(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7- /5 -АМИНО 7-оС-МЕТОКСИЦЕФАЛОСПОРИНОВЫХ ЭФИРОВ
Изобретение относится к способу получения 7- р -амино-7- d, -метоксицефалоспори- новых эфиров, испояьзузмых в синтезе антибиотиков. Известные цефалоспориновые антибиотики например 7-метокси-.7-(5-амино- N -адипамил)-цефалоспориновую кислоту (, 7-метокск цефалоспорин С) и 7-(5 aминo-5-кapбoкcи- вaлepaмидo)7-метокси-3-карбамоилоксиме- тил-3 цефем-4-карбоновую кислоту, получают при ферментации SireptomvceS 6 pmolti i И Straptomvces GQanoSigShuS. Целый ряд 7-ациламидЬ--7-метоксицефалО спориновых соединений синтезируют путем прямого метоксилирования 7 ациламидоцефалоспоринов мэтилатом лития в метаноле при - 80°С с пооледующей обработкой трет-бу- тилгипохлоритом. Для получения 7-амино-.7-метоксицефало спорановой кислоты N -деацилируют 7-метоксицефапоспорин С, в котором защищены функциональные г-руппы, пентахлоридом или оксихлоридом фосфора, образовавшийся имИ догалогенид подвергают взаимодействию со спиртом в присутствии третичного амин, синтезированный иминоэфир гидролизуют в присутствии минеральной или органической кислоты и удаляют защитные группы, если они имеются. Однако известные способы сложны и не универсальны. С целью упрощения процесса предлагается для получения 7- J3 амино-7- сС -метоксицефалоспориновых эфиров общей формулы H,J-jxS. J-О т в которой R - бензил, rt-метоксибензил, п-нитробензил, дифенилметил или 2,2,2-трихлорэтял; Z - водород, С -С -алканоилокси-, С -С -алкокси-, Cj-С -алкилтиогруппа, карбамоилоксигруппа общей формулы X -о-о-тя( где Р, и R - водород или низший С - С -апкип; либо 2,5-тиотетразол обшей формулыIf-:№ -Ак1 2-тио-.1,3,4-тиадиазоп общей формулы ( л л а также 2-.тио-1,3,4-оксодиазол общей формулы3f-Л . где R - водород, С -С -аякил или фенил, цефемовый эфир общей формулы У 1 о в которой R и Z имеют вышеуказанные значения, подвергать взаимодействию с метилатом лития, взятым в количестве 2 6 моль на 1 моль цефемового эфира, в при сутствии избытка метанола в инертном без- водном растворителе при (- 120) - (-25) к образовавшейся анионной форме цефемовог эфира обшей формулы CH20 5ois-г П 0 где R и Z - как указано выше, добав лять 1-5 моль трет-бутилгипохлорита на 1 моль цефемового эфира, подкислять реаквыделять эфир обшей форму ционную смесь, лы .20СОШ-Н П 0 COOR где R и Z имеют указанные выше зна чения, обрабатывать его восстановителем водородом в присутствии палладиевого катализатора или дитионатом щелочного или щелочноземельного металла при рН 7-8, выд& лять полученный продукт и обрабатывать ег одным раствором неорганической кислоты ри рН 4-6 или инертным растворителем, одержащим силикагеяь. Исходные 7- ( -(п нитробензилоксикарбамидо)-3-цефемовые эфиры получают ацилированием соответствующего 7-амино-3-цефе мового эфира в среде инертного растворителя, такого, как ацетон, этилацетат, ацетончтрил, диметилформамид (ДМФА), в присутствии акцептора кислоты, например триэтиламина, диэтиламина, пиридина, бикарбоната калия или подходящего карбоната, В галоидформиатах гь-нитробензилового спирта, используемых для ацилирования, галоид представляет собой хлор или бром, предпочтительно хлор. Выход продукта 70%. Однако целесообразнее ацилировать ядро 7-аминоцефалоспорина как свободную кислоту с последующим выделением 7- Jb -(if -нитробензилкарбамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, которую этерифицируют до получения целевого эфира. В этом случае перед ацилированием обрабатывают ядро 7-аминоцефалоспорина