Способ получения производных тиазолидин-4(S)-карбоновой кислоты или ее солей с щелочными или щелочноземельными металлами,или ее сложных эфиров Советский патент 1988 года по МПК C07D277/06 A61K31/427 A61P1/16 

РИД, то получают ЦП с R, - ацетокси- фенил. Испытания показывают, что в случае отравления CCl, галактозами- ном и аллиловым спиртом ЦП имеют защищающую печень активность, сравнимую с активностью Catergen при токсичности LD5g 550-5000 мг/кг. 2 табл.

Изобретение касается производных тиазола, в частности получения производных тиазолидин-4(5)-карбоновой кислоты (ТК), или Ъ.е солей с щелочными или щелочно-земельными металлами, или ее сложных эфирен общей формулы (I) С( )(СНз)-С() С---С(0)ОК2 -ЫКз-СН()-, где R фурил-2, 5-нитрофурил-2, тиенил- 2, 1-метилпирролил-2, бензофурил-2 , пиридил-3, пиридил-4, 2-метил-З-окси- 5-оксиметилпиридил-4, инданил-5,окси- метил, который может быть монозаме- щен галогеном, ацетоксигруппой, CHj, N0, ОН, СООН, СНзБ, дизамещен- ный галогеном фенил, 2-карбокси-3,4диметоксифенил или 3,5-дибром-4- оксифенил; К - Н, эквивалент щелочного шш щелочно-земельного металла или С -С -алкил; Кэ- И, С -С -алка- ноил, которьй может быть замещен 4- хлорфеноксигруппой, при условии, что R - ацетоксифенил, когда К-з ацетил, обладающих способностью регенерировать поражения печени, что может быть использовано в медицине. Цель - создание способа получения новых биологически, активных веществ, представляющих собой смеси меньшего числа ди- астереомеров и включающих только активные формы. Синтез ТК ведут реакцией соединений формул (II) М (III) HS-C-( 4СНз)(-CHj)-C(4H)C(0)OHj -ШКз (II) и R -CHO (III), где R, RI, кроме R, - ацетоксифенил, в случае, когда К. о - Н. Процесс ведут: а) -в воде и/или метаноле при температуре от комнатной до те тературы кипения реакционной смеси, когда R - Н; б) в растворе НС1 в диэтиловом эфире при комнатной , температуре, когда Rj- 4-алканоил. Целевой продукт (ЦП) вьиеляют: а) в виде свободной кислоты; б) переводят кислоту в соль со щелочным или щелочноземельным металлом, в) в С-|-С -алкиловь й сложньп эфир и/или ЦП (с R 3 ) подвергают взаимодействию с анг щридом или хлор- ангидридом соответствующей карбоно- вой кислоты в среде воды, или пиридина, или дихлорметана в присутствии третичного амина. В этом случае получают ЦП, где Rj - С -С -алканоил, .который может быть замещен 4-хлор- феноксигруппой, Если используют ЦП (с RI -оксифенил) и уксусный ангид- с «9 fS,

1

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений а именно производных тиазолидин-4(5)- карбоновой кислоты или ее.солей с щелочными или щелочно-земельными металлами или ее сложных эфиров, которые обладают свойством генерировать поражения печени и могут найти применение в.медицине.

Цель изобретения - получение новых биологически активных производных тиазолидин-4-карбоновых кислот, представляющих собой смеси меньшего числа диастереомеров, включающих только активные формы.

В указанных примерах ЯМР-спектры сняты с диметилсудьфоксиде.

