Способ получения комплексов триарилфосфита с галоидами Советский патент 1982 года по МПК C07F9/535 

HOft и той же реакции триарилфосфита с хлором или бромом, их физические и химические свойства указывают на существование двух различных молекулярных форм: кинетической формы, описанной в данном изобретении, и термодинамически стабильной формы, описанной ранее. Показано, что пред лагаемые соединения проявляют заметные отличия, как по своим физическим характеристикам, так и по химической реакционной способности, по сравнению с трифеноксидигалоидфосфоранами. Наиболее важным и значительным обстоятельством являетсяобнаружение того факта, что предлагаемые комплексы триарилфосфита с галоидс1ми значительно превосходлт как галоидирующие агенты соответствующие трифеноксидигалоидфосфораны, описанные в литературе. Предлагаемые соединения отличают ся от известных до сих пор трифеноксидигалоидфосфоранов тем, что представляют собой кинетически конт ролируемые продукты реакции триарилфосфита с хлором или бромом, тогда как соединения, описанные ранее, представляют собой термодинами чески контролируемые продукты взаимодействия тех же реагентов, т.е. соединения формулы (I ) могут быть описаны хак некие промежуточные сое динения, которые ранее не были распознаны, образующиеся при получении известных до сих пор трифеноксидигалоидфасфоранов из соответству ющих триарилфосфитов и хлора или брома. Предлагаемые соединения формулы (I ) могут быть использованы при пол чении известных антибиотиков ряда 3-гс1лоид-3-цефем соединений. Термин кинетически обусловленны или кинетически контролируемый продукт относится к разряду специальны терминов, которы15 будучи использован применительно к реакциям, приводящим к образованию двух (или более ) продуктов, относится к продукту, образовавшемуся быстрее, незави симо от его термодинамической стабильности. Если такую реакцию остановить прежде, чем продукты достигнут термодинамического равновесия, то относительно такой реакции можно сказать, что она является кинетически контролируемой, поскольку в реакционной смеси будет присут ствовать более быстрообразующийся продукт, в некоторых случаях, зависящих от скорости образования кинетического продукта и скорости установления термодинамического равновесия, кинетически контролируемый продукт химической реакции можно получить и использовать до того, ка сколько-нибудь значительное количест«во этого продукта изомеризуется в термодинамически стабильный продукт. Обнаружено, что одним из таких случаев является реакция ряда специально подобранных триарилфосфитов с хлором или бромом, проводимая в среде инертных органических растворителей. Так быпо найдено, что некоторые триарилфосфиты реагируют с хлором или бромом с образованием кинетически контролируемого продукта, который, хотя и является термодинамически нестабильным, все же может быть произведен в достаточном количестве и использован в последующих реакциях. Для того, чтобы оптимизировать в максимальной степени продуцирование кинетически контролируемого продукта и повысить в такой же степени его стабильность, условия проведения реакции подбирают таким образом, чтобы свести к минимуму потенциал установления термодинамического равновесия первоначального продукта реакции. Наиболее простые условия кинетического контроля достигаются как путем снижения температуры реакции и температуры кинетического продукта после его образования, так и путем сведения до минимума времени, отпускаемого на дост.ижение термодинамического равновесия, например, путем использования 6бразовавшегося кинетического продукта в последующей реакции немедленно после его получения. Если предлагаемые соединения, полученные в результате кинетически контролируемой реакции триарилфосфита -с хлором или бромом в среде практически безводного инертного органического растворителя, оставить стоять в растворе, то они превращаются в соответствующую термодинамически стабильную форму, причем это превращение происходит с различной скоростью, зависящей от ряда факторов: природы исходного триарилфосфита, природы галогена, природы растворителя, в среде которого проводится реакция, и температуры раствора. Таким образом, реакция специально подобранного триарилфосфита с хлором, проводимая, например, в среде инертного органического растворителя в специально подобранных условиях, может быть изображена схематически следую.щим образрм. Реакционная схема 1

кинетический продукт

рсе.

термодинамический продукт.

Экспериментальные данные показывают также, что присутствие галогенводородной кислоты или избытка триарилфосфита способствует повышению скорости превращения кинетического продукта в термодинамический (термодинамически стабильный ) продукт.

При помощи спектроскопии ядерного магнитного резонанса на ядрах Р определен период полураспада (полупериод существования ) кинетически контролируемого продукта реакции взаимодействия трифенилфосфита с хлором в среде метилбнхлорида при комнатной температуре, который равен примерно 8ч. Период полураст пада кинетического комплекса трифенилфосфита с бромом, полученного в тех же условиях, составляет примерно

39 ч. Как упоминалось выше, на наблю-, даемый период полураспада (скорость превращения ) любого описанного кинетического комплекса, существенное влияние может оказывать природа растворителя и присутствие галогенводородноП кислоты (ИХ ) или избытка триарилфосфита. Так, например, более короткий период полураспада будет наблюдаться в том случае, если

0 растворитель для получения кинетичес. кого комплекса не был тщательно вы- сушен, поскольку галогенводрродная кислота, образующаяся в результате реакции кинетического комплекса с

5 влагой, присутствующей в растворителе, будет способствовать увели- . .чению скорости его превращения в стабильную форму.

В табл. 1 представлены в суммированном виде некоторые свойства кинетически обусловленного продукта и термодинамически обусловленного продукта реакции трифенилфосфита с хлором.

Кинетический

IMP ( ) - 3,7 м.д.