в инертном растворителе, например ацетонитриле, избытком бистриметилсилилацетамида. Анионная форма цефемового эфира, которая образуется довольно быстро, практически устойчива при комнатной температуре, Для подкисления реакционной смеси, полученной после перемешивания анионной формы цефемового эфира с трет-бутиягипохлоритом в течение 15-20 мин, можно использовать низшую карбоновую кислоту, наприм муравьиную и ледяную уксусную кислоту, Избыток трет-бутилгипохлорита разлагают триметилфосфитом, В качестве инертного растворителя, в котором цефемовый эфир обрабатывают метилатом лития в метаноле, можно применять тет- рагидрофуран (ТГФ), диоксан, диметииовый эфир этиленгликоля, ДМФА, диметклацетамид и диметиловый эфир полиэтиленгликоля. Метилат лития предварительно готовят в инертном растворителе из метиллития и метанола. Для этого инертный растворитель, например ТГФ, охлаждают до -5°С, приливают сухой метанол (избыток), добавляют метиллитий, охлаждают предпочтительно до (-100)(-75) С и смешивают с исходным 7- Ь -(it-нитробёнзилоксикарбамидо)-3-цефемовым эфиром. Получение метилата лития и взаимодействие с исходным цефемовым эфиром лучше всего проводить в атмосфере инерта, например азота. После взаимодействия с трет-бутилгипохлоритом и подкисления избытком ледяной уксусной или муравьиной кислоты реакционную смесь выпаривают досуха, экстрагируют остаток растворителем, например метиленхлоридом или этилацетатом, промывают экст ракт, сушат, выпаривают и очищают остаток путем кристаллизации или хроматографии на силикагеле, В том случае, когда Z - 2,5-тиотетразол, 2-тио-1,3,4-тиадиазол или 2-.тио-1, 3,4-оксодиазол, метоксилирование обычно проводят при (- 12О) - (- 70)°С. Для удаления д-нитробензилоксикарбонняь ной группы из 7- р -(п -нитробензилоксикарб амидо)-7- об -метокси-З-цефемовэго эфира сначала восстанавливают эту группу водоро- дом в присутствии палладиевого катализатора или с помощью дитионата щелочного или щелочноземельного металла в буферном раст воре, а затем отщепляют восстановленную группу путем кислотного гидролиза, проводимого в присутствии инертного растворителя, содержащего силикагель, или водного раствора неорганической кислоты при рН4-6 Восстановление водородом осуществляют при комнатной температуре, например при 20-35°С, при давлении водорода 1-5 атм в растворителе, например в ТГФ, диоксане или ДМФА, в течение час. Восстановление может быть ускорено добавлением не- большого количества пиридина. Палладиевый катализатор представляет собой тонко измельченный палладий или пал ладий, нанесенный на инертный носитель, та кой, как угояь, алюминий, кизельгур, карбо- нат бария, кремний. Чаще всего на уголь на носят 5 или 10% палладия. Для получения более высоких результатов катализатор в виде суспензии в подходящем растворителе предварительна восстанавлива- ют при комнатной температуре в течение 30 мин в присутствии небольшого количества пиридина. Количество катализатора сос тавляет 0,5-1 г на 1 г восстанавливаемого вещества. Восстановление проводят при KOMнатной температуре и давлении водорода 30 пси. Восстановление можно проводить в аппаратах низкого давления или в открытом сосу де путем барботажа газообразного водорода через реакционный раствор. Для восстановления 7- (3 -(а-нитробензил оксикарбамидо)-7- Х. -метокси-3-цефемового эфира можно использовать также дитионаты Щелочных или щелочноземельных металлов, например дитионаты калия, натрия и кальция, предпочтительно дитионат натрия. В этом случае восстановление проводят