Пример 1. 5,5-Димeтил-2- (5-нитpoфypил-2)-тиaзoлидин-4(S)- кap- бoнoвaя кислота,

15 г (0s1 моль) D-пенициллина (D, В5В-диметилцистеин) (соединение формулы (II), где RJ - атом водорода) растворяют при перемешивании в 190мл свободной от присутствия ионов воде, после чего полученный раствор при перемешивании смешивают по каплям в течение 10-12 мин с 12,5 г (0,1 моль) раствора 5-нитрофурфурола в 60 мл метилового спирта. Реакционную смесь до полнительно перемешивают примерно в течение 1 ч, причем в осадок вьщеляет ся oKpameHHbL4 в песчаньш цвет продукт. Кристаллическую 5,5-диметил-2- (5-нитрофурил-2)-тиазолидин-4(8)-кар- боновую кислоту отфильтровывают, промывают в 20 мл свободной от присутствия ионов воде, а затем сушат на воздухе, В результате получают 23,9 г (87,7%) неочищенного продукта. Этот продукт растворяют при нагревании в 26 мл метилового спирта, раствор фильтруют, фильтрат смешивают по каплям с 8-10 мл свободной от присутствия ионоЬ воды до начала кристаллизации. Кристаллизующуюся смесь помещают в холодильник. Кристаллический продукт отфильтровывают, промывают 15 мл 50%-ного метилового спирта и сущат при температуре максимум 55°С. В результате получают 19,7 г (72,3%) указанного соединения, т.пл, 147- 148°С.

-159 (с 0,829, диметил- сульфоксид). М 272,3. fO Рассчитано, %: N 10,29; S 11,78, C,oH,

Найдено, %: N 10,14; S 11,78. ИК-спектр: 3304 (NH) и 1725 (СО) CM V а также 2480 см (указание на амфо- 15 терную ионную структуру).

Н-ЯМР: 1,34 и 1,65 (С-метил-цис); 1,40 и 1,69 (С-метил-транс); 5,77 (Н-2) и 3,6.4 (Н-4) цис-изомера и 5,71 (Н-2) и 3,70 (Н-4) млн транс-изомера. 20 Пример 2. 5,5-Диметш1-2-(фу- рил-2)-тиазолидин-4(3)-карбоновая кислота.

Смесь, состоящую из 4,27 г D-ne- 25 ницилламина и 2,48 мл фурфурола в 90 мл 30%-ного метилового спирта перемешивают в течение 8 ч. Непосредственно после этого раствор упаривают досуха. Образовавшийся полукристал- ЗОлический продукт кристаллизуют посредством растирания с диэтиловым эфиром. Т.пл. 141-143°С.

Ы1 +103° (с 0,602, диметил- сульфоксид). М 227,3. 25 Рассчитано, %: N 6,16; S 14,10. ,

Найдено, %: N 5,92; S 13,69. ИК-сцектр: 1721 см ЧсО). Н-ЯМР-спектр: 1,22 и 1,53. (С-ме- 40 тил, транс); 1,28 и 1,56 (С-метил- цис); 3,58 (Н-4) и 5,70 (Н-2) цис- изомера и 3,60 (Н-4) и 5,66 (Н-2) мпн транс-изомера.

Пример 3. 5,5-Диметил-2-(ти- с енил-2)-тиазолидин-4(3)-карбоновая кислота.

31

1,5 г (10 ммоль) В-пеницилламина растворяют при комнатной температуре и перемепшвают в 150 ,мл метилового спирта, после чего к приготовленному раствору прибавляют 0,92 мп (1,12 г, 10 ммоль) тиофен-2-апьдегида. Затем смесь дополнительно перемешивают в течение 48 ч и непосредственно после этого упаривают в вакууме. Остато при перемешивании растворяют в кипящем бензоле, К раствору прибавляют такое количество петролейного эфира, чтобы в осадок вьщелилось указанное соединение. Выход 1,5 г (61,6%), т.пл. 129-13ГС.

Co( Jii +56 (с 0,549, диметил- сульфоксид). М 243,3.

Рассчитано, %: N 5,75; S 26,35.

.

20ИК-спектр: 1714 см- (СО) .

Н-ЯМР-спектр: 1,35 (s, С-СПз); 1,6 (s, С-СН:,); -3,38 (Ь, Ш); 3,38 (Ь, Ш);.3,64 (S, Н4, Ш); 5,78 (s, 1П, %); 7,42 (т, 7,8 (d); 8,0 (d);

25 8,45 (dd); 8,63 (d); пирридил-Н.