Период полураспада 1/2 примерно 8 ч при комнатной температуре в метиле нхлориде.:

ИК-спектр (в ); 1120-1190 (очень сильная по интенсивности полоса поглощения), 1070 (очень сильная полоса), 1035 (сильная полоса), 1010 (очень сильная полоса) , 990 (оченьV сильная полоса), 640 (средняя по интенсивности полоса поглощения), 625 (средняя полоса), 580 (слабая полоса), 510 (сильная полоса поглощения), 465 (слабая полоса поглощения).

Гидролизуется с образованием НС1 и (R0).j PC,

Реагируют с w-бутанолам, давая хлористый водород (НС f) и-бутилхлорид и (PhO)j РО. Относительно сокого поля:;

Сигнал ядерного магнитного резр- нанса на ядрах Р ( Р ЯМР-сигнал ) для термодинамически обусловленного продукта оказывается идентичен сигналу для трифёноксидихлорфосфорана, полученного в соответствии с метоТерью динамический

ЛМР (СН:,,) + 22,7 м.д п Стабилен при комнатной температуре.

ИК-спектр Тв ): 1130-1210 Т-эчень сильная по интенсивности полоса поглощения ), 1065 (очень сильная полоса), 1035 (сильная полоса ), 1010 (очень сильная полоса ), 980 (очень сильная полоса ), 625 (очень слабая по интенсивности полоса поглощения ), 590 (средняя полоса ), 505 (сильная полоса поглощения), 460 (сильная полоса поглощения ).

Гидролизуется, давая среди продуктов НС1, РНОН (фенол) и(,РЬО)РС1.

Реагируют с Н-бутанолом, давая хлористый водород, фенол, и-Рутилхлорид и (PhO)oi- (пО)б POClc, где а, б, с 0,1,2 или 3 и а+б+с 3

диками, описанными в известном способе 1 .

В табл 2 представлены данные ЯМР-спектроскопии на ядрс1Х некоторых комплексов триарилфосфит а

с галоидами. Р в (+) указывает на химический сдвиг в область вы(-) указывает на-химический сдвиг в область низкого поля.

Комплекс трифенилфосфита с хлором

Комплекс три(4-метоксифенил)фосфита с хлором

Комплекс три(4хлорфенил)фосфита с хлором

Комплекс трифенилфосфита с бромом Приме.чание. Относит Для образования кинетически конт .ролируемого продукта реагенты смешивают в практически безводном, инертном органическом растворителе при температуре ниже примерно ЗОС. Хотя кинетически контролируемые про дукты изобретения образуются и при более ВЫ17ОКИХ температурах, такие у ловия в большей степени благоприятствуют образованию известных до сих пор термодинамически контролируемых продуктов. Предпочтительно предлагаемые соединения формулы (I-) получать при темпера.туре около О с или ниже. Минимальная температура для п ведения реакции определяется температурой замерзания растворителя, ис пользуемого для получения желаемого продукта. Наиболее предпочтитель ные температуры реакции лежат в интервале от -70 до . Для того, чтобы свести к миниму му возможность достижения равновесия с образованием менее реакционно способного термодинамического продукта, соединения формулы (I) предпочтительно получать непосредственно перед их использованием. В оптимальном варианте целевые продукты п лучгиот в растворителе, выбранном для последующего процесса галоидирования; после получения комплекса триарилфосфита с галоидами к реакционной смеси добавляют вещество, подлежащее галоидированию. Обнаружено, что сам триарилфосфит до некоторой степени реагирует с кинетическим продуктом его реакции с хлором или бромом, эффективно повышсШ тем самым скорость превращения этого продукта в соответствующий термодинамический продукт.

Таблица .2

22,7

40

23,53922,4 Р . в ,г Поэтому следует считать предпочтительным, хотя и не обязательным, чтобы в процессе образования,комплексов триарилфосфита с галоидами в реакционной смеси поддерживался избыток галоида. Это может быть достигнуто на практике путем прибавления триарилфосфита к раствору эквивалентного количества галоида или путем одновременного добавления галоида и триарилфосфита к определенному количеству инертного органического растворителя при желаемой температуре. Одновременное прибавление реагентов проводят обычно с такой скоростью, чтобы в реакционной смеси сохранялась окраска, свойственная галоиду, причем такое положение поддерживают до тех пор, пока от прибавления последней капли триарилфосфита не произойдет исчезновение или изменение окраски. В альтернативном варианте избыток галоида, создаваемый -в реакционной смеси, можно ликвидировать, используя известные реагенты-поглотители галоидов, такие как различные производные ацетилена или олефинов, включая алкены, диены, циклоалкены или бициклоалкены. Предпочтительными акцепторами из быткагалоида являются алкены с числом углеродных атомов от 2 до б, такие, например, как этилен, пропилен, бутилен или амилен. Попытку выделить целевые продукты простым упариванием в вакууме растворителя, в котором проводят реакцию, приводят к получению бесцветного твердого продукта, который, будучи повторно растворен в метиленхлориде, показывает при исследоваНИИ методом ЯМР-спектроскопии на

ядрах что он представляет со6ofi смесь кинетически и термодинамически контролируемых продуктов и соответствующего триарилфосфита; этот продукт спонтанно гидролизуется с образованием триарилфосфата пр контакте с влагой воздуха в лаборатории.