при (- 5) - 25°С, предпочтительно при О 10 С, в смешивающемся с водой раствориеле, таком, как изопропанол, ацетонитрил, МФА или смесь метанола и ацетонитрила, присутствии двухосновного фосфатного буера (.) для поддержания рН 7-8. Количество дитионата составляет- 10 моль а 1 моль восстанавливаемого эфира. После добавления буферного раствора диионата реакционную массу выливают в смесь есмещиваюшегося с водой органического расворителя, такого, как этилацетат, метиленлорид, хлороформ, и двухосновного фосфатноо буфера, экстрагируют растворителем, проывают экстракт, сушат, выпаривают и полуают промежуточный продукт восстановления, труктура которого до сих пор не установлеа. Можно предположить, что он представлят собой соединение общей формулы СН ЩУ- yCHjOCONH- 1 промежуточный продукт восстановления какой-либо нитрогруппы или продукт п.-ам1)нохиноидного типа. Когда Z низшаяалкилтиогруппа, 2,5-тиотетразол, 2-тио-1,3,4-тиадиазол или 2-тио-1,3,4-оксодиазол, для восстановления лучше использовать буферный раствор дитионата натрия. Гидролиз промежуточного продукта восстановления проводят в растворителе, таком, как этилацетат, ацетонитрил или метиленхлорид, к которому добавляют водный раствор минеральной кислоты, например соляной, серно.й или фосфорной, до рН 4-6 или силикагель. Гидролиз в присутствии силикагеля можно осуществлять также в хлороформе, мети- певз порпае, ацетоне, метилизобутилкетоне, ТГФ и диоксане. Раствор перемешивают 2 час, отфильтровывают силикагель, промывают его выпаривают фильтрат и промывную жидкость в вакууме досуха и выделяют целевой продукт. Обычно используют силикагель, применяемый в хроматографии. Гидролиз в присутствии силикагеля можно проводить пропусканием промежуточного продукта восстановления через колонку с силикагелем с такой скоростью, при которой целевой продукт образуется в элюате. При работе со свободной 7-аминоцефало- спорановой кислотой последнюю суспендируют в сухом ацетонитриле, смешивают с бис- триметилсилилацетамидом, ацилируют хлорформиатом |г - нитробензилового спирта, этерифицируют дифенилдиазометаном и обрабатывают метилатом лития, метанолом v; трег -бутилгипохлоритом в сухом 1ГФ при Образовавшийся дкфенилметиловый эфир 7- j6 -(Пг-нитробензилоксикарбамкдо)-7-«С-ме токси-З-ацетэксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты восстанавливают водородом вТГ при комнатной температуре в присутствии 5% ного палладия на угле, отфильтровывают ката лизатор, выпаривают фильтрат, растворяют остаток в метиленхлориде, перемешивают с силикагелем при комнатной температуре в те чение 2час, выпаривают, ацилируют хлорфор- миатом Я-нитробензилового спирта и образовавшийся эф;гр Т-Си-нитрэбензипоксикарбамидо)3,-( 1-метилтетразол-5-илтиэметил)--3- -цефэм --4.карбоксвой кислоты обрабатывают Б cjocoNi ТГФпри ЮО-С смесь с- ме-гипата лития, метанола и трет-бутилгшюхлорита. Полученный (п-нитробензилоксшсарбамидо)-7-0 -метокси-3-{ 1-ч етилтетразол-5-илтиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты смешивают с метанолом, анетонитри- лом и буферным раствором дитиэцата натрия, содержашим избыток дитионата, при охлаждении льдом, промежуточный продукт восстановления выделяют, раствор.йют в метипенхлэриде, перемешивают час с силикагелем. фильтруют, вьшарива- ют фультр гг и выделяют дифенилметиловый эфир 7-- р -аьип-ю-7-о -метокси 3™( 1-метилтетразоп- 5-.