Способ получения уреидозамещенных цефалоспорановых соединений или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D501/04 A61K31/546 C07D501/26 C07D501/36 

лы | RCOA, гае R - как указано выше| А хлор или остаток и выделяют целевые продукты в свобоаном виде ИЛИ в виде сопи известными метоаамв. RJ может представлять собой 4-хпор-, 4-бром, , 4-ОКСИ-, 3-oKCH s 3-xnop 4 -оксИ 9 2-хлор 5 384 аихлор 9 Зе5 -дихлор 3j5-HHOKCH -, 2-ОКСИ-8 Ф-окси З.З-дшшор-и 4-ОКСИ- 3,5 дибромфенил, Примером низших С -С -алкилов могут служить метил, этил, пропил, изопропил буталИз Сз -С -циклоалкилов можно назвать циклo poпилj циклобутил, циклопентил и циклогексил. Ацилнрсюание или обработка исходного иефалоспоранового соединения 1,3-диаамеШенным уреидокарбамоипхлоридом общей фор мулы. R-HH(10F-eo 2l где R имеет вышеуказанные значения, . включает йцилирование свободной сС -аминог группы в положении 7 боковой цепи. Лципировакие проводят в инертном органическом растворителе, таком как ацетонитрил, тетра гидрофуран (ТГФ)8 диметипформамяд {ДМФА В диметилаиетамид, лучше ацетонитриле, в присутствии акцептора хлористого водорода,, например третичного амира, такого, К(ак три этиламин и пиридин, или окиси алкилена, та кой, как окись пропилена или окись бутиле на при (5)20°С, лучше при 0--5°С. Для увеличения растворимости исходных веществ добавляют силилирующие агентыг например бис-(т9иметилсилил)ацетамнд (BCj до введения уреидокарбамоилхлорида„ Ij 3-Дазамещенные уреидокарбамоилхлори ды получат при обработке 1,3 замешенной Мочбвишя фосгеном в сухом инертном растворителе, например дихлорэтане (ДХЭ), дихлорыетане или ТГФ при 0.5 С. Из симметричной 1,3-аиметилмочевины о разуется только М -метиламинокарбоиил-ТГ «етилкарбамоилхлооич, поскольку оба (атома чаота в мочевине эквивалентны. Иэ несимметричных мочевин, где R. - не ыетвл, может образоваться два карбамоилхлорида, которые разделяют фракционной кри таллизацией из смеси эфира и петролейного эф«ра ияи ацетона или этилацетата с гекса ом или петролейным эфиром, Иелевые соединения, в которых Rj водород и Rjj - метил, получают из 7-(l)-oi-амйно-оС -фенилацетамиао)-3-( 1-метил-1Н тетразо л-5-ипти ом етил) 3« Цефем 4 ка рбоно« ой кислоты в ацето1ттриле, содержащем из ыток окиси пропилена, в присутствии неболього избытка БСА, к которсяиу добавляют -метиламинокарбонил-Н -метилкарбамоил лсфид, при 5°С, Целевой продукт выделяют экстракцией, например этилацетатом, после разбавления реакционной смеси этилацетом и водой и под-кис,ления водной фазы. Целевые соединения, в которых R водород, получают ацилированием исходного цефалоспоранового соединения п нитрофенилкар баматом общей формулы R ШТСОШ1(100 где R - как указано выше синтезиру емым, в свою очередь, из п« нитрофеш1лхлор -: формиата и мочевины общей формулы (0;-NHa, где R имее указанные- выще значения в инертном растворителе, например ТГФ. Лля выделения нужного изомера п-нитрофе- нилкарбамата обрабатывают образующуюся реакционную смесь БС:;А или моно- триметил силил) -ацетамидом (МСА). При ацилировании исходного цефалосйзраНового соединения для дотзучения целевого продукта, в котором Rj водород, применяют обычно смесь обоих карбаматов и прово дят реакцию в инертном сухом растворителе например ацегонитриле, в присутствий избытка БСА, или МСА при 2О -25°С, предпочти тельно в атмосфере сухого инертного газа, например азота или аргона, в течение 1.3 час. Из используемых п-нитрофенилкарбамачов могут быть названы П НИТрофенил-Я-(этил карбамоил)-, п-нитрофенил- Н-{циклопрс«ил карбамоил)-, п-нитрофенил-К-(фенилкарба моил)-, п-митрофенкп-Л-(фенилкарбамоил)9 п-нитрофения-Н-{пропаргилкарбамоил)-, п -нитрофенип- М-{алкилкарбамоил)-, п-нитро4« нил-К(бензилкарбамоил)- и п-нитрофенил -К-(карбамоил)-карбамат. Введение БСА или МСА способствует с одной стороны,- образованию гомогенной реакционной массы и с другой стороны чению in sitti изоцианата из используемо го п- -нитрофенилкарбамата. Целевой продукт, в котором R и Rj водороДр выделяют экстракцией после разбав-ленкя реакционной смеси водой при рН 2,38 используя не смешивающиеся с водой pacTso рители, например этил- или амилацетат Из целевых соединений, где Rj - водоров. после перевода их в литиевые, натриевые или калиевые соли и апилоксиметилгалоида, на пример хлор или бром мети лацетата, бромме

