Способ получения уреидозамещенных цефалоспорановых соединений или их солей, или их эфиров Советский патент 1977 года по МПК C07D501/04 A61K31/546 C07D501/36 

Предлагаемый способ заключается в что 7-глициламидоцефалоспораповое соединенл э общей ф чрыулы П йИгЙ гдеНиН имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с со динанием общей формулы щ. -где А - группа -NeC-O или-К Полученные соединения выделяют в свободном виде или в виде солей, или в виде эфиров. В приведенной формуле I термин . оксифенил относится к 3- или 4-м нооксифенильным группам и к 3,4-диок си- и 2,4-диоксифенилгруппам. Термин галоид-фенил относится к фтор-, хлор- и бромфенильным группам, таким как 4-хлорфенил, 4-бромфенил,| 3-хлор фенил, 3/4-дихлорфен 1 или 4-фторфе бксиэамещейный галоидфвнил от носится к З-хлор-4-оксифенилу, Э,5-диxлop-4-oкcифв илy, ..или .3 ,;57ДИЛрОМ -4-оксифенилу. / Тиенил ОТНОСИТСЯ;Х соответствующим 2- и Зтизрмерамтаковьос. Как упоминалось вьвне, гетйррцикли ческий радикал в 3-положении цефемов го кольца зг№1в н; низшей алкильной группой с числрм- углеродных .атомов 1-4. - .:/ . V . :;. V Лредста вителями этих групп являются 1-метил-1Н-тетразол-5-ильная группа, 1-этил-1Н-тетразол-5-ильная группа, 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2ильная группа, 5-изопропил-1,3,4-тиа диазол-З-ильная группа и аналогичные замещенные низшим гшкилом тетразольные и тиадиаарльные группы, Соединения абней формулы J , в ко торых R ,51Юрод, получают реакцией 7-феиилглициламидо-, или замещенного фенилглицилг1мидо-3-тетразолтиометил- или тИадиазсэлтиометилзамещенного дефалоспорина формулы 2 с изоцианатом. Соединения, в которых й - метил, получают ацилированием соединения формулы П с N- (.-фуроил)-N -метил карбамоилхлоридом. Ацилирование глициламидоцефалоспо рина формулы И карбомоилхлоридом обычно проводят в инертном растворителе при (-15) в присутствии ггшоицоводородного акцептора. Могут быть успешно применены инертные растворители, такие как ацетонитрил и тетрагидрофураи. Галоидводородные акцепторы, в качестве которых могут использоваться третичные амины, триэтиламин и пиридин; спиртоокиси, такие как окись пропилена и окись бутилена, также применимы при ацилировании Используют эквимолярные количества исходного вещества и карбамоилхлорида. В примере получения соедич нения формулы J , где R -метил, 7- (D -фенилглициламидо) -3- {1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту суспендируют в сухом тетрагидрофуране и растворяют добавлением к суспензии бис-(триметилсйлил)-ацетамида, Раствор охлаждают до и добавляют эквимолярнрё количество К- (oL -фуроил)-К -метилкарбамрилхлорида в тетрагидрофу1 ане. Смесь выдерживают на холоду при перемешивании .в течение 2 ч, захем нагревают до комнатной температуры и продукт экстрагируют органическим растворителем, таким как этилацетат. 1 Исходный карбамоилхлррид получают реакцией с н-бутиллитием при (-78/ С, для получения соли лития и последующей реакцией соли лития с фосгеном. Реакция протекает на холоде (-78) С в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран. Исходные вещества формулы И такие как 7-тиенилглициламидо-, 7-фенилглициламидо- и 7-замещенный фенилглициламидо- 3- гетероциклический тиометилцефгшоспорин получают ацилированием 7-амино-З-гетеррциклического тнометилзамещенного в ядре соединения цефалоспорина активным производным фенил глицина, или замещенного фенилглицина, например хлорангидрида, в присутствии акцептора хлористого водоЗрода, такого как триэтиламин или, углекислый-натрий для получения исходного фенилгЛйциЛамидрцвфалоспорина. Реакция .исходного вещества формулы ff сфуроилнэоЦйанатом обычн.р протекает следукяцйм образом. Исходное соединение; формулы 5 сус пендируют в инертном растворителе при 20-25 С..и добавляют-избыток силилируквдегр агента, такРго как бис- триметилсилнл)-ацетамнд (БСА) или моносилилацетамид. (МОД) для образования гомогенного раствора. Могут применяться такие инертные растворители, как тетрагидрофуран, дихлорметан, хлороформ или диоксан. После получения раствора силилировднного производного исходного вещества реакционную смесь охлаждают в сухой бане ледяного ацетона до (-75)-{-80) С. К охлажденному раствору добавляют в избытке изоциановый эфир. Затем реаки;ионную смесь оставляют на холоду при