илтиометил)3-цефем-4--карбоновой кислоты. Полученные промеясуточные 7-j3 {п-нит робеноилоксикнрбймидо)7-с -метокси -З-uetpOiviOBLva эфкры, особенно те, где Z водород, ацетокси- или метоксигруппа, пред ставляют самостоятельный интерес и лмогут быть использованы в различных синтезах. Во всех nt--:i:Mepax КМР-спектр снимают в дейтерохлороформе. Пример 1 . К суспензии 64 г 7 -аминопефа.посйорановой кислоты i- 500 мл сухого ацетонктрила при перем8ш;14вании и комнатной теМЮратуре дсбавллюл 60 мл бистриметилсилилацетамида, наблюдая образование гомогенного раствора черэз 4о мин Через 9О мия после добавления бистримс- тилсили,т;а1т.егамиц8 прибавляю 54,4 г- хлорформиата п -нктрэсонзилов;;го , перемешивают -- 1 час, Eылvlвa;oг Б 2 л лад::ноЛ Боды при интьасквногл nepfjMtMjiibai EH. вают метк.-ежслорид для раствоосная ,- ливилейся масл.1йистоГ1 смолы, pHyifi-pyi: :: ve рез фильтр-.иорошок, отделяют оргав1;ческую фазу, дважды промывают ее водой, экгпт)а пфукгт Ho;vibu i раствором бикарбск ата нат- рия (52 - Б 500 мл воды), дважды промывают r,,-;;ii;i мгтиленхлоридом, разбаьлялот 250 ;чл аието;:-1тр;1ла и 1 л ледямой воды и подкисляют до рН 4,5 1 н, соляной кислотой. Вязкий желатинообразный осадок разбавляют 3 л воды, при интенсивном перемешивании добавляют 20%-Н5ю соляную кислоту до рН 1,7, отфильтровывают осадок, промывают его на фильтре водой, сушат в вакууме и получают 66,7 г безводного порошка 7- - Ji -П-нитробензилоксикарбамидоцефалоспо. panовей кислоты. К раствору 61,5 г полученной кислоты в 200 мл сухого ТГФ добавляют при перемешивании 32 г дифенилдиазометана. Через 1 час выделение азота практически заканчивается. Через 2 час смесь выпаривают в роторном испарителе, маслообразный остаток растворяют в шбольшом количестве метиленхлорида, добавляют к раствору гексен, основное количество метиленхлорида выпаривают в вакууме, гексан декантируют от маслянистого осадка, который дважды осаждают из 1 етиленх.лорида гексаном. Светло-коричневый осадок сушат в вакууме и получают 85,3 г пенообразного дифенилметилового эфира 7- р -гг-нитробензилоксикарбоксиамидоцефало- спар/ачовой кислоты. Дополнительное количество ародукта извлекают из гексана, отде ле н ЙОГ о декантацией. Ь 150 мл сухого ТГФ, охлаждаемого .иьдом, ь атмосфере азота при перемешивании вливают 22 мл раствора метиллития в эф|ире и 35 мл метанола. Через 10 мин смесь охлаждают до -70 С смесью лед-ацетон, быстро добавляют раствор 5,18 г ди фенилметйловэго эфира 7- р - п-нитробензил оксикарбэксиамидоцефалоспорановой кислоты Б 50 мл сухогс ТГФ, поддерживая температуру ниже -65 С, через 5 мин быстро приливают 1.26 мл трет-бутилгипохлорита, переменливают 40 мин, добавляют ледяную уксусную кислоту и 0,5 г (0,47 мл) триметилф1ОС:фита, наб,|дюдая повышение температуры до О--С, вьпшривают в вакууме до образо- ваки;; смолы, растворяют ее в метиленхлориде, П1 :);,5 лвают раствор последовательно водой, :,одным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат, выпаривают досуха и получают 4.57 г твердого пенообразного дифенилмети- ;тового эфира 7-- iJ --.агНитробензилоксикарбоксг;:ами/лС--7-- с/ -метокскцефалоспорановой кисC/jc.:i9M3KK 1,5 г 5 с ного палладия на угле 3 25 tia ТГФ, содержащего 0,6661 мл ;1)чрйдина, перемешивают 30 мин при давлении водорода 2 атм, добавляют раствор 4;.32 г дифенилметилового эфира 7- В -нитробен:;й1Локсикарбоксиамидо-7-- оС -метоксице ралоспорановой кислоты в 50 мл ТГФ, восстанавли)1ают в течение 6,5 час при комнатной температуре и давлении водорода 2 атм. Катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают в вакууме и выделяют 4,10 г продук та, 1,5 г которого растворяют в 24 мл метиленхлорида, перемешивают 