацетамидо-7-метоксицефалоспорановая кислота. К реакционной смеси, полученной

5 в примере 3, добавляют при следующие вещества: 0,5 мл хлороформа, 276 мг (3,5 ммоля) пиридина и 273 мг (1,6 ммоль) феноксиацетилхлорида, полученную реакционную смесь перемешивают. Спустя 20 Мин добавляют 0,5 мл хлороформа и 96 мг (3,0 ммоль) метанола. Реакционную смесь разбавляют хлороформом до 10 мл, экстрагируют раствором бикарбоната натрия, двумя порциями по

15 мл, объединенные растворы викарбоната натрия промывают.20 мл хлороформа. Затем разделяют слои хлороформа и бикарбоната натрия, добавляют 50 мл хлороформа в слой бикарбоната натрия и затем, добавляя фосфорную кислоту, рН раствора доводят до 2,5 и при этом отделяют слой хлороформа Полученный раствор снова экстрагируют 20 мл хлороформа. Последние два слоя хлороформа, полученные в результате окисления раствора бикарбоната натрия, выпаривают и в результате .получают 35,2 мг 7-феноксиацетамидо-7-метоксицефалоспорановой кислоты.

П р и м е р 5. Метиловый эфир 7-амино-7-метокси-с1з-цефалоспорановой кислоты.

60,4 мг (0,1 ммоль) диметилового эфира 7-(5-фтсШимидо-5-карбоксивалерамидо)-7-метоксицефалоспорановой кислоты,, а также О,5 мл метиленхлорида-dj и 21 мг (0,31 ммоль) пиридина-dj .перемешивают при комнатной температуре, а затем добавляют 42 мг (0,2 ммоль) PCI5. После этого реакционную сзлесь вьедерживают 5 ч, охлаждают до 0°С и добавляют 52 мг (1,44 ммоль) метан-сйз-ола-; в результате получают in situ метиловый эфир 7-амино-7-метокси-Й2-цефалоспорановой кислоты.

Пример 6. Метиловый эфир 7-феноксиацетамидо-7-метокси-(3 -цефалоспорановой кислоты.

К реакционной смеси, полученной в примере 5, добавляют 0,5 мл хлороформа- d, 127 мг (1,52 ммоль) пиридиHa-dg и 131 мг (0,77 ммоль) феноксиацетилхлорида. После этого реакционную смесь обрабатывают, как указано в примере 5. Получают 18 мг диметилового эфира 7-(5-фтaли 1идo-5-кapбоксивалерамидо)-7-метоксицефалоспорановой кислоты, 16,2 мг метилового эфира 7-(5-фталимидо-5-карбоксиметокcи-dJ-вaлерамидо)-7-метоксицефалоспорановой кислоты, ill мг метилового -dj эфира феноксиуксусной кислоты и 19 мг метилового эфира 7-феноксиaцeтaмидo-7-мeтoкcи-dJ-цeФaлocпopaновой кислоты. Молекулярный вес по данным масс-спектрометрии 453.

Пример 7, Бензгидриловай эфир 7-амино-7-метоксицефалоспорановой кислоты.

i

910 мг (1 ммоль) бензгидрилового эфира 7-(5-фталимидо-5-карбоксивалерамидо)-7-метоксицефалоспорановой кислоты растворяют в 5 мл метиленхлорида, раствор перемешивают при , затем добавляют 0,198 г (0,20 мл, 2,5 ммоль) пиридина, после чего добавляют 0,42 г (2,0 ммоль) , полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре -1,5 ч Затем добавляют 0,46 г (0,59 мл, 14,4 ммоль) безводного метанола и перемешивают 10 мин при 0° С и 5 мин при комнатной температуре, полученную реакционную смесь, содержащую целевой бензгидриловый эфир 7-аминр-7-метоксицефалоспорановой кислоты, охлаждают до и разделяют на две части.

Пример 8. Бензгидриловый 5 эфир 7-феноксиацетамидо-7-метоксицефалоспорановой кислоты.

К одной из частей препарата, представляющего собой реакционную смесь полученную в примере 7 и содержац гю

0 бензгидриловьгй эфир 7-амино-7-метоксицефалоспорановой кислоты, добавляют 2,5 мл хлороформа, содержащего 0,6 г (7,6 ммоль) пиридина. Полученную реакционную смесь перемеш1 вают

5 5 мин, затем добавляют 0,68 г

(3,85 ммоль) феноксиацетилхлорида. Полученную смесь перемешивают 15 мин при , а затем 10, мин при комнатной температуре. Затем добавляют

0 0,3 мл концентрированного метанола и смесь перемешивают при комнатной температуре 5 мин, затем вливают в ледяную воду и клороформенный слой промывают разбавленной соляной кислотой, несколькими порциями воды и сумат последовательно хлоридом натрия и сульфатом магния. Хлороформ упаривают и получают 1,14 г вязкой маслообразной жидкости.

Q Эту вязкую маслообразную жидкость хроматограф)аду}от и отделяют фракцию, содержащую бензгидриловый эЛир 7- еноксиацетамидо-7-метоксицеЛалоспооановой кислоты.

Пример 9. Бекзгидриловый

5 эфир 7-ацетам11до-7-метоксицефалоспорановой кислоты.

Вторую часть реакционной смеси, полученной, какописано в примере 7, и содержащей бензгидриловый эфир 70 -амино-7-оксицефалоспорановйй кислоты, подвергают ацилированию с помощью ацетилхлорида. Последовательность обработки и реагенты те же,что в примере 8, за исключением ацилгалогени5 да. В результате получают бензгидриловый эфир 7-ацетамидо-7-метоксицефалоспорановой кислоты.