перемешивании в течение 3 ч, после чего нагревают до комнатной температуры. Добавляют метиловый спирт в реакционную смесь для разложения избыточного силилирукяцегсГ агента и затем смесь выпаривают при пониженном давлении для удаления ле гучих растворителей. Продукт реакции экстрагирую иЗ остатка с помощью этилац тата. Продукт очищают кислотнощелочной проьвлвкой и, при необходимости, подвергют дальнейшей очистке перекристаллизацией.

Для иллюстрации вышеописанного способа получения 7-амино-З-(1-метил-1Н-тетразал-5-илметил)-З-цефем-4карбоновую кислрту ацнлируют фенилглицилхлоридгидрохлоридом в присутствии углекислого натрия для получения 7-фенилглидиламидо-З-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Укаданный продукт ацилирования реагирует затем с фуроилизоцианатом с последующим растворением продукта ацилирования фенилглициламИда в тетрагидроФуране с моносилилацб гамидрм для получения соединения 1 .согласно .изобретению, в .котором R. г Фениш, R, замещенный 1 т-метил- 1Й-т:етраа6л ;ЯкК,-водород. .

Соединения ; представленные формулой I , в котЕ6 роЙ RJ -ацилоксиметильная группа получены при реакции соли щелочного металла формулы J с низшим алканоилоксиметилгапоидным соединением или с галоидметиловым эфиром бензойной кислоты. В качестве низших алканоилоксиметилгалоидных соединений могут применяться, например, хлорметилацетат, хлорметилпропионат, бромметилацетат, бромметилбутират, хлорметиловый эфир триметилуксусной кислоты и подобные галоидометиловые эфиры низших карбоновых килот с прямой и разветвленной алкиль|ной цепью содержащей 1-4 атома углерда. .

Если .Y - фенил, то аналогичным образом могут быть использованы бромили хлорметилбензоат для получения бензоилоксиметилового эфира. Реакция происходит между солью цефалоспорановой кислоты формулы 1, например, натриевой или калиевой солью, с галоидометиловым эфиром в инертном растворителе при 20-55 С. Инертные растворители, которые могут быть при этом применены, включают, например, диметилформамид (ДМФ),диметилацетамид (ДМАА), тетрагидрофуран, диоксак Например, (З-фуроил-1-урёидо) фенилaцeтaмидoJ-3-(1-метил-1Й-тётразол-5-илтиометил)-3-цефем-карбоксилат натрия реагирует в водном растворе диметилформамида с хлорметилацетатом для получения ацетркчзиметиловогс эфира цефалоспорановой кислоты.

5-Инданиловые эфиры формулы J получгиот этерификацией цефгшоспорановой кислоты с фенол-5-инданолом. Инданиловые эфиры могут быть получены обычными способами, применяемыми при синтезе сложных фенольных эфиров карбоновых кислот.

Например, такое активное производное цефалоспорановрй кислоты образовано с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты реакцией с 5-инданилрвым спиртом.

Сложные фталидиловые эфирыформулы Т получены реакцией бромфталида с солью цефалоспориновой кислоты, H«Iпример с солью натрия или калия . Получают известным способом при реак ции фталида с . N -бромсукцинимидом,

Сложные ацилоксиметиловые эфиры форйулы являются эффективной формой антибиотика для введения реп о .

I

Фармацевтически приемлимые соли

соединений, представленных общей формулой , получают методами, обычными в практике приготовления цефешоспорина. Представители фармацевтически (Приемлемых солей включают соли щелочт

ных металлов, например соли натрия, калия и лития, соли кальция, соль аммония, низшие алифатические соли аммония, .например соли, образующиеся с метиламином, ;диметиламином, диэти1Ламинол4/ или дйгнтпропиламином; заме ценные оксиадкилр«СОЛИ аммония, например , образу(О1цие 5я О: этаноламином или диэтаноламином,: Предпочтительные фармацевтически приемгаиМые соли вклю,4cuoT соли щелочных метгшлбв, например соль натрия или соль каДия. Фармацевтически пригодные соли соединения общей формулы jполучают методами, хорошо известными в синтезе цефалоспорина. Например, свободная кислотная форма антибиотика нейтрализуется гидроокисью щелочного металла или карбонатом или гидроокисью аммония или желаемым алкиламином или этаноламином для образования соли.