Комплексы триарилфосфита с хлоро или бромом формулы (I) могут быть стабилизированы в растворе путём добавления 10-100 мол. % третичного амина, имеющего величину рК в диапазоне 6-10. Так, например, если к раствору кинетически контролируемого продукта взаимодействия трифенилфосфита и хлора в метиленхлриде добавить 50 мол. % пиридина, то даже спустя продолжительное время после выдерживания такой системы при комнатной температуре в ней удается детектировать (методом ЯИРспектроскопии на ядрах р ) лишь следовые количества термодинамическ равновесного продукта. Третичный амин (как органическое основание ) может быть добавлен к раствору свежеприготовленного соединения формулы (1 ) или же, в некоторых случаях он может быть использован в реакционной смеси триарилфосфита и галоида, с тем, чтобы сразу получить стбилизированный раствор кинетически контролируемого продукта. Использование такого способа стабилизации кинетических целевых продуктов позволяет применять более высокие температуры дпя получения и хранения и

В качестве триарил.фосфитов можно использовать трифенилфосфит, три(пметоксифенил )фосфит,, три(о-хлорфенил)фасфит, три(ц-хлорфенил )фосфит, три (г -толил) фосфит,. три (о -толил) фосфит, три (м-бромфенил) фосфит, три(ииодфенил)фосфит, три (ц -м-пропилфенил) фосфит, три (и -трет -бутилфенил) фосфит, три(м-толил Ъосфит, три(иизопропоксифенил)фосфит. Наиболее предпочтительным триарилфос.фитом из этой группы в первую очередь яв1ляется трифенилфосфит, поскольку он является коммерчески доступным веществом, т.е. производится в промышленном масштабе и имеется в продаже .

В качестве среды для получения целевых продуктов можно использовать любой из широкого ряда инертных органических растворителей. -Под инертным органическим растворителем подразумевается органический растворитель, который в условиях получения и использования целевых продуктов не вступает в реакцию нис одним из реагентов или продуктов взаидействия триарилфосфита с галоидом. Поскольку целевые продукты чувствительны к взаимодействию с протонными соединениями, такие соединения, как вода, спирты, амины, тиолы, органические кислоты и другие вещества, содержащие подвижный атом водорода (протон ), должны быть полностью исключены из реакционной среды.

Предпочтения заслуживают практически безводные апрютонные органические растворители. Термин практически безводный означает, что хотя, предпочтительными являются органические растворители, совершенно не содержащие воды, т.е. абсолютно безводные растворители, для целей изобретения допускается использование растворителей, содержащий следовые количества воды, т.е. такие количества, которые часто обнаруживаются в

коммерчески доступных растворителях. Хотя кинетические целевые продукты будут реагировать с любой влагой, присутствующей в реакционной среде (в растворителе ), в реакционную смесь для компенсации этой

потери можно легко добавить дополнительные количества соответствующих реагентов. Предпочтительно, чтобы для осушки растворителей, используемых для проведения реакции, и

исключения влаги из реакционной смеси, применялись обычные методы, широко используемые в лабораторно й практике.

Список подходящих растворителей,

предназначенных для проведения реакции триарилфосфита с галоидом с целью получения соединений формулы (1 ), включает углеводороды, как алифатические, так и ароматические,

такие как пентан, гексан, гептан, октан, циклогексан, циклопантан, бензол, толуол, О-, /и- ип-ксзилол, мезитилен и т.д.} простые эфиры, циклические и ациклические, такие,

как диэтиловый эфир, бутилэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2диметоксиэтан, и т.д.; сложные эфиры карбоновых кислот, такие как этилацетат, метилформиат, метилацетат, амилацетат, н -бутилацетат, бутилацетат, метилпропионат,,метилбутират и т.д.; нитрилы, такие как ацетонитрил/ пропионитрил, бутиронитрил и т.д.; галоидзамещенные углеводороды, как ароматические, так

и алифатические, такие как хлороформ, метиленхлорид, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан (этилендихлорид ), 1,1,2-трихлорэтан, 1,1дибром-2-хлорэтан, 2-хлорпропан,