Пример 6. 5,5-Диметил-2-(4- пиридил)-тиазолидин-4(Б)-карбоновая кислота 7,5 г (50 ммоль) D-пеницилл- амина растворяют в 45 мл воды, после чего приготовленный раствор по каплям смешивают с раствором 4-, 7 мл (10 ммоль) пиридин-4-альдегида в 21 мл метилового спирта. Смесь дополнительно перемешивают в течение 3 ч, а затем осадок отфильтровывают и промьща- ют его этиловым спиртом. 6,5 г (54,5%) неочищенного продукта пере- кристаллизовывают из этилового спирНайдено, %: N 5,31; S 26,62. Н-ЯМР-спектр: 1,3 (s, ЗН, С-СНд); 1,6 (s, ЗП, С-СНэ); 3,42 (s, Ш); 3,62 (s, 1Н, Н); 5,9 (s, 1Н, нр; 6,98-7,52 (т, 4Н, тиофен-Н).

Пример 4. 5,5-Диметил-2- (М-метиллирролил-2)-тиазолидин-4(Б)- кар боновая кисло та.

К раствору 1,5 г (10 ммоль) D-ne- ницилламина в 100 мл метилового спирта 30 прибавляют при комнатной температуре 1,09 г (1,0 мл, 10 ммоль). N-метилпир- ролил-2-альдёгида. Через 48 ч реакционную смесь упаривают в вакууме, полученный остаток растворяют в кипя- 5 щем бензоле, раствор обесцвечивают активированным углем, а затем фильтруют. При охлаждении раствора в осадок выделяется указанное соединение. В результате получают 1,54 г (67,5%) 40 Р температуре 60-80 С. Т.пл. 149126-128°С. +42,7° (с 1,32, диметилсуль- фоксид). М 238,3.

Рассчитано, %: N 11,75; S 13,46.

продукта, т.пл.

ЫЗв +87,5° (с 0,471, диметил- сульфоксид). М 240,3.

Рассчитано, %: N 11,66; S 13,34.

та при добавлении петролейного эфира

о ,

C,,H,,N,0,S. Найдено, %: N

C,.H,,N,0,S

11

Найдено, %: N 11,24; S 13,44. ИК-спектр: 1721 см - (СО). Н-ЯМР-спектр: 1,25 (s, С-СН 3); 1,65 (s, C-CHj)j 3,38 (b, ИН); 3,55

45

C,,H,,N,0,S. Найдено, %: N

12,07; S 13,63.

ИК-спектр: 1722 см (CQ).

Пример 7. 5,5-Диметш1-2-(2- бензофурил)-тиазолидин-4(5)-карбоно- (т, 3H+1H:N-CH3+H4); 5,77 (s, 1Н, Н); gp вая кислота.

5,90 (т, 1Н); 6,13 (т, 1Н); 6,68 (т, 1,5 г (10 ммоль) D-пепицилламина

растворяют при перемешивании в 150мл метилового спирта, после чего к приготовленному раствору прибавляют 1,46 г (1,39 мл, 10 ммоль) 2-формнлК раствору 1,5 г (10 ммоль) В-пени- бензофурана. Реакционную смесь нагре- цилламина в 30 мл воды при комнатной температуре и перемепмвании прибавляют 0,94 мл (1,07 г, 10 ммоль) пири1Н), пиррол-Н.

Пример 5. 5,5-Диметил-2-(3- пиридил)-тиазолидин-4(5)-карбоновая кислота.

55

вают в течение 48 ч при температуре ее кипения, а затем раствор упаривают в вакууме. Сиропообразный остаток,

дин-3-альдегида. Через 10 мин в осадок начинает вьщеляться кристаллический продукт. Реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 1 ч, после чего фильтрованием отделяют нег очищенный продукт, промывают его водой и сушат. Неочищенный продукт растворяют в кипящей воде, раствор фильтруют, а затем охлаждают, в результате чего .в осадок вьщеляется кристаллический продукт. Выход 1,9 г (79,7%) указанного соединения, т.пл. 164- 165 С.