Соединения общей формулыj представлены следующими кислотами и их нетоксичными, фармацевтически пригодными солями:

- (3-с(1-фуроил-1-уреидо)-вС-Ф нилацетамидо -3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-карбоновая кислота;

7-СсС -(3-е -фуроил-1-уреидо)-А -(4-оксифенил)-ацетамидо -3-{5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота;

7-tdL. - (3-д1-фуроил-1-уреидо -с 1.- (сС-тиенил)-ацетамидо -3-(1-этнл-1Н-тетразол-5-илтиометил)-З-цефем-4:1карбоновая кислота; -(J-flL -фуроил-1-уреидо)-сС -(Л тфурил)-ацетамидо) -3-(5-изопррйил-1,3,4-тиадиаэол-2-илтиометил-3-дефем-4-карбоновая гиспота) 7-{dk- (3- Л--Фуроил-1-урёйдЬ) -Л -(З-хлор-4-оксифёнил) -aueTawmoJ -3-(Х-метил-Ш-тетразол-З-илтиомёагил) -3-цёфем-4-карбоновая кислота; (3-5 -фуроил-1-уреидо)гвС-(3-сжсифенил)-;ацётамидо -3- (5-метил -1,3,4-тиадиаэол-2- илтиомет1)гл)-3-цефем-4-.карбоновая кислота фуроил-1-урвидо)- -(4-хл -(1 (.4-циклогексаяиен 1-ил) -ацетамидо -3- (-матил-Ш-тетразол-З-илтиомепиГ -3--цефем-4-карбоновая кислота; 7-&i- (3-фуройл-1-урёидо) -ot - (4-хл )-ацетамвдо -3-(5-метил-1,3,4тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4карбонбвая; хислртау 7-&)1-(1-вС.-фуроил-1-уреидо)-«А.-(4-лйтилфеннЯ) ацетамиЬ о| -3- {5-этил-I,3,4-тиaдиaзoл-2-илтиoмeтил)-3-цeфeм-4-кap6oнoвaя кислота; 7-(1-(3-о1-фуроил-1-уреидо)-оЬ.г -(3,5-дихлоро-4-оксйфенил)-ацетамидо -3-(l мeтил-lH-тeтpaзoЛ-5-Илтиoмeтил)-3-цёфeм-4-кapбoнoвaя кислота; .7-&t. (3-01.$уроил-1-уреидо) - cC-(3 бpoмфeнил)-aцeтaмидQl -3- (1-метил -1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефём-4-карбсжЬв ая кислота; ,- сС-{3-Л-фурбил-3-метил-1-уреидо) -eL-фенилацетамид97 -3-{1-метил-1Н-теразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновая киЬлота; 7-Cot. - {3-оС-фуроил-3-метилг1-уреидо)-oL - ( ciL-тиенил)-ацетамидоЗ-3-(5 метилг 1,3,4-тиaдиaзoл-2 иятиoмeтил)-3-цефем 4-карбоновая кислота; 74л -(З-сА-фуроил-З-метил-1-уреидо) - Л- {З-хлор-4-оксифенил) -ацетами доЗ-3-(А-метил-ХН-тетразол-З-илтиомё )-3-цеФем-4-карбоновая кислота; 7-6.- (З-оС-фУроил-З-метил-1-уреидо) -оС. (4-оксифенйл) -ацетамидо -3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиомет1ш)-3-цефем-4-карбрновая кислота П р и мер I. К суспензии V 0/6693 г 7-фенилглициламидо-З-(1-ме;ТИЛ-1Н-тетразол-5-илметил|-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 100 мл сухого тетрагидрофурана добавляют избы. точный моносилилацетамид для образования раствора. Добавляют молекулярное сито 4 А к смесьОхлаждают в сухой бане ледяного ацеТона. К охлажденной смеси при перемешивании добав ляют избыточный фуроилизрцианат. Перемевшвание продолжают на холоду в течение 2 ч и затем смесь нагревгиот до комнатной температуры. Добавляют , 50 МП метилового спирта и реакционную смесь отфильтровывают. Фильтрат выпар1;вают при пониженном давлении .для удаления летучих растворителей. LQcTdTOK растворяют и водном растворе бикарбоната натрия и раствор экстрагируют этилацетатом. Водную фазу подкисляют до рН 1,5-2,0 разбавленной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт концентрируют и затем р&збавляют примерно равным объемом пётролейного эфира для осаждения продукта, т.е. (3-е.-фуроил-1 -уреидо) - pi. -фенилацетамидб - 3 (1-метил-1Н-тетразол-5-ил-тйомет ил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. Спектр ядерного магнитного резонанса продукта/ полученный в дейтерированном диметилсульфоксиде, был в хореядем, соответствии, показывая пики при 5,10 и в 5,70 для протонов С«- и Су.