2 час с 2,1 г силикагеля (Merck 7729), фильтруют, промывают силикагель 36 мл метиленхлорида, выпаривают фильтрат и промывную жидкость и выделяют 88О мг дифенилметилового эфира 7-амино-7-метоксицефалоспорановой кислоты в виде коричневого масла, Прим,ер 2. К раствору 2,89 г ft-толуилсульфоната 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7-аминодезадетоксицефалоспорановой кислоты в 25 мл метиленхлорида добавляют 0,51 г (0,7 мл) триэтиламина, 0,8 г пиридина и 1,79г хлорформиата Ц-нитробензиловог спирта, перемешивают 20 мин при комнатной температуре, промывают равным объемом разбавленной соляной кислоты и водой. Органический слой отделяют, сушат, выпаривают в вакууме и получают 2,64г твердого светло-желтого 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7- р -( м -нитробензилоксикарбоксамидо)-дезацетоксидефалоспорановой кислоты, К 250 мл сухого ТГФ при О С добавляют 21 мл 1,69 н, метиллития в диэтиловом эфире и 40 мл метанола, охлаждают до-70- приливают раствор 5,38 г 2,2,2-трихлорэтиловэго эфира 7- j5 -{п -нитробензилоксикарбамидо )-3-метил-3-дефем-4-карбоновой кислоты в 50 мл ТГФ, быстро добавляют 10 мл 1,2 н, трет-бутилгипохлорита в четьфеххлористом углероде, перемешивают 30 мин при -70°С, обрабатывают 40 мл ледяной уксусной кислоты, затем 0,3 мл триметилфосфи- та, выпаривают досуха и экстрагируют остаток метиленхлоридом. Экстракт промывают последовательно водой, водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат, выпари- вают досуха и получают 5,59 г 2,2,2-три- хлорэтилового эфира 7- 5-(lt-нитpoбeнзилoкcикapбaмидo)7- об -метоксидезацетоксидефалоспорановой кислоты. Пример 3, Раствор 1,08 г 2,2,2-трихлорэтилового эфира 7- ji-(гь-нитробензилоксикарбамидо )-7- оС -метокси-3-метил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 15 мл ТГФ добавляют к суспензии 750 мг 5%-ного палладия на }тле в 1О мл ТГФ, предварительно восстановленной водородом в течение 45 мин перемешивают 20 час при давлении водорода 1 атм. отфильтровывают катализатор, выпаривают фильтрат досуха, получая 0,98 г желтого пенообразного промежуточного про- дукта восстановления, который растворяют в хлороформе и хроматографируют на препаративной колонке с силикагелем, элюируя смесью бензол-метанол (6 : 1). Нижний слой силикагеля отделяют, экстрагируют метиленхло идом, выпаривают экстракт досуха и полуают 327 мг 2,2,2-трихлорэтилового эфира - j3 -амино-7- di -метокси-3-метил-З-деем-4-карбоновой кислоты. Пример 4. К перемешиваемому устому шламму 5,4 г, п-толуилсульфоната -нитробензилового эфира 7-аминодезацетокидефалоспорановой кислоты в 1ОО мл сухоо ацетонитрила добавляют 1,02 г триэтилмина, наблюдая образование суспензии, добавляют 1,6 г пиридина и шлам 2,4гхлорформиата п-нитробензилового спирта в 5 мл адетонитрила, поддерживая температуру 2025 С, перемешивают 15 мин, охлаждают ле- -...iij X -I. , -/Л.111С1/Т /ДС1Л J. Jit;-™ яной водой, фильтруют, сушат осадок на возухе и получают 3,34 г белых кристаллов П-нитробензилового эфира 7-(ц-нитробензилоксикарбамидо) -дезацетоксицефалоспораноой кислоты. Из маточного раствора выделят дополнительно О,88 г продукта. К 20 мл сухого ТГФ, охлаждаемого льдом и перемешиваемого в атмосфере азота, добавляют 1 мл 1,76 н, метиллития в диэтиловом эфире и 2 мл сухого метанола, размешивают 5 мин, охлаждают смесью сухой лед - ацетон, приливают раствор 0,265 г и -нитробензилового эфира 7-( п «итробензилоксикарбамидо )-дезацетоксицефалоспорановой кислоты в 5 мл ТГФ, через мин добавляют 0,О72 мл