:cfl (с 0,556, диметил-- сульфоксид). М 238,30.

Рассчитано, %: N 11,75; S 13,46.

С,,

Найдено, %: N 11,17; S 13,69.

ИК-спектр: 1714 см- (СО) .

Н-ЯМР-спектр: 1,35 (s, С-СПз); 1,6 (s, С-СН:,); -3,38 (Ь, Ш); 3,38 (Ь, Ш);.3,64 (S, Н4, Ш); 5,78 (s, 1П, %); 7,42 (т, 7,8 (d); 8,0 (d);

8,45 (dd); 8,63 (d); пирридил-Н.

Пример 6. 5,5-Диметил-2-(4- пиридил)-тиазолидин-4(Б)-карбоновая кислота 7,5 г (50 ммоль) D-пеницилл- амина растворяют в 45 мл воды, после чего приготовленный раствор по каплям смешивают с раствором 4-, 7 мл (10 ммоль) пиридин-4-альдегида в 21 мл метилового спирта. Смесь дополнительно перемешивают в течение 3 ч, а затем осадок отфильтровывают и промьща- ют его этиловым спиртом. 6,5 г (54,5%) неочищенного продукта пере- кристаллизовывают из этилового спирР температуре 60-80 С. Т.пл. температуре 60-80 С. Т.пл. 149та при добавлении петролейного эфира

о ,

C,,H,,N,0,S. Найдено, %: N

12,07; S 13,63.

ИК-спектр: 1722 см (CQ).

бензофурана. Реакционную смесь нагре-

вают в течение 48 ч при температуре ее кипения, а затем раствор упаривают в вакууме. Сиропообразный остаток,

растворяют в кипящем бензоле, а затем раствор фильтруют. В результате прибавления к раствору петролейного эфира в осадок вьщеляют указанное в заготовке соединение в кристаллической форме. Выход 1,9 г (68,6%), т.пл 96° С.

t +215° (с 0,511, диметил- сульфоксид). М 277,3.

Рассчитано, %: N 5,06; S 11,56.

С,.

Найдено, %: N 4,90; S 11,31.

ИК-спектр: 1721 см (СО).

Н-ЯМР-спектр: 1,33 (s, С-СН); 1,66 (s, C-CHj); 3,38 (b, Ш); 3,75 (s, Ш, Н); 5,89 (s, Ш, Н); 6,92 (d); 7,27 (m); 7,59 (m), ароматический водород.

Пример 8. 5,5-Диметил-2--(5- инданил)-тиазолидин-4(5)-карбоновая кислота.

1,5 г D-пеницилламина растворяют при комнатной температуре в 100 мл метилового спирта, после чего к при- Готовленному раствору прибавляют 1,44 г (10 ммоль) 5-формШ1Индана.

Через 48 ч реакционную смесь упаривают. Полученный остаток растворяют в диэтиловом эфире, раствор сушат, обесцвечиваютактивированным углем, а затем фильтруют, В результате прибавления петролейного эфира к фильтрату в осадок выделяется продукт. Неочищенный продукт растворяют в кипящем этиловом спирте, раствор обесцве чивают активированным углем, фильтруют, а затем по каплям смешивают с водой до наступления помутнения. При охлаждении раствора в осадок в виде кристаллического вещества вьщеляется указанное в заголовке соединение. В результате получают 1,57 г (57,1%) продукта,

10 D

сульфоксид). М 275,342,

Рассчитано, 11,65

СцН,,Н,0,8.

Найдено, %; S 11,75.

ИК-спектр: 1722 см- (СО). Н-ЯМР-спектр: 1,32 (s, С-СНз); 1,6 (s, С-СНз); 3,88 (Ь, Ш); 3,62 (s, Ш, LU); 5,76 (s, 1Н, Hj).

Пример 9. 5,5-Диметил-2-(3- нитрофенил)-тиазолидин-4(S)-карбоновая кислота и ее магниевая соль.