-Jb-лактама, мультиплеты при (4/32 и S 3,65 для протонов метилеяа и синглет при У 4,00 для Н -метцлпротонов тетразольной группы. П р и м е р 2. К суспензии 0,955 г 7-(4-оксйфенилглициламидо)-3 -дефем-4-карбоновой кислоты в 100 мл тетрагидрофурана добавляют избыток 1 носилилацётамида. К полученному раг створу. добав.Чяют молекулярное сито 4Д. Zjtnete : и смес ь охлаждают в сух& баше лёДйНогр; (еТона. ДобавЛяпот небольшой тайбыток ФуронлизоцнанаТа при пё ремешиван11И. Реакционную смесь йеремёшйв ют Hat холоду в течение 3 ч и эатем Наг;ревайТ: д ной темпвратур1«1:;Дое йвлдат;;; метиловый спирт в колйчео йе; Эрр Mrtii затем выпарйвают при п6нйжёнН0м Давлении для удаления летучих раст;вйрителей. Остатик растворяют в водном растворе бикарбоната натрия, затем раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой до рН 2,0 и экстрагируют этилацетатом. Экстракт концентрируют и концентрат разбавляют петролейНЕлм эфиром для осаждения продукта реакции, . -(З-фуроил-1-уреидо)-4-оксифенилаце тамид9);-3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил -3-цефем-4-карбоновойкислоты. Продукт далее очищают кристаллизацией из смеси метанола-диэтилрвогр,эфнра-пентана. VV .;П р и м е р 3.1 7-Ccii. -(3-оС-Фуройл.г-1-метилуреидо) -оС,- (3-xлop-4-oкcи :фенил)-ацетамидо -3- (Г-метнл-1Н-тетраз л-5-илтиометил)-3-цефем-4-к арОоновую кислоту получают реакцией фуроилизоцианата с J-(З-хлор-4-оксифеннлглициламидо)-3-{1-метил-1Н-тетразоя-5-нлтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислотой. . П р и м е р 4 |. По способу, описанному в прйгИере 1, фуроилизоцианат реагирует с 7-фенилглициламндо-3-(5-метил-1,3,4-тетразол-2-илтиометил)-З-цефем-4-карбоновой кислотой для получения (з-сС-фуроил-1-уреидо) -сС-Фениладетамйдо -3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиометил)-3-цефем-4карбоновой ккслот. Пример 5. К суспензии 461 мг 7-фенилглициламидо-З-(1-метил-1Н тетразол-5-илметил)-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 8 мл сухого ацетонитрила, содержащей 2 мл окиси пропилена, добавляют при помешивании 1 мл бис-(три метилсилил)-ацетамида (ВСА). Полученный оранжевый раствор охлаждают до 0°С и добавляют раствор в небольшом молярном избытке Н -(2-фуроил)-N -метклкарбамоилхлорида в 2 мл сухого аце тонитрила. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч , на холоде и затем нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь подвергают фильтрации и к фильтрату добавляют метило вый спирт для расщепления избыточного бис-(триметилсилил)-ацетамида. Фильтрат выпаривают и остаток растворяют в смеси этилацетата и воды, рН смеси доводят до 2,0 и отделяют органический слой. Органический слой промывают водой, сушат, упаривают для получения выхода продукта реакции 7- .с -(3-а(,-фуроил-3-метил-1-уреидо) - dL-фенил ацетамидо -3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-З-цефем-4-карбоновой кислоты/ Продукт подвергают кристаллизации из смеси ацетона-простого эфира и получают 156 мг очищенного продукта. Пример 6.К раствору 511 мг 7- (3-хлор-4-оксифенилглицила дадо)-3---(1-метил-1Н-тетрс(Зол-5-илтиометиЛ) -З-цефем-4-карбоновой кислоты в 1 мл тетрагидрофурана и 1 мл бис-{триметил сил -1л}-ацетамида добавляют раствор из-2 мл окиси пропилена и 8 мл ацето нитрила. Полученный раствор охлаждают до 0°С и добавляют 2 мл К -(2-фуроил -N -метилкарбамоилхлорида в 2 мл аце тонитрила. Темную реакционную смесь вьщерживают в течение 2 ч при при перемешивании и затем нагревают до комнатной температуры. Смесь фильтруют и к фильтрату добавляют 3 мл метанола для связывания избытка силилового реа гента. Фильтрат выпаривают и остаток растворяют в смеси этилацетата и воды При перемешивании рН смеси доводят до 2,0 разбавленной соляной кислотой. Ор ганическую фазу отделяют, промывают водой/ сушат и выпаривают при пониженном давлении. Остаточный про,дукт реакции - (3-сй УРОИл-3-метил -1-уреидо)-at - (3-хлор-4 оксифенил)ацетамидо -3-(1- метил-1Н-тетразрл-5-илтиометил)-З-цефем-4-карбоновую кислоту кристаллизуют из смеси этилацетата-диэтилового эфира-петролейного эфира, и выход кристаллического продукта составляет 74 мг. Пример 7. 