1-хлорбутан, хлорбензол, фторхбензол, 0-, м- или VI-хлортолуол, о -, И- или и-бромтолуол, дихлорбензол и т.д.; и нитросоединеиия, такие как нитрометан, нитроэтан, 1- или 2-нитропрСпан, нитробензол и т.д. Следует отметить, что конкретная природа и тип инертного органическо го растворителя, исЛользуемого в ка честве среды для получения комплексов триарилфосфита с хлором или в качестве среды для использования та ких комплексов в процессе галоидиро нйя, не имеют существенного значения (не являются критическими факто рами при определении реакционных ус ловий ). Однако при выборе наиболее подходящего растворителя можно учит вать такие свойства растворителя, как егчэ полярность (а, следовательн и растворимость субстрата, подлежащего галоидированию ) и температуру плавления, а также легкость выделения конечных продуктов. Предпочтительными растворителями для получения соединений изобретени являются углеводороды, в особенноети ароматические углеводороды, и галоидзамещенные углеводородные рас ворители. Комплексы триарилфосфита с галои дами формулы (lO являются сильными галоидирукидими агентами. Подобно известным до сих пор термодинамичес ки стабильным трифеноксидигалоидфосфоранам кинетические комплексы изобретения реагируют с алифатическими спиртами, давая соответствующи алкилгалогениды (но с различными сопутствующими продуктами ). Однако, в отличие от известньис трифеноксиди лоидфосфоранов, кинетические соединения изобретения способны эффектив но Гсшоидировать в мягких условиях как енольные группы (с образованием соответствующих винилгалогенидов ), так и амидные функции (в присутств и основания ) с образованием соответствующих иминогалогенидов. Конкретно, комплексы триарилфосфита с Гсшоидами могут быть использованы для получения .известных 3-га лоид-цефемных антибиотиков формулы PjCrO/VH-I где X - атом хлора или брома; - ацильная группа, являющаяся остатксэм карбоновой кислоты, из соответствующих 3-окси-цефемных .соединений. Реакцию галоидирования проводят в среде инертного ) органического растворителя, причем ее осуществляют при температуре ниже , предпочтительно при О С или ниже, используя примерно 10 мол избыток соединения формулы (I) и третичного амина в качестве основания, предпочтительно пиридина. Для прелотврацения нежелательных побочных реакций карбоксильную группу в положении С 3-окси-цефемного исходного соединения блокируют с помощью одной из обычных защитных группировок карбоксильной функции. За ходом реакции галоидирования модно следить с помощью метода тонкоtслойной хроматографии. Целевой продукт этой реакции (3-галоид-цефемное соединение ) может быть выделено из реакционной смеси и очищено с использованием обычных методов и приемов, применяемых в лабораторной практике, включая хроматографию, кристаллизацию и перекристаллизацию, фильтрацию и растирание в порошок. Удаление защитной грцппы от €4 карбоксильной функции и других защитных группировок, если таковые имеются, в частности, от С., ациламиногруппы, приводит к получению биологически активных 3-галоид-цефемных соединений. В альтернативном варианте 7-адиламино-3-окси-З-цефемы подвергают взаимодействию с 2 эквивалентами соединения формулы (I ) в среде инертного органического растворителя в присутствии третичного амина в качестве основания, что приводит к образованию соответствующих 3-галоид-3-цефемиминогалогенидов общей формулы «-«. S где X, R и R имеют значения, охарактеризованные выше. При обработке полученных таким образом иминогалогенидов 3-10-кратнь1м избытком спирта или диола получаются 7-амино- З-галоид-З-цефемные соединения формулы ИХ Wg/V,, которые можно ацилировать, а затем деэтерифицировать (омылить сложноэфирную группировку) обычными методами с. целью получения известных 3-галоид-З-цефемных соединений, обладающих антибиотическойактивностью. Следует отметить, что исходя из соответствующих ациламинопроизводных и используя одно из соединений формулы (I) в присутствии основания, можно получать иминогалогениды других цефалоспоринов и пенициллинов. Пример 1. Получение кинетического комплекса трифенилфосфита с бромом. К раствору 1,6 г брома в 30 мл метиленхлорида прибавляют раствор

3,1 г трифенилфосфита в 5 мл метилеихлорида. После того, как {реакционный раствор нагреют до, комнатной температуры, его подвергают исследонию методом ядерного магнитного резонанса на ядрах . Первоначально ЯМР-спектр показывает наличие в реакционном растворе одного основного компонента, имеющего сигнал пр -3,7 м.д. относительно резонансного сигнала ядер р фосфорной иислоты. Этот сигнал постепенно уменьшается по интенсивнрсти по мере протекания времени, тогда как сигнал при 22,4 м.д. одновременно увеличиваетс по интенсивности. Изучая кинетику этого процесса с помощью данных ЯМР-спектроскопии, определяют период полураспада (полупериод существования) первоначального продукта реакции, который оказывается рав ным примерно 39 ч.

Пример 2, Получение кине тического комплекса трифенилфосфита с хлором.

К раствору 20,0 г трифенилфосфита в 100 мл метиленхлорида, охлажденному до температуры от -20с, прибавляют хлор до тех пор, пока реакционная смесь сохраняет слабую окраску, свойственную хлору, После того, как реакционный раствор нагрелся до комнатной температуры, его подвергают исследованию методом ЯМР-спектроскопии на ядрах . Первоначально РЯМРспектр реакционного продукта, содержащегося в растворе, показывает наличие одного основного компонента/ имеющего сигнал при -3,7 м.д. относительно Р, резонансного сигнала фосфорной кислоты. Однако с течением времени этот сигнал постепенно убывает по интенсивности, тогда как одновременно в спектре появляется новый сигнал при 22,7 м. интенсивность которого соответствую Еадм образом возрастает. Оценивая кинетику процесса по этим данным р ЯМР-спектросжопии, определяют период полураспада; первонач:ального продукта, который оказывается равен примерно 8ч.

Пример 3. Получение 4-нитробензиловогхэ эфира 7-фенилацвтё1МИдо-З-хлор-З-цефем-4-карбоновой кислоты..

Через раствор 2,89 мл (11 ммоль) трифенилфосфита в 50 мл цетиленхлорида барботируют при газообразный хлор до появления желтоватой окраски (что является свидетель вом достижения в реакционной смеси некоторого избытка ). Для устранения этой окраски к реакционному раствору добавляют 2 капли трифенил фосфита. К полученному таким образом pacTBot y кинетического комплекса трифенилфосфита с хлором прибавляют 4,54 г (10 ммоль) 4-нитробензилового зфира 7-фенилацетамидо-З6кси-3-цефем-4-карбоновой кислоты и по каплям в течение .40-минутного периода раствор 0,89 мл (11 ммол пиридина в 8 мл метиленхлорида. В процессе прибавления раствора пиридина температуру реакционной смеси поддерживают от -15 до . После этого реакционную смесь перемешивают при температуре от -15 до -10°С еще в течение 60 мин, по истечении которых реакционную смесь удаляют из охлаждающей бани. Затем к реакционной смеси добавляют 1 мл концентрированной соляной кислоты для гидролиза небольшого количества иминохлорида, образовавшегося в этих условиях. После перемешивания реакционной смеси в течение 30 мин при комнатной температуре ее разбавляют 100 гдл абсолю.тного этанола, выдержанного над цеолитом марки ЗА, затэм смесь перемешивают в течение 15 мин и после этого фильруют, в результате чего на фильтре получают 2,67 (54,7% от теории) целвого продукта в виде белого кристаллического вещества, имеющего . т.пл. 214С 1с разложением. Вторую порцию кристаллов целевого продукта получают путем концентрирования фильтрата при пониженном остаточном давлении до объема, равного примерно 50 мл. При этом выделяют дополнительно 1,52 г (31,1%) целевого 4-нитробензилового эфира 7-фенилацетамидо-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой сислоты. Обвий выход продукта 85,8%.