4,48 г (3d ммоль) D-пеницилламина и 4,53 г(30 ммоль) 3-нитробензальде гида растворяют в 90 мп 30%-ного

Ы1 ° +18

т.пл. 140-142 с. ° (с 0,551,

диметил

5

0

г

5

Q

5

0

5

0

метилового спирта. Раствор перемешивают в течение 3 ч, затем выделившийся в осадок продукт отфильтровывают и промывают его метиловым спиртом. Перекристаллизацию продукта производят из метилового спирта посредством прибавления воды. Выход 7,17 г (84,6%).

0,22 г (5 ммоль) оксида магния суспендируют в 30 мл воды, к приготовленной суспензии прибавляют 2,82 г (10 ммоль) 5,5-диметил-2-(3-нитрофе- нил)-тиазолидин-4(З)-карбоновой кислоты, после чего смесь выдерживают при 60 С до полн-ого растворения твердых веществ. Прозрачньш раствор упаривают в вакууме досуха, а полученный остаток сушат в эксикаторе над пяти- окисью фосфора. В результате с количественным выходом получают продукт в виде сиропообразного вещества.

Сводная кислота имеет т.пл, 139- .

-26,4° (с 0,588, диметил- сульфоксид), М 282,3,

N 9,92; S 11,36.

Рассчитано, %;

С „11,4N-.0,5.

Найдено, %: N 9,12; S 11,02.

ИК-спектр: 1726см-ЧСО). Н-ЯМР-спектр: 1,36 (s ЗН, СНз); 1,69 (s, ЗН, СНз); 3,57 (s,,1H, Н-4) ;

5,76 (s, 1Н, Н-2); 7,65 (t, 1Н); 7,95 (dd, 1Н); 8,21 (dd, Ш); 8,39 (s, Ш), (аром, сигнал).

Магниевая conbil dl- -45 (с 0,63, вода). (М 586,8).

Рассчитано, %: N 9,55; 5.10,93

C-i4Hail4gN,OgSi,

Найдено, %: N 9,33 | S 10,99,

Пример 10, 5,5-Димeтшт-2- (4-фтopфeнил)-тиaзoлидин-4(S)-кap- бoнoвaя кислота и ее калиевая соль.

9,0 г (60 ммоль) В-пеницил.памина растворяют при перемеишвании в 200 мл воды, после чего к приготовленному раствору прибавляют 6,31 мл (60 ммоль) п-фторбензальдегида в 40 мл метилового спирта. Смесь перемешивают в течение 3 ч, после, чего образовавшийся .осадок отделяют (13,8 г 90%). Не- очищенньй продукт перекристаллизо- вывают из метилового спирта посредством прибавления воды.

1,0 г кислого углекислого калия растворяют в 10 мл воды, к приготовленному раствору прибавляют 2j55 г (10 ммоль) 5,5-диметил-2-(4-фторфе- нил)-тиазолидин-4(5)-карбоновой кислоты, после чего реакционную смесь нагревают на паровой бане при . При вьиелении двуокиси углерода ство переходит в раствор. .Раствор упаривают до сиропообразной консистенции, а затем остаток сушат в эксикаторе над пятиокисью фосфора до постоянного веса. Соль представляет собой гигроскопичное порошкообразное }Q вещество.

Свободная кислота имеет т.пл.126- 127°С.

Co/Ji, +86,9° (с 0,473, диметил- сульфоксид). М 255,3,.с

Рассчитано, %: N 5,49; S 12,56.

.

Найдено, %: N 5,56; S 12,47.

Пример 11. 5,5-Диметил-2- (п-метилмеркаптофенил)-тиазолидин- 20 4(8)-карбоновая кислота,

4,48 г (30 ммоль) D-пеницилламина и 3,99 мл (30 ммоль) п-метилмеркапто- бензальдегида перемешивают в течение 6 ч в 90 МП 30%-ного водного метило- 25 вого спирта. Образовавшийся осадок белого цвета отфильтровывают. Выход 8,26 г (97,1%). Вещество кристаллизуется из метилового спирта при добавлении небольшого количества воды, Т.пл. 150-152°С.

+174,4° (с 0,516, диме- тилсульфоксид). М 283,4.

Рассчитано, %: N 4,94; S 22,63.

С nil „NOiSi.

Найдено, %: N 4,85; S 22,31.

ИК-спектр: 2950 и 2914 см ЧСНэ); 1720 (СО).

Н-ЯМР-спектр: 1,30 (s, C-CH,); 1,36 (s, C-CHj); 1,55 (s, C-CHj); 1,65 (s, C-CHj); 2,45 (s, 4-CH 3); 2,48 (s, 4-СНз); 3,56 (s, H-4); 3,69 (s, H-4); 5,60 (s, H-2); 5,82 (s, H-2); 7,17-7,45 (m, аром).

Пример 12, 5,5-Диметил-2- (2-кар боксифенил)-тиазолидин-4(S)- карбоновая кислота.

6 г (30 ммоль) 2-карбоксибенз- альдегида и 6 г (30 ммоль) D-пеницилламина в 44 МП воды перемешивают в течение 3 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают его водным метиловым спиртом. Выход 9,85 г (82,6%), Неочищенньй продукт пере- кристаллизовывают из водного метилового спирта, Т.пл, 185-186 С,

30

35

40

45

50

55

Рассчитано, %: N 4,98; S 11,40,

C,3H,,NO,S

Найдено, %: S 11,39.

ИК-спектр: 1763 и 1705 см- (СО),

Н-ЯМР-спектр: 1,50 (s, ЗН, СНз); 1,60 (s, ЗН, СНэ); 3,41 (Ь, S, 2Н, ОН); 4,51 (s, Ш, Н- 4); 6,45 (s, 1Н, Н-2); 7,87 (s, 4Н, аром,).

Пример 13. 5,5-Диметил-2- (3,4-диметокси-2-карбоксифенш:)-тиазолидин-4 (S) -карбоновая кислота.

2,1 г (10 ммоль) опиановой кислоты растворяют в 30 мл кипящей воды. Раствор охлаждают до температуры прибли- . зительно 60°С, а затем раствор смешивают с , 5 г (10 ммоль) D-пеницилламина. Из опалесцирующего раствора выделяется в осадок маслообразный продукт, которьй кристаллизуют в течение ночи..Выход 2,75 г (80,5%). Продукт перекристаллизовывают из метилового спирта посредством прибавления воды. После этого продукт имеет Т.пл. 90-9ГС.

0/7 326° (с 0,772, метиловый спирт). М 341,4.

Рассчитано, %: N 4,10; S 9,39.

С 1уН gNOjS.

Найдено, %: N 4,21, S 9,21 .

ИК-спектр: 1721 и 1690 см- (СО). и-ЯМР-спектр: 1,50 (s, ЗН,.СНз); 1,60 (s, ЗН, СНз); 3,50 (Ьг, ОН); 3,79 (s, ЗН, ОСНз); 3,84 (s, ЗН, ОСН з); 4,43 (s, 1Н, Н-4);.6,35 (s, 1Н, Н-2); 7,35 (q, 2Н, аром.).

Пример 14, 5,5-Диметил-2- оксиметш1тиазолидин-4(3)-карбоновая кислота.

3,0 г (50 ммоль) гликольальдегида и 7,5 г (30 ммоль) D-пеницилламина перемешивают в 30 мл 30%-ного метилового спирта в течение 6ч, Образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают его из 40 мл кипящей воды, В результате получают 2,17 г (22,7%) указанного соединения ст.пл, 179-180°С,

Со/3 +167 (с 0,62, 10%-йый раствор кислого углекислого натрия). М 191,2,

Рассчитано, %: N 7,32; S 16,76,

С тН „N03S,

Найдено, %: N 7,44; S 16,78,

ИК-спектр: 1635 см (СО).

Н-ЯМР-спектр: 1,20 и 1,55 (С-ме-. +385 (с 0,51, метиловый тил, цис); 3,20 (); 3,41 (СНл-В);

спирт), М 281,3,

3,44 (Н-4) и 4,58 (Н-2), оба цис.

Q

с

0

5

0

5

0

5

0

5

Рассчитано, %: N 4,98; S 11,40,

C,3H,,NO,S

Найдено, %: S 11,39.

ИК-спектр: 1763 и 1705 см- (СО),

Н-ЯМР-спектр: 1,50 (s, ЗН, СНз); 1,60 (s, ЗН, СНэ); 3,41 (Ь, S, 2Н, ОН); 4,51 (s, Ш, Н- 4); 6,45 (s, 1Н, Н-2); 7,87 (s, 4Н, аром,).

Пример 13. 5,5-Диметил-2- (3,4-диметокси-2-карбоксифенш:)-тиазолидин-4 (S) -карбоновая кислота.

2,1 г (10 ммоль) опиановой кислоты растворяют в 30 мл кипящей воды. Раствор охлаждают до температуры прибли- . зительно 60°С, а затем раствор смешивают с , 5 г (10 ммоль) D-пеницилламина. Из опалесцирующего раствора выделяется в осадок маслообразный продукт, которьй кристаллизуют в течение ночи..Выход 2,75 г (80,5%). Продукт перекристаллизовывают из метилового спирта посредством прибавления воды. После этого продукт имеет Т.пл. 90-9ГС.

0/7 326° (с 0,772, метиловый спирт). М 341,4.

Рассчитано, %: N 4,10; S 9,39.

С 1уН gNOjS.

Найдено, %: N 4,21, S 9,21 .

ИК-спектр: 1721 и 1690 см- (СО). и-ЯМР-спектр: 1,50 (s, ЗН,.СНз); 1,60 (s, ЗН, СНз); 3,50 (Ьг, ОН); 3,79 (s, ЗН, ОСНз); 3,84 (s, ЗН, ОСН з); 4,43 (s, 1Н, Н-4);.6,35 (s, 1Н, Н-2); 7,35 (q, 2Н, аром.).

Пример 14, 5,5-Диметил-2- оксиметш1тиазолидин-4(3)-карбоновая кислота.

3,0 г (50 ммоль) гликольальдегида и 7,5 г (30 ммоль) D-пеницилламина перемешивают в 30 мл 30%-ного метилового спирта в течение 6ч, Образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают его из 40 мл кипящей воды, В результате получают 2,17 г (22,7%) указанного соединения ст.пл, 179-180°С,

Со/3 +167 (с 0,62, 10%-йый раствор кислого углекислого натрия). М 191,2,

Рассчитано, %: N 7,32; S 16,76,

С тН „N03S,

Найдено, %: N 7,44; S 16,78,

ИК-спектр: 1635 см (СО).

Н-ЯМР-спектр: 1,20 и 1,55 (С-м тил, цис); 3,20 (); 3,41 (СНл

3,44 (Н-4) и 4,58 (Н-2), оба цис.

Пример 15, 5,5-Диметил-2- (3,5-диб.ром-4-оксифенил)-тиазолидин- 4(5)-карбоновая кислота.

5,6 г (20 ммоль) 3,5-дибром-4-ок- сибенэальдегида и 3 г (20 ммоль) В-пеницш1ламина перемешивают в 100 мл 30%-ного метилового спирта в течение 16 ч. Образовавшийся осадо отфильтровывают и промывают водным метиловым спиртом. Выход 6,77 г (82,3%). Продукт перекристаллизовыва ют из смеси этилового спирта, диме- тилформамида и воды, после чего он имеет т.пл. 154-155 С.

( +87° (с 1,362, диметил- сульфоксид). М 411,1.

Рассчитано, %: N 3,41; S 7,80; Вг 38,88.

Найдено,. %: N 3,56; S 7,77; Вг 38,22.

ИК-спектр: 1708 (СО) .

Н-ЯМР-спектр: 1,27 (s, СН3); ЬЗи (s, СЫз); 1,52 (s