титтропионатар хпормегклпйвапоата к бензоипоксиметипхлорида, при 2О.45°С в раство ритепе, таком., как ацетон, ТГФа диоксан ДМФА и метиленхлориДг логгучают аципокснметиловые эфиры.Инцанипьные эфиры целевых кислот полу чают из свободной целевой кислоты (R вО дороа) и 5 Инданопа в инертном растворите ле, например диоксане или ТГФ, в присутсч ВИИ конденсирующего агента, например дицик логексилкарбодиимида при 2О-35°С в ше 6 час. Для выделения эфира разбавляют реакционную смесь водой, фильтруют для удаления цициклогексипмочевины и экстретируют,

Инданильные эфиры можно также получать из смешанного ангидрида целевой (Rj - водород) и yjccycHOfl киспот и 5-инданола,

Фталидиловые эфиры получают из бромфталида и соли целевой ккслоты, например натриевой или калиевой, в ДМФА, диметипацет амиде, диоксайе ТГФ али их смесях,

Лля получения целевых продуктов в виде солей можно использовать не ч ганичвскне основания, например карбонаты и бйкарбонаты щелояиых металлов, таких, как нафий н катшй, основные органические амины, напри мер метил-, диэтил-, циклогексил-, дицнкпо гексйИ, этанол- и диэтаноламин или (оксиметия)аь.тенометан.

Полученные уреидозамещенные цефалсспораневые соешнения обладают высокой актив ностъю по отнощеншо к большому числу граМ отридательйых и грамположитепьньгх лккрс о|ргашзмов, сообенно по отношеншо к Pseud(in)Ha.s а Entepobaete ар.

Во всех примерах ЯМР-ч;пектр снамают в ивметипсульфокснде {6О мгд, d ) а УФ сиектр в метаноле, В ИК-спектре (см®:ь) указана полоса поглощения карбонила Л -лактама.

Пример 1 Н-Метиламинокарбоадя -Н Метилкарбамоипхпорид.

К холодной суспензий 22 г (O,2S мопь) свмм- аиметйлмочевинь в ДХЭ добавляют по каплям при перемешиванин холодный раствор ЗО г (О,3 моль) фосгена в 30 мп ДХЗ, пе ремешивают 1 час до нагревания до комнатной температуры, нагревают до 8О°С и продувают в течение 1 час. Остаток (смола) после выпарЕвяния в вакууме экстрш ируют 2х35О мл эфира, выпаривают экстракты и получают 25 г целевого продукта.

Пример 2. -{3-Метилкарбамонл-З-метил-1-уреидо)- -( 4 оксифеннл) -ацетамндо -З-С 1-метил -1 Н тетрааол-5 ил-« тиометил)3 це4е1« 4- карбоновая кислота.

К суспензии 483 мг (1 ммоль). 7- Р о{- амано е -(4-оксифенил)-ацетамидоЗ 3 {.1-мвтил-1Н-тетразол-5 -илтиометип)-3-цефем.-4-карбоновой кислоты в 8 мл сухого ацетотттрипа; содержащего 2 мл окиси пропилена., Б атмосфере сухого аргона прибавляют 1 мл БСА, При 0-5°С к образовавшемуся раствору добавляют по каплям при перемешивавши раствор 15О мг (1 ммоль) Н -метиламинокарбонил- R -метилкарбамоилхпорида в 2 МП сухого ацетонитрила, перемешивают 2 час, дают нагреться до комнатной температуры, выливают в сиесь воды и этилацетата и подщелачивают до рН 9,0. Водный слой отделяют, обрабатывают свежим этилацетатоМ; подкисляют до рН 5, отделяют этилацетатный слой, промывают его рассолом, сушат над сульфатом натрия, выпарива ют досуха в , растворяют остаток (светло -желтый .порошок) в этилацетате, осаждают петроулейным эфиром, фильтруют, сушат и по.|1}-чшот 138 мг целевого продукта. Дополнительное количество продукта выделяют при выпаривании фильтрата.