ЯМР-спектр снятый в полностью дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО Д-б) : f3.62 м.д. (синглет, 2) 3,94 (АВа, 2, 3 - 18 Гц), 5,3 м.д. (дублет, 1, Гц), 5,52 м.д. (синглет, 2), 5,82 м.д. (квадруплет 1, 3 5 Гц и 8 Гц)и 7,2-8,4 м.д. (АгН).

Вычислено, %: С 54,16 Н 3,72 N 8,61; С 7,27; S 6,57.

Cj H e feSCI.

Найдено, %: С 53,9; Н 3,92; Н 8, С1 7,27; S 6,55.

Пример 4. Получение 4 -нитробензияового эфира 7-феноксиацетамидо-3-хлор-З-цефем-4-карбоновойкислоты.

Следуя методике примера.3, готовят хлорирующий реагент на основе трифенилфосфита и хлора, исходя из 6,31 мл трифенилфосфита и соответствующего количества хлора в 45 мп метилеихлорида при . К этому раствору, температуру которого поддерживают в диапазоне от -15 дэ

, прибавляют 5,24 г (10 ммоль) 4-гстробензилового эфира 7-феноксиацетамидо-З-окси-З-цефем-4-карбоновокислоты, который смывают в реакционную смесь 5 МП метиленхлорида. Затем к реакционному раствору прибавляют по каплям в течение 30 мин раствор 1,01 мл (12,5 ммоль) пиридина в 8 мл метиленхлорида. После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч при к ней прибавляют 1 мл концентрированной соляной кислоты. После дополнительного перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь трижды промывают в делительной воронке 100 мл порциями воды, органический слой суилат над безводным сульфатом магния и затем упаривают в вакууме до получения в остатке маслообразного продукта, который кристаллизуется из 100 мл этанола марки 2В. В результате получают 4,19 г (83,2%) целевого продукта, имеющего т.пл. 142,5-146 С.

ЯМР-спектр (в дейтерированном хлороформе ) : (Г 3, 7 м. д. (АВ, 2, 3 18 Гц), 4г60 м.д. (синглет, 2) 5,12 М.д. (дублет, 1, 3 .5 Гц), 5,4 м.д. (синглет, 2), 5,93 (квадруплет, 1,3 5Гци9Гц) и6,88,4 м.д. (АгН),

Вычислено, %: С 52, Ц Ц; Н. 3,60; N б. S 6,.36; CI 7, Ok,

С.,2,Н,в N.O, SCI .

Найдено, %: С 52,67; Н

3,73; J N 8,12; S 6,15; С1 6,95.

Пример 5. Получение 4-нитробензилового эфира 7-феноксиацетамидо-З-хлор-З-цефем-4-карбоновойкислоты при использовании в качестве хлорирующего реагента комплекса три-о-толилфосфита с хлором.

Газообразный хлор барботируют в раствор 3,91 г(10 ммоль) три-отолилфосфита в 45 мл метиленхлорида при -10°С до появления неисчезающей желтоватой окраски, свойственной хлору. Для обесцвечивания реакционного раствора к нему прибавляют приблизительно 0,5 ммоль исходного фосфита. Затем к полученному раствору, температуру которого поддер;хивают на уровне , прибавляют 5,4 г (10 ммоль) 4 -нитробеизилового эфира 7-феноксиацетамидо-3-окси-З-цефем-4-карбоновой кислоты, который смывают в реакционный раствор 5 мл метиленхлорида. Далее к этому реакционному раствору прибалвяют 1,01 мл (12,5 ммоль) пиридина. После перемешивания реакционной смеси в течение 90 мин при к ней прибавляют 1 мл концентрированной соляной кислоты. После дополнительного перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь последовательно промывают двумя 25 мл порциями воды и 25 мл

разбавленного водного раствора хлористого натрия. Органический слой сушат над безводным сульфатом натри и затем упаривают в вакууме до получения в остатке маслообразного продукта, который кристаллизуют из 50 мл этанола марки 2В. В результате получают 3,35 г (66,5% от теори.и целевого продукта. По своему ЯМРспектру полученный продукт идентичен продукту, синтезированному в прмере 4.

Пример 6. Получение 4 -нитробензилового эфира 7-феноксиацетамидо-3-бром-З-цефем-4-карбоновой килоты при использовании в качестве бромирующего агента комплекса трифенилфосфита с бромом.