трет-бутилгипохлорита, перемешивают 15 мин, добавляют 2,мл уксусной кислоты и выпаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл метиленхлорида, промывают водой и разбавленным водным раствором бикарбоната натрия, сушат, выпаривают и получают 267 мг и -нитробензилового эфира 7- (3 -{ ц-нитробензилоксикарбамидо)-7- оС -метоксидезацетоксидефалоспорановой кислоты. Полученное вещество восстанавливают водородом при комнатной температуре в течение 6,5 час в 25 мл ТГФ, содержащего небольшое количество пиридина, в присутствии 5%-ного палладия на угле. Катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают досуха, остаток растворяют в 10 мл метиленхлорида, перемешивают с - 0,3 г силикагеля, пригодного для хроматографии, в течение 2 час фильтруют, выпаривают фильтрат досуха и получают п-нитробензиловый эфир 7- JJ -ами- но-7-оС -метоксидезацетоксицефалоспорановой кислоты. Пример 5 . Дифенилметиловый эфир 7- ji -(гь-нитробензилоксикарбамидо)-3-(1-мети лт етразо л-5-и лтиомети л)-3 - дефем-4карбоновой кислоты получают из хлорформиата п-нитробензилового спирта и дифенилметилевого эфира 7- JS -амино-3-( 1-метилтетразол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты аналогично примеру 1. К 125 мл сухого ТГФ в атмосфере азот при 5 С добавляют 9,6 мл 1,83 н. метиллития в диэтиловом эфире и 20 мл сухого метанола, охлаждают до -94 С смесью мета нол-изобутанол, которую обрабатывают жидким азотом и этанолом, приливают раствор 3,37 г дифенилметилового эфира 7- J3 -(Пг-нитробензилоксикарбамидо)-3-( 1- метилтет разол-5-илтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 30 мл ТГФ, перемешивают 2 мин добавляют 0,8 мл трет-бугилгипохлорита, нагревают до в течение 30 мин при перемешивании, выдерживают 10 мин при -70 С, добавляют 20 мл ледяной уксусной кислоты и 1 мл триметилфосфита. От реакционной смеси, как в примере 1, отделяют 3,6 г сырого дифенилметилового эфира 7- ft -(п-нитробензилоксикарбамидо)- - ct -метокси-3-(1-метилтетразол-5-илтио- метил-)-3-пефамкарбоновой кислоты, очищаемой методом препаративной тонкослойной хроматографии, ЯА Р-спектр: 3,5 (1Н, С амид), 4,97 (синглет 1Н, С Н), 5,63 (дублет 2Н, Сд метилен), 6,19 (синглет, ЗН, тетразол-1-метил), 6,43 (скнглет, ЗН, С., метокси). Пример 6. 1,05 г продукта, полученного по методике примера 5, растворяют в смеси 15 мл ацетонитрила и 60 мл метанола, охлаждают льдом при перемешивании, за 10 мин добавляют две порции по 4,5 мл раствора дитионата натрия в 10 мл двухосновного.фосфатного буфера, выливают в смесь 50 мл этилацетата и 150 мл разбавленного двухосновного фосфатного буфера отделяют органический слой, сушат над суль фа/ом магння, выпаривают досуха, растворяют остаток в 30 мл метиленхлорида, в полу ченном рлгтворе суспендируют 2 г силикаге ля, 1ерол еи1ивают 3 час при комнатной температуре, отделяют силикагель, промывают его метилонхлоридом, выпаривают фильтрат лосуха )1 получают 310 мг дифенилметилово ги эфира - 5 амино-7-об -метокси-3-(1 - -мет и лг етра зо илтио метил) -3 -дефем-4-карбоновой кислоты, ЯДАР-спектр: 5,17 (синглет 1Н, С водород), 5,62 (дублет 2Н, С метилен), 6,1 (синглет ЗН, тетразол-1-метил), 6,46 (син глет ЗН, Cj, метокси). Н р и м е р 7 . К 250 мл сухого ТГФ в атмосфере азота при перемешивании добав ляют 1 9 мл 1,85 метиллития в диэтиловом эфире, медленно добавляют 40 мл сухого ме танола и перемешивают 10 мин, охлаждают смесью сухой лед-ацетон, добавляют раствор 6,18 г дифенилметилового эфира 7- ji -(ГЬ-нитробензилоксикарбамидо)-3-карбамоилок- симетил-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 80 мл ТГФ, перемешивают 20 мин и добавляют 40 мл ледяной уксусной кислоты, содержащей 2 мл триметилфосфита. Дают смеси нагреться до комнатной температуры, выпаривают, растворяют остаток в дихлорметане, промывают раствор насыщенным раствором хлорида натрия и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат, выпаривают в вакууме. 6,6 г остатка растворяют в 100 мл бензола, содержащего 4% этилацетата, и хроматографируют на 300 г силикагеля, содержащего 15% воды, в виде шламма в бензоле, элюируя бензолом, содержащим увеличивающееся количество этилацетата (при объеме элюата 1,1,2,2 и 1 содержание этилацетата в нем 4,8,12,16 и 20 об,% соответственно) . Аликвотные количества фракций по 250мл выпаривают и анализируют остаток методом ЯМР-спектроскопии, фракции 19-26 объединяют, выпаривают досуха и получают 2,1 г дифенилметилового эфира 7- р -(гьнитробензийоксикарбамидо)-7-метокси-3-карбамоилоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты . ЯМР-спектр: 4,94 (синглет, 1Н, Cg Н), 6,24 (синглет, ЗН, С метокси), 6,346,66 (мультиплет, 2Н, С водород). Пример 8. 2,1 г продукта, полученного по методике примера 7, растворяюгт в 1ОО мл смеси метанол - ТГФ (1:1 по объему), добавляют 2,1 г предварительно восстановленной суспензии 5%-ного палладия на угле в 10О мл смеси метанол - ТГФ (1:1), перемешивают 3,5 час при камнатной температуре и давлении водорода 1 атм до прекращения поглощения водорода, фильтруют выпаривают фильтрат, получая 1,94 г промежуточного продукта восстановления, который растворяют в 60 мл дихлэрметана и добавляют 5 г силикагеля ( Ct otiia tog roi р hy ), Суспензию перемешивают 2 час при комнатной температуре.фильтруют, выпаривают фильтрат и выделяют 810 мг дифенилметилового эфира 7 jj -aNiUHO-7- суС -метокси-3-карбамоилоксиметил-З-цефем-4-карбоновой кислоты. ЯМР-спектр: 4,13 (широкая, 2Н, карбамил NH), 5,Об (синглет, 1Н, С, Н), 6,50 (синглет, ЗН, С метокси), 7,19 (широкая, дублет, 2Н, Н. -С-ОСНз). Формула изобретения Способ получения 7- ft-амино-7-сл, -метоксицефалоспориновых эфиров обшей формулы13 ОСНз где R - бензил, а-нитробензил, сибенаил, дифенилметил или 2,2,2-трихл этил; Z - водород, Сj-С -алканоилокс С -С4-алкокси-, алкилтиогрупп карбамоилоксигруппа общей формулы О R, и -0-С-Т( в которой Rj и R - водород или низщи Cj - С -алкил, либо 2,5-тиотетразол общ формулыJJ-йД, 2-тио-1,3,4-тиадиазол общей формулы N-Ц-s- K. а также 2-тио-1,3,4-оксодиазол общей мулы-jj где Rg - водород, С -С -алкил или фен отличающийся тем, что, с ц упрощения процесса, эфир общей формулы СНоОС02Т 2 где R и Z, имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с метилатом лития, взятым в количестве 2-6 моль на 1 моль цефемового эфира, в присутствии избытка метанола в инертном безводном растворителе при (-120) - (-25J°C, к образовавщейся в реакционной смеси анионной форме эфира общей формулы СНзОСОМ где К и 7. - как указано выше, добавляют 1-5 моль трет-бутилгипохлорита на 1 моль цефемового эфира, подкисляют реакционную смесь, выделяют эфир общей формулы-trn 0 f flHjZ где R и Z имеют указанные выше значения, подвергают его взаимодействию в среде инертного растворитегш с восстановителем - водородом в присутствии палладиевого катализатора или дитионатом пелочного или щелочноземельного металла при рН 7-8, выделяют продукт восстановления метокси-3-цефемового эфира, который обрабатывают водным раствором неорганической кислоты при рН 4-6 или инертным растворителем, содержащим силикагель.