ЯМР-спектр, 5 : 9,8 (d,3 -7, 1Н), 9,3 (d,y -8,1Н), 7,Ф-6,5 (т,5Н), 5,855,50 { , 1Н), 5,50-5,30 { d,; -7,1Н), 4,9 (а, У - 5, 1Н), 4,3 (широкий,2Н), 3,5

(ё,ЗН), 3,6 (широкий, 2.Н), ЗД ( S,3H) я 2,65 {d,5 -3,ЗН).

Вытеспено, %; С 44,66 Н 4,26} N 21,31.

S.

Нейдено, %: С 44,34}|Н 4.34;i К 19,32.

П р а мер 3. (3-Метилкарба х$ойл- -З мегрл™ 1-уреидо)- dl-( 4-oкcифeнaл)-aueтaмиno-3-( 5-метал-1,3,4-тиадиазол-2 Кятиометил)-3 цефем-4-карбоновая кислота,

К суспензии 2,12 г (4 ммоль) .. « . амино- с - (4 окснфенил) -ацетаь а до} - .метнл-1,3,4-тнадиазол-2-илтиометнл)-3-цйф4э л-4 карбоновой кислоты в 32 мл сухого ацетойитрпла, содержащего 8 мл окиси пропилена, в атмосфере сухого аргона при перемешвваннн прибавляют 4 мл БСА, охлаждают до , добаБЛ5пот по каплям при перемешивании 600 мг (4 ммоль). N-метипаминокарбонил-Н-метилкарбамоилхлоридав 8 мл сухого ацетонитрила, перемешивают 2 час, давая нагреться до комнатной темпераг ры, выливают в смесь воды и этнлацетата и доводят рН водного слоя до 8,5. Водвый слой отделяют, смешивают со свежим этилацетатом, подкисляют до .рН 2,5, отделяют этилацетатный слой, промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия, выпарввают досуха в вакууме и получают 1,6 г светло-желтого твердого вещества, которое растворяют в этилацетате, отфнльтровйвают осадок (645 мг), выпарггоают фильтрат и получают 42О мг . Последний фильтрат выпаривают досуха и получают еще 560 м вещесгв. Все три фракции, одинаковы ао данным тонкослойной хроматографии на сипикагеле (элюент хлороформ - метанол, 7:3 по объему проявпенне в парах йоаа или в У Фежете). Найдено, %: С 45,53| Н. 4,4 К 14,85 Вычиспено, 45,46|Н 4,15j К 16ДЗ Потенциометрическое титрование в 6С1%ном ДМФА показывает наличие двух тит1)уемых групп при рК 4,8 и 12,2. Кажушийся молекулярный вес, рассчитанный по данным титрования, 587 (теоретически 607). ИК-спектр (минеральное масло), 292О. УФ-к:пектр, Лнс1«е { )г 303 (9246)| 275 (9273); 229 (16254). ЯМР-спектр подтверждает структуру полученного соегхинаниЯо Пример 4, (3-Л етилкарбамоил-3-метал-1-уреидо)-{ -фенипйиетамнао 3-ацетоксиметип-3 цйфем 4-карбоновая кислота. Из 7-f Р-Cl -aминo- JC -фeHилaцeтaмицoЗ.-3-aцeтoкcкмeтил-3-.цeфeм-4-кapбoнoвoй кислоты (цефадогпицин) и Н -метиламинокарбамоилхлорида, как в примере 2, получают 158 мг белых кристаллов. ЯМР-спектр, S . 7,45. ( S,5H)j 5,,4 (гл,2Н), 5,2.4.4 (м.ЗН), 3,5 (широкий, 2Н), 3,15 (S,3H), 2,7 (S,3H) и 2,О5 (8,ЗН). , П р и м е р 5. 7- ГЫ«(3-Метилкарбамо ил 1-уреидо)-вС(4- оксифеннл)-ацетамидо -3(5-метил-1,3,4-тнадиазол 2-илтиоме)гил)-3 -цефем-4-карбоксилат натрия, К суспензии 2,88 г (6 ммоль) - с амино- -( 4-.ьксифени л)-едхетамидо -.3-. (5 метил-1,3,4-тиадиазол-2-илтиомети.