7-tci. - (3-oL-фуронл -1-уреидо-tiL- (cL -тиенил)-ацетамидо -3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбйновая кислота. К суспензии из 467 мг . -(ct-тиенил)- сС -аминоацетамидо -3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 100 мл тетра- гидрофурана добавляют 2 г моно-(триметилсилил) -ацетамида (мел). Когда образуется раствор, к нему добавляют небольшие количества молекулярного сита для регулирования влажности и раствор охлаждают до . К холодному раствору добавляют раствор, состоящий из избыточного фуроилизоцианата в 2 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь оставляют при перемешивании на холоду на 3 ч и затем нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь отфильтровывают и к фильтрату добавляют 5 мл метилового спирта, фильтрат выпаривают и остаток расслаивают этилацетатом и водой. Показатель водородных ионов устанавливают равным. 2,0 разбавленной соляной кислотой и отделяют- органический слой. Органический слой подвергают обработке разбавленным раствором бикарбоната натрия до рН 7,2, Водный слой отделяют и подкисляют разбавленной соляной кислотой до рН 2,0 при температуре ледяной бани . Подкисленный раствор экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Экстракт сушат и выпаривают, а остаток перекрлстсшлизовывают из смеси ацетона-диэтилового эфира-петролейно с эфира для получения первого выхода .продукта, весившего 45 мг, и второго выхода весом 83 мг и дополнительно 24 мг продукта из фильтрата. Пример 8. - (3-сзС-Фуроил-З-метил-1-уреидо)- oL-(2-тиенил)-ацетамидо -3-(1-метйл-1Н-тетразол-5-илтиометил)3-цефем-4-карбоновая кислота. Суспензию 234 мг (Л -амино)-оС-( d. -тиенил)-ацетамидо -З-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4 карбоновой кислоты в 50 мл сухого ацетонитрила растворяют в 5 мл бис-(триметилсилил)-ацетамида и светло-оранжевый раствор охлаждают до . . К охлажденному раствору добавляют 2 мл окиси пропилена и стекиометрический избыток N -(сС-фуроил) oL-метилкарбамоилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при и 1 ч при комнатной температуре, после чего добавляют метиловый спирт для расщепления силилирующего реагента. Смесь выпаривают и остаток экстрагируют этилацетатом при рН 2,0 Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают в вакууме. Сухой остатокперекристаллизовывают из смеси ацетонадизтилового эфира-петролейного эфира и получают 114 мг продукта.

11

Формула изобретения

Способ получения уреидозамевденных цефалоспорановых соединений общей формулы Т

eON iOJ4HtH 10Nll -тС

I В

с ООН г

где ft - водород, метил; , а - фенил, оксифенил, галоидфенил, оксизамещенный галбидфенил, тиенил; R остаток тетраэола

или тиадиаэола Jf-If

.

где R, - низший алкил с С.

R - водород, инданил, фталидил, ацилоксиметил общей формулы

12

6Нг-ОС-У

где Y - алкил с С, фенил, кога RP - водород; или их солей, или

эфиров, отличающийся тем, что 7-глициламидоцефалоспорин общей формулы И

кНг Сне ONH -j-f

соон

подвергают взаимодействию с соединением формулыЩ

где R, R, имеют указанные значени я А - группа -N НАп-tI-t

(Я

1Нз

и последующим выделением полученных

25 соединений в свободном виде или в виде солей, или в виде эфиров.