К раствору 2,30 /ш (4,5 ммоль) брома в 90 мл метиленхлорида, охлажденному до , прибавляют 12,22 мл (46,6 ммоль) трифенилфосфита до исчезновения окраски брома. К этому раствору прибавляют 10,6 г (20 ммоль) 4-нитробензилового эфира 7-феноксиацетамидо-З-окси-З-цефем-4-карбоновой кислоты, который смывают в реакционную смесь 10 мл метиленхлорида. Затем температуру реакционной смеси повьшают до уровня, лежащего в интервале от -35 до , И прибавляют к ней по каплям при перемешивании в течение 35 мин раствор 3,64 мл (45 ммоль) пиридина в 16 мл метиленхлорида. Полученный раствор перемешивают в течение 0,5 ч. При этом отмечают образовани трех несмешивающихся слоев. Метиленхлоридный слой, являющийся средним, промывают в делительной воронке 50 мл вода, затем насыщенным расвором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель упаривают в вакууме, получают в остатке 29,7 г маслообразного продукта. Прибавлени к этому продукту 150 мл метанола . способствует кристаллизации целевого продукта, в результате чего выделяют 3,78 г кристаллического вещества с т.пл. 138-139°С.

ЯМР-спектр (ДМСО Д-6): сГ4,0 м.д. (АВп, ), 4,65 м.д. (синглет, 2, протоны боковой цепи Clij.) , 5,28 .м.д (дублет, 1, 3 5 ГцТ, 5,47 м.д. (синглет, 2, сложноэфирная группа CKi), 5,8 м.д. (квадруплет, 1, И 5 Гц и 8 Гц) и 6,9-8,4 м.д. (АгН).

П р и ме р 7. Получение 4 -нитробензилового эфира 7-амино-З-метил-цефем-4-карбоновой кислоты в виде гидрохлорида.

а) Из 4 -нитробензилового эфира 7-феноксиацетамидо-З-метил-З-цефём4-карбоновой кислоты