л)-3-цефем-4-карбоксилата натрия в 48 мл сухого ацетонитрйла при комнатной температуре приливают 6 Мл BCAj добавйяют 5,2 г П Нитрофенилметилкарбамоилкарбамата, перемешивают 1 час, выливаю в смесь воды и этилацетата, подкисляют до рН 6, отыеляют этилацетатный слой, добавляют свежийэтялацетат, подкисл$пот водный слой до рН2,5, промывают этилацетатный слой разбавленной соляной кислотой (рН 2,0) и добавляют све жую воду. Затем доводят рН ао 5,5, пиофилиауют водную фазу и получают 1,3 г светло-желтого порошка. ЯМР-спектр, «: 2,7 IS,6H, ННСН и CHj тиадиазола), 3,5 (широкий, 2Н, 5,0 (d, 3 -5,1Н, ), 5,4-5,9 (С,,-Н И СН в боковой цепи), 6,9 ( tt, 3 -9,2Н, ароматические) и 7,4 (d, ароматические). Пример 6. ( 3 Метипкарбамоии З-метип-1-уреидо)- фениланетамидо -.3-(5-метип-1,3,4-тиааиазол-2-илтиометип)-З-цефем-4-карбоксилат натрия. К .-успензии 2,38 г -y.-aMKHo -«t 4 енилацетамидс|-3-(5-метил--1,3,4г надиезол-2-илтиометил)-цефем-4-карбоксипата натрия в 48 мл сухого ацетонитрйла, содержащего 12 мл окиси пропилена, добавляют 6 мл БСА, охлаждают до v 0°С,прибавляют раствор 6 ммоль Н -мртиламинокарбонил-К-метилкарбамоилхлорида в 12 мл cjхого ацетонитрйла, перемешивают 2 чес и выделяют 1,1 г соли аналогично примеру 5. ИК-спектр, см Ч 2 92 О. ЯМР-спектр, 5 : 2,7 (широкий, 6Н, SHCHj и СН, тиадиазола), ЗД (5,ЗН, Х-СН,), 4,4 широкий, 2Н, C(3)H5j3 , 4,9 td,3 - 4,5,1Н, С (6) HJ , 5,4-5,9 Гт«,2Н, С(7)Н и СН в боковой цепи, 9,4 ( d, 5 9, 1Н, NH) и 10,0 (1, 3 - 7,1Н, НИ), Пример 7. (--(3-Метилкарбамо-. ил-3-метил-1-уреидо)-сХ(2-тиенил)-аиетамидов -3-( 1-метил-1Н- гетразол-5-илтиоме тил)-3-цефем-4-карбоновая кисг/ота. К суспензии 234 мг 7-Го(.-(амино-о(.-i 2-тиенил)-ацетамидоЗ-3-( 1-метия-1Н-тетразоп-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 4 мл сухого ацетонитрйла, содержащего 1 мл ОКИС;: пропилена, в атмосфере аргона добавляют 0,5 БСА, охлаждают до О-С, приливают paciBop 75 мл К-метиламинокарбонил- Н -метилкарбамоилхлорида в 1 мл ацетонитрйла, перемешивают 2 чА;,-выливают в смесь воды и этилацетата, подкисляют водный слой до рН 6 и очделяют органический слой. К водному слою добав/шют свежий этилацетаг, приливают разбавленную соляную кислоту до рН2,5, отделяют органический слой, сушат, вьтаривают досуха и получают целевой продукт. Найдено, %: С 41,78{ И 4,14; К21,73. So 23 9°6 3Вычислено,%: С 41,ЗО; Н 3,99; И 21,66. УФ-спектр, Aj, (g): 238 (17475), 270 (9000). Пример 8. п- Нитрофенилметилкарбамоилкарбамат. К 3,7 г (50 ммоль) мегилмочевины в атмосфере азота добавляют 50 ммоль п-нитрофенилхлорформиата и 1О мл сухого ТГФ, Реакционная смесь становится сначала прозрачной, а затем начинает выпадать осацок. Смесь перемешивают 18 час, отфильтровывают осадок, промывают его водой и эфиром и по,/учают 5,9 г смеси п-нитрофенилметилкарбамоилкарбамата к п-«итрофенипкарбамоил-1/ метилкарбамата (50:50 по данным ЯМР-Спектроскопии). Пример 9. 7-Сд(,-(3 Метилкарбамоил-1-уреиао)- 1-ф{ нипацетамицо -3-( 19