Пример 10, Следующие соеди-. 1 нения получают по методике, описан( ной в примерах 3 и 4:

7-миндальамидо-7-метокси-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота, УФ-спектр 5 (CjHjOH): А 270 нм; € 4000;

7-миндальа1 мдо-7-метокси-3-(1-метил-1,273,4-тетразол- 5-илтиометил) -З-цефем-4-карбоновая кислота; УФ-спектр () : Л 270 нм;

е 4000;

7- 2- (2-тиенил)-ацетамидо -7-метркси-3-ацетрксиметил-J-цефемкарбочовая кислота; УФ-спектр (CRgOH): Д. 260 нм; 8000;

(2-тиенил)-ацвтамидо -меток. З-карбамоилоксиметИл- З-цефем-4-карбоновая кислота; УФ-спектр (CgHgOH) : Л 265 нм; F 7000; (2-тиенил)-ацетамидо -7 -ме окси-З- (5-метял-1, 3, 4-тиадиаэол-2- -илтиометил)-З-цефем-4-карбонОвая кислота; УФ-спектр () : Л 265 нм; 6 6000; (2-тиенил)-ацетамидо -7-мет окси-З-(1-метил-1,2,3,4-тетразол-5 -илтиометил)-З-цефем-4-карбоновая кислота; УФ-спектр (C- ttgOa) : Л 270 нм; 6 6000.. Формула изобретения Способ получения производных цефалоспорановой кислоты общей формулыц5 OR . кт I . СНаК coon где R - СНз или CDjv R - ацетокси-, карбамоилоксиot-метокси-Р-оксициннамоилОКСИ-, пропионилокси-, бен ЗОИЛОКСИ-, метокси-, метил тио-, 1-метил-1,2,3,4-тетразол-5-илтио-, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтио2д .группа; , j, R - водород или R , где R - а кил , 2,2,2-трихлорэтил, 2-йо этил, трет -алкенил С5-С-Т, трет -алкинил Cg-Cj, бензил, нитробензил, тетрагидропиранил, сукцинимидометил фталимидометил, метоксибензил, дим . рксибензил ,цианметил г нитрофенил, динитрофенил, 2,4,6-тринитрофенил, бис-(п-метоксифенил)-метил, трифен метил, дифенилметил,в бензилоксимети алканоилоксиметил Cg-Cg или фенаци RS водород, алканоил , азидоацетил, цианацетил, галацетил : или АГ-СН2-С , где Аг - фенил, т НИЛ, фурил, пирролил, Аг-Т-СНг-С где АГ - фенил, пиридил, Y - кислород или сера, взаимодействием 7-ациламид6производных цефалоспорановой кислоты с PCIf и полученное хлоримидосоединение последовательно подвергают алкоксилированию спиртом , где R имеет указанное значение, и ацилированию, отл.и чающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве 7-ациламидопроизводных цефалоспорановой кислоты используют соединение формулы .5. -4-rh К ООС-СН-(еНг)з-СQ - - tHlRCOOR где X - хлор или бром; R имеет указанные зн чения, предоставляет собой R или алканоил . или радикалs Hj-$i - где К - алкил Cf-Cj или гало:ген; ациламидная группа, где адилом являются алканоил , бензоил, .нафтоил, алкоксикарбонил С цикло:алкоксикарбонил, фталоил, и алкоксилирование проводят в безводной среде с последующим непосредственным ацилированием полученного продукта в присутствии органического растворителя, такого как хлороформ. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Chauvette R.R. Chemistry of cephalosporin antibiotics. - J. Orq. Cheml 1971, 36, p. 1259 - прототип.

Похожие патенты SU686621A3

название год авторы номер документа
Способ получения 3-йодметилцефалоспоринов 1981
  • Розанне Бонджоуклайан
SU1069627A3
Способ получения производных цефалоспорина 1981
  • Аллен Самуэль Катнер
SU1087076A3
Способ получения уреидозамещенных цефалоспорановых соединений или их солей, или их эфиров 1975
  • Робин Дэвид Грей Купер
SU584788A3
Способ получения производных 3-оксииминометилцефалоспорина или их солей 1972
  • Джон Алан Веббер
SU525429A3
Способ получения производных цефалоспорина 1982
  • Аллен Самуэль Катнер
SU1119607A3
Способ получения ацилуреидоцефалоспоринов или их солей или эфиров 1975
  • Робин Дэвид Грей Купер
  • Дэвид Кент Херрон
SU541438A3
Способ получения 7- -амино-7 метокси-цефалоспориновых эфиров 1974
  • Гари Ален Коппель
  • Вильям Генри Волкер Ланн
SU546282A3
Способ получения комплексов триарилфосфита с галоидами 1980
  • Лоуэлл Делосс Хатфилд
  • Ларри Крис Бласчак
  • Джек Вэйн Фишер
SU982545A3
Способ получения уреидозамещенных цефалоспорановых соединений или их солей 1975
  • Робин Дэвид Грей Купер
  • Дэвид Кент Херрон
SU583761A3
Способ получения карбацефалоспориновых соединений 1986
  • Джон Эдвин Манрой
SU1575940A3

Реферат патента 1979 года Способ получения производных цефалоспорановой кислоты

Формула изобретения SU 686 621 A3

SU 686 621 A3

Авторы

Вильям Генри Валкер Лунн

Даты

1979-09-15Публикация

1973-10-15Подача