Для приготовления раствора хлорирующего реагента на основе трифснилфосфита rf хлора через раствор 2,89 мл (11 ммоль)трифенилфосфита в 50 мл метиленхлорида барботируют, при газообразный хлор. К полученному раствору прибавляют 5,02 (10 ммоль) 4 -нитробензилового эфира 7-феноксиацетамидо-З-метил-З- , цефем-4-карбоновой кислоты и О,85 м (11,5 ммоль) пиридина. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при температуре в диапазоне от -15 до , после чего прибавляют к ней 6,0 мл. (64,8 ммоль) изобутанола. Охлаждающую баню убирают и реакционной сме си дают возможность нагреться до ко натйой температуры, что занимает 2 Целевой гидрохлорид 4-нитробензило вого эфира 7-амино-3-метил-З-цефем.4-карбоновой кислоты, который начинает кристаллизоваться из этого раствора, спустя примерно 15 мин, фильтруют, про дывают метиленхлоридо и сушат до. постоянного веса. Получают 3,55 г (52% от теоретически возможного выхода) целевого продукта в виде белых кристаллов с т.пл. (с разложением). в) Из 4-нитробензилового эфира 7-гептаноиламидо-3-метил-З-цефем-4карбоновой кислоты. Методику, описанную в примере 7а повторяют во йсех детёшях, использу 4,61 г (10 ммоль) 4 -нитробензилового эфира 7-гептаноил-З-метил-З-цв фем-4-карбоновой кислоты в качестве субстрата. В итоге выделяют в общей сложности 6,32 г (93,8% от теоретически возможного выхода) целево го гидрохлорида 4-нитробензилового эфира 7-амино-3-метил-3-цефем-4к.арбоновой кислоты в виде снежно-бе лого кристаллического вещества с т, пл. 188j, (с рг1зложением). с) Из 4-нитробензилового эфира 7-феиоксиацета лидо-3-метил-3-це- . фем-4-ткарбоновой кислоты в тетрагидрофуране. Барботкруя газообразный хлор в раствор 11 ммоль трифенилфосфита в тетрагидрофуране прч получают раствор комплекса трифенилфосфита с хлором. К этому раствору прибавляют 4,84 г (10 ммюль) 4 -нитробензилового 7-феноксиацетамкрр- 3-метил- З -цефем- 4-карбоновой кислоты. Затем крёакционной смеси добавляют при перемешивании 0,95 мп (11 ммоль) пиридина. Эту реакционную смесь оставляют перемешиваться при на срок, равный 1 ч, пос ле чего охлатсдающую баню убирают и смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры за период, равный 2 ч. Затем к этой смеси доба ляют 6,0 мл (65 ммоль) изобутанола. Спустя 2 ч реакционную смесь фильтруют. После высушивания отфильтрова ного и npONHToro тетрагидрофураном кристашлического продукта получают 3,03 г (78,5% от теоретически; . возможного выхода) целевого гидрохлорида 4 -нитробензилового эфира 7-амино-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, имеющего т.пл. 151153 С (с разложением). д) Из 4 -нитробензилового эфира 7.-феноксиацетамидо-3-метил-3-иефем-4-карбоновой кислоты в ацетонитриле. Барботируя газообразный хлор в раствор примерно 11 ммоль трифенил- . фосфита в 45 мл ацетонитрила при , готовят раствор комплекса. трифенилфосфита с хлором, предназначенного для «использований в качестве хлорирующего агента. К этому раствору прибавляют 4,84 г (10 ммоль) 4 -нитробензилового эфира 7-феноксиацетамидо-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, а затем 0,95 мл (11 ммоль) пиридина при . После перемешивания peaKiuiонной смеси в течение 2 ч при охлаждакицую баню убирают и спустя еще 2 ч к реакционной смеси добавляют 6,0 мл (65 ююль) изобутанола. ПосЛе внесения в эту реакционную смесь затравки для кристаллизации « целевого продукта смесь перемешивают в течение 1ч, по истечение которого кристаллический продукт, выпавший в осс1док, отделяют фйльтрованием, промывают на фильтре ацетонитрилом и в вакууме до постоянного веса. Получают 2-,55 г (66,1% от теоретически возможного вьосода) целевого гидрохлорида 4-нитробензилового эфира 7-амино-3-метил-3-цефем- 4-карбоновой кислоты в, виде кристаллического вещества с т. пл 184с (с разложением)., е). Из 4-иитробенэилового эфира 7-феноксиацетамидр-З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты в этилацетате. Методику, описанную в примере 7д, повторяют с тем отличием, что вместо тетрагидрофурана в качестве растворителя кинетического комплекса, используемого в качестве хлорирующего реагента, и среды для проведения последующего процесса расщепления, используют этилацетат. 2,48 г (64,2%) целевого гидрохлорида 4 -н итробен 3 ило во го э фира 7-амино-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в вгсде кристаллического вещества, имеющего т.пл. 177179 С (с разложением).. : ф). Из 4-нитробензилового эфира 7-феноксиацетамидо 3-метил- 3-цефем-4-карбоновой кислоты при использовании комплекса три-о-толилфосфита с хлором. Раствор кинетического комплекса три-о-толилфосфита с хлором получают в соответствии со следующей мето дикой: 3,91 г (11 ) три-о-толи фосфита прибавляют к 45 мл метиленхлорида и раствор охлаждают до -Ю в атмосфере азота. Затем в этот рас вор барботируюТ газообразный хлор д появления неисчезакяцей желтой окрас ки, обусловленной созданием в реакционной смеси некоторого избытка хлора. Затем к реакционному раствору для его обесцвечивания добавляют примерно 0,5 ммоль три-о-толилфосфита. Далее, к полученному раствору прибавляют 4,84 г (10 ммол 4 -нитробензилового эфира 7-феноксис1цетамидо-3-метил- 3-цефем-4-карбоновой кислоты и 1,01 мл (12,5 ммоль) пиридина. Затем колбу с реакционной смесью извлекают из охлаждающей бани и смесь перемешива ют в течение 90 мин, после чего добавляют к ней 5,1 мл (55 ммоль) изо бутанола. Продукт начинает кристалл зоваться- спустя примерно 5 мин после барботирования в реакционную сме газообразного хлористого водорода. После 90-минутной выдержки реакционную смесь фильтруют. Отфильтрован ный продукт промывают на фильтре 25 МП метиленхлорида и сушат при по ниженном давлении до постоянного веса. Общий выход целевого гидрохлорида 4-нитробензилового эфира 7-а лино- 3-метил- 3-цефём- 4-карбоновой кислоты 3,46 г (89,6%), причем полученный продукт имеет т. пл. 184с (с разложением). ж). Из 4 -нитробензилового эфира 7-феноксиацетамидо-З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты при исполь .эовании кинетического комплекса три(и-метоксифенил)-фосфита с хлором. Раствор кинетического комплекса три (и-метоксифенил)-фосфита с хлоро „предназначенный для использования в качестве хлорирующего агента, получают в соответствии со следукадей методикой: раствор 4,6 г (11,5 ммол ри(к -метоксифенил)-фосфита в 5 мл метиленхлорида прибавляют по каплям к 45 мл метиленхлорида при температуре в интервгше от -10 до - с одновременным добавлени ем хлора до достижения обесцвечивания реакционного раствора в конечно точке. После добавления всего количества фоофитного реагента к реакционному раствору добавляют дополнительное количество хлора до по явления бледн9-желтой окраски; этот цвет, обусловленный созданием избытка хлора в реакционной смеси быстро исчезает без добавления, дополнительного количества фосфита. К полученному таким образом раствору прибавляют 4,84 г (10 ммоль) 4 -нитробензилового эфира 7-феноксиацетамидо-3-метил-З-цефем-4-карбоновойкислоты, которьдй смывают в реакционную смесь 5 мл метиленхлорида. После этого к реакционной смеси прибавляют по каплям в течение 15-минутного периода раствор 1,01 мл пиридина (12,5 №«эль) в 4 мл метиленхлорида. После перемешивания реакционной смеси в течение 15 мин при к ней добавляют 5,1 мл (55 ммоль) изобутанола. Далее в реакционную смесь барботир.уют газообразный хлористый водородИ через короткое время после этого убирают охлаждаь-адую баню. После 2-часОвого выдерживания при комнатной температуре реакционную смесь подвергают фильт-. рованию с целью выделения образовавшегося осадка кристаллического гидрохлорида 4 -нитробенэилового эфира 7-а етно-3-метил-З-цефем-4-карбоновойкислоты. Т. пл. полученного продукта 173-174°с. I Пример 8. Получение гидрохлорида 2,2,2 -трихлорэтилового эфира 7-амино-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты при использовании бензола в качестве растворителя. а). К 45 мл бензола одновременно прибавляют барботированием газообразный хлор и 3,16 мл (12 ммоль) трифенилфосФита при температуре 10-15с. Реакционная смесь сохраняет при этом бледно-желтую окраску до тех пор, пока последняя добавленная капля трифенилфосфитач не вызывает обесцвечивание раствора. К полученному таким образом раствору прибавляют 4,64 г (10 ммоль) 2 ,2,2-трихлорэтилового эфира 7-феноксиацетамидо-З-метил-З-цефем-4-карбоновойкислоты. После перемешивания реакционной смеси в течение 5 мин при температуре lO-lS C к ней в течение 15-минутного периода прибавляют по каплям раствор 1,1 мл (12,5 ммоль) пиридина в 8 мл бензола. После перемешивания реакционной смеси в общей сложности в течение 45 мин к ней добавляют 5,1 мл (55 ммоль) изобутанола и атем в течение примерно 90 с барботируют через нее газообразный хлористый водород. При- дальнейшем перемешивании реакционной смеси при комнатной температуре в течение 2 ч происходит самопроизвольная кристаллизация из растворацелевого продукта. Последующее фильтрование реакционной смеси приводит к полу(ению 3,5 г (91,6% от теоретически возможного выхода) целевого гидрохлорида 2 ,2,2-трихлорэтилового эфира 7-амино-3-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты в виде кристаллического вещества с т.пл. (с разложением).

ЯМР-спектр (в дасо Д-6): (/2,27м. (синглет, 3), 3,6 м.д. {АВ, 2,

3 16 Гц), 5,00 м.д. (синглет, 2), 5,12 м.д. (квадруплет, 2, Э 4 Гц, протон/%-лактама).

в). Используя методику, описанную в примере 8 а, за исключением того, что все операции проводят при комнатной температуре, а не при , 10-15с, получают 3,26 г (85,4% от TeopeTU4edKK возможного выхода) целевого гидрохлорида 2 ,2,2-трихлорзтилового эфира 7-амино-З-метил-З-цефем-4-карбоновой кислоты, имеющего т. пл. (с разложением) .

Пример 9. Получение гидрохлорида 4-нитробензилового эфира 7-амино-3-метил-3-цефеМ-4-карбоновой кислоты при использовании кинетического комплекса три(И-хлорфенил)-фосфита с хлором. I

К 5,17 г (12,5 ммоль) три(И-хлорфенил)-фосфита и 0,27 мл (3,28 ммоль пиридина в 25 МП метиленхлорида прибавляют при путём барббтиро вания газообразный хлоръ

Для нейтрашизации избытка хлора к реакционному раствору прибавляют 0,40 мл амилена. Затем к полученному раствору добавляют 2,42 г (5 ммол

4-нитробензилового эфира 7-фeнoкcиёlцeтиaмидa-3-мeтил-3-цeфeм-4-кapбoновой кислоты и 0,79 мл (9,22 ммоль) пиридина в 4.мл метиленхлорида, причем прибавление осуществляют из капельной воронки в течение 11 мин. После перемешивания реакционной смеси в течение 3 ч охлаждакяцую баню уб рают и к раствору добавляют 6,94 мл изобутанола. После того, как реакционная смесь самопроизвольно нагрелась примерно до , в нее пропусксиот в течение 1 мин ток газообразного хлористого водорода. Спустя

15 мин после прекращения барботирования хлористого водорода реакционную смесь фильтруют и получают на фильтре 1,86 г (96% от теоретически возможного выхода) целевого гидрохлорида 4 -нитробензилового эфира 7-амино-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, в виде твердого продукта белого цвета, имеющего т, пл. 184185С (с разложением).

Призер 10. Получение гидрохлорида 4-нитробеизилового эфира 7-амино-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты при использовании кинетического комплекса три(и-хлорфенил)-фосфита с хлором.

К раствору 10,34 г три(1-хлорфенил)-фосфита и 0,53 мл (6,5 ммоль) пиридина в 50 мл метиленхлорида прибавляют при -70с раствор хлора в

15 мл метиленхлориде. Для нейтрализации избытка хлора к реакционной смеси дрбавля1)т 0,52 мл амилена. Затем к полученному раствору кинетического комплекса три(и-хлорфенил)фосфита с хлором прибавляют 5,28 г 4 -нитробензилового эфира 7-феноксиацетамидо- 3-окси- 3-цефе1Л- 4-карбоноврй кислоты, используя 10 мл метиленхлорида для смывки указанного субстрата в реакционную смесь. После этого к реакционной смеси прибавляют по капляк в течение 33 мин раствор 1,57 МП (19,5 ммоль) пиридина в 9 мл метиленхлорида. Спустя 2 ч после этого реакционной смеси дают нагреться до . Далее смесь упаривают в вакууме до образования сиропа, к которому добавляют 50 мл этилацетата. Образовашау эся при . этом смолу подвергают затиранию 100 МП . Образовавшееся в результате твердое белое вещество, представляющее собой три (и-хлорфенил)-фосфат, отделяют от маточного раствора фильтрованием. Фильтрат упаривают в вакууме досуха. К остатку прибавляют 15 мл смеси толуолэтилацетат (1:1) и такое количество метанола, чтобы полностью растворился сглэлообразный остаток. При выдерживании этого раствора примерно через 5 мин начинается кристаллизация целевого продукта в виде твердого белого вещества. Выделяют 0,97 гидрохлорида 4-нитробенз илового эфира 7-амино-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты, имеющего т. пл. 18418Бс (с разложением).

Формула изобретения

; Способ получения комплексов триарилфосфита с галоидами общей формулы

Р-Х.

где Z - водород, галоид, апкил или низшая rpytina; X - хлор или бром,

заключающийся в том, что фосфит общей формулы

где Z имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с хлором или бромом в среде безводного орга, 2398254524

нического апротонного растворителя 1. Rydon H.N. and Tonqe B.L.

при температуре от -70 до ,The natur of the compounds of tri

Источники информации,aryl Phosphites and the halogens.

принятые BO внимание при экспертизеJ.Chem. S6c., 1956, p. 3043-3056.