- етип-1 Н тетразоп-5-иптиометип) - 3-цефем-4 карбоновая кислота,

К 2 ммопь 7-tot-амино-о1 фенипацетамидо 3-{ 1-метип-1Н-тетразоп-5-иптиометип)-3-цеф«м-4-карбоновой кислоты в 16 мл сухого ацетонитрила в атмосфэре припивают 2 МП БСА, при иеремешивании добавляют 4 ммопь смеси п-нитрофенипмеггипкарбамоипкарбоната и п-нитрофенипкарбамоил-К-метилкарбамата (см, пример 8), наблюдая через несколько минут образование прозрачной смеси перемешивают 2 час, выливают в смесь воды и этипацетата, подкисляют по рН 6,0, добавляют к водному слою свежий этилацетат, доводят рН до 2,5, отделяют органический слой, промывают водой, сушат и выпаивают в вакууме. Остаток растирают с эфиром н получают 60О мг светло-желтого порошка.

Найдено, %: С 44,66; Н 4,34 К 22{29 S 11,28.

.

&,1числено,%:С 44,9ljH 4,13| Ы 22,45; S 11,42.

УФ-спектр, Дко«с( S): 272 (11091).

ЯМР-спектр, 8 : 2,6 ( d, О -5,И,, ЗН, NHCHj), 3,9 (S, ЗН, CH.J тетразола), : 3,55 (широкий, 2Н, CHg), 5,0 d , О 5,1Н, С(6)Н, 5,4-5,9 Cm, 2Н, С(7)Н и СИ в боковой цепи, 7,3 ( S,5H,O), 8,4 {d, О -7, 1Н, НН), 8,8 (S,1H, НИ) и 9,4 (а, О - 9,1Н, NH). Пример 1О. 7-tot (3-Метипкарбамонл-1-уреидо)-о6 -(4-оксифенил)-ацетамидоЗ -3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2 илтиометил)-З-цефем-4-карбоновая кислота.

К суспензии 988 мг (2 ммоль) 7- «6-амино- оС-(4-оксифенил)-ацетамидо1-3-( 6-метил-1,3,4-тиадйазол-2-Т1лтиометип)-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 16 мл сухо го ацетонитрила в атмосфере аргона добавляют 2 мл БСА, к гомогенному раствору прибавляют 1,43 г (6 ммоль) смеси, содержащей 50% п-нитрофенилметилкарбамоилкарбоната (см. пример 8), перемешивают 1 час, выделяют продукт, как в примере 9, и получают 524 мг све гло-жетого порошка

УФ-спектр, Якаж(г): 232 (16О72); 275 (14309).

ИК-спектр, см : 290О (карбонил -пактама).

Пример 11. (3-Метилкарбамоил-1 уреидо)-в1 -(2-тиенил)-ацетамидо1 3-(1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4 -карбоновая кислота.

К суспензии 425 мг (О,93 ммопь) 7ID - ot-амино- о1-(2-тиенил) -ацетамидоЗ-3-(1-метил-1Н-тетразоп-5-ил тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 8 мл сухого ацртонитрила приливают 1 мл БСА, к гомо10

генному раствору добавляют 1,4 г п-нитрофенилмвтилкарбамоипкарбамата, перемешивают 9О мин, выделяют продукт, хак в примере 7, и получают 341 мг белого порошка.

Найдено, %: С 39,86} И 4,О2; К 22,88 S 14,66.

29 21 9 3Вычислено,%:С 40,2О; Н 3,73; N 22,2 S 16,95.

ИК-спектр, CM-f: 2920.

УФ-спектр, е ): 235 (15459)г272 (9360).

ЯМР-спектр, д : 2,6 («А,3 -4,5, ЗН, NHCH.), 3,6 широкий, 2Н, C(2)H2i, 3,9 (5,ЗН, CHj тетразола), 4,25 ши эокий, 2Н, СОМНзЗ. 5,1 dl, J -5,lH.jC(6)H G,6-5,9 Стп., 2Н, С(7)Н и GH боковой цепи 2i 6,9-7,6 (л, 4Н, Ы Н 1мофенила),8,4 ( d, 3 -8,1Н, Н Н), 8;9 ( S 1Н, ПШ и 9,5 ( d, J -8,5, 1Н, Н).

П р и м е.р 12. П-Нитрофейилфеггалкарбамоипкарбамат. .

К перемешиваемому раствору 6,6 г фени мочевины в 5О мл сухого ТГФ при 0°С в атмосфере азота добавляют 5,О5 г п-нитрофенипхлорформиато, дают нагреться до комнатной температуры, перемешивают 18 час, выпаривают досуха, растворяют остаток в эти,-ацетате, дважды промывают его водой и .шаисды рассолом, фильтруют через сульфа натрия, выпаривают фильтрат досуха и получают 4,9 белого порошка.

Пример 13. (3-фекилкарба моил-1-уреидо)-с6-фенилацетамидо1-3(1-метип-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновая кислота.

Суспензию 950 мл (2 ммоль) 7-СР-о61-амино- с{-фенипацетамидоЗ-3-( 1-метил-1Н-тетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 16 МП сухого ацетонитрила при О°С смешивают в атмосфере азота с 2 мл БСА, при перемешивании добавляют 1,2 г п-нитрофенип- К-фенилкарбамоилкарбймата, ттэремс иивают i час и выделяют продукт, как в примере 7. Получают 939 мг светло-желтого порошка.

ЯМР-спектр, 5: 3,6 широкий, 2Н, С(2)-Н2, 3,95 (S, ЗН, CHj тетразола),

4,3 широкий, 2Н, С(3)-Н2. 5,О dL,J -5, 1Н, С(6)-Н3, 5,5-5,9 т, 2Н, С(7).-Н и СН боковой цепи, 7,О-7,6 (широкий, ЮН, ароматические), 8,4 ( d , У 7,5, 1.Н, Н), 9,1 (S, 1Н, N Н), 9,6 (А, 3-9, 1Н, NH), 9,8 (S, 1Н, КН),

Пример 14. ( 3 Бензилкарба моип-1-уреидо)-а( -фекипацетамидо}- 3-( 1« -метил-1Н-тетр азол-5-иптиометил)-.3-цефем-4-карбоновая кислота. . Как в примере i3, из 2 ммопь -аминс -о{-фенипацетамиао 3«-( 1 -мотил-1Н - тетразоп 5-ипткометил)-3.цефем 4« карбои новой кислотЫа рвстворенной в ацетозгигрипе вместе с BCAj и 1,26 г п- ИИтрофетш -бензипкарбамоипкарбамата получают целевое соепйнение. ЯМР-спектр, § : 3,Q широкий, 211, С (3) Hg, 3,9 ( S, ЗН, CHj гетразопа),4вЗ широкий, 1Н С{3 )На и бензипьнь й CHglj 5,0 Cd,a .5ДН, С(6)Н1 ,0 w., 2Hs С(7)Н и ОН боковой цепи ,6 (W, ЮН, ароматические), (i, О -SjS 1Н), 8,4 Id, 3 7, 1Н, N Н), 8,5 { S , IH, HH)s 9,5 («t, J 8ДН, KH), Пример 13„ 7 d-(3-Фурфурйпкар«бамоип 1« уреидо)- сС-фуштлацетамидяЗ-З-С 1 -метнл «1 Н-тетразоп 5 нптиометил)- $-цефем -4 карбановая кислота, Аналогично примеру 13 к 2 ммот. 7-1 -амино- et -фенипацетами до 3- (1 -метал-1 Н тетрааоп-5-.иптиометЕя) 3 цефен 4 карбоно вой кислоты при 0°С в сухом ацетошггриле добавляют БСА и г п-нитрофенил-/ -4 р45грипкарбамоипкарбамата и получают цепевое- соединение, ЯМР-спектр 8 ; 3,.55 широкий, 2Н C(2)Hg, 3,9 g, ЗН, CHg тетрааопа), 4,3 Гшйрокйй, 4Н, C(3MHg и CHg тао4№на, 5,О га, 3 -5ДН, С(6)Н, 5,4.5,9 {№., 2Н, С{7) R СИ боковой цепи), ( tn 2Из тиофеновые ароматгические), 792-7,9 {-т 7Hg ароматические Е НИ) (,9 3 7, 1Н, НН), 8,9 (S, 1Н, НИ), 9,4 (d, Д 8, 1Н, МН), Пример 16„ п Нитрофеннпкарбамои4 карбамат, К смеси 1,20 г (20 ммопь) йочееины и р (10 ммоль) п-нитрофенЕл п;орфор- миата в атмосфере азота добавляют 10 мп сухого ацетоиитрила набтодая сначал:а осве ление смеси, а затем образование осадка перемешивают 18 час при комнатной теьше-; ратуре, от({)ипьтровывают осадок, промывают 1вго войой сушат в вакууме, растирают с эфиром, сушат и получают 1,0 г кристашт ческого «{зодукта,, : Пример 17, 7. §с-(З-Карбшйоип 1 урекдо)-Ы ф 1галаа©тамнйоЗ« -3.{ 1 метип 1-Н Тёттразоп-3 «ндтйометал)3 Це4®н-4 к&рбоновш1 киспота. К суспензии 2 ммопь 7- й-вмнно- ®С фенялааетамй)яо 3 (1 метил 1 разол 5 -нптиометнп)3 -цефвм 4« к боново11 кно лоты Б 2О МП сухого ацетонитрвгла в атмосфере аргона добавляют мл БСА, выпй ривают посуха, растворяют обтатек (гряашз белый порошок) в /ЗМФА, в атмос4ере аргона при перемешиваний приливают к ра с:твору 20 ммоль п-нитро4®ш1Пкарбамоипкарбамата в 1О мл 11МФА, содержащего 2О мг моногипрата 1-оксибензотриазопа, перемешивают 72 час при комнатной температуре, разбавляют водой, экстрагируют етйпацетатом при рН , промывают экстракт, сушат, выпаривают и получают аморфный порошок,Найд9но,%: С 43,77; Н 4,00; N22,86; 3:11.41. Сй,Н,А.,0.5а Вычиспено,%: С 43,87; Н 3,87; M23,02j 311,71. УФ-спектр, Лу ( € ): 2SO (8957). ЯМР-спектр, в 3,55 Еиирокий, 2Hs C(2)HgL 3,95 (S, ЗН, СН, тетразола), 4,45 широкий, 2Н, С(, 5,,3, 5, 1Н, С(6)Н1 5,4-5,9 tm, 2Н, С(7) и СН боковой пепи1, 6,75 (широкий 5, 2Н, HHg), 7,4 (5,5Н, фенип), 8,51 (i,3 КН( и 9,5 ( А, 7, 1Н,М Н), 8,8 ( S, 1Н, J -1О, 1Н, КН). изобретениа м у п а Способ получения уреидозамешенных це фалоспорановых соединений обшей формулы I KOonHCHdoifH - d00R которой F ур€даногруппа общей формуяь и зднйом где R - водсфод, метил; R водородр -Сэ-алкил, аллил, пропаргил, С Сй- сшйгоалквл, фения, бекзип, фур4урнл| R i - фенил, окСи- или гапондфениЛ( ксизамещенный галоидфенил или остаток ГТ Йаацетоксигруппа или группа общей форулы и Ji -JiM-. ,41Д i Ur ... « где Z - низший Ct-C - алкнпб ирЕчеМд огда R в R оба - метнл и RJE - фенида о RJ - не ацетоксигруш1 1; RJ - водород, инданил, фталидил,, анетоКнмвтил общей формулы в оторой У - . алкил или фенип, штн Ж СОПЭЙ, тличающийся тем, чТо цефалспорановое соединение обшей формупы Iff 1314.

drneRj.HRj имеют вышеуказаннь1е эначеHjlfCHCONH bi., коовергают взаимодействию с соеавне / Чч. И™® i}K)pMynbilV RCOA, где R - как

гJ указано выше; А- хпор нпи остаток-0- NOСо ОН5 поспецующим выделением пропуктов в сво583761

бопном вице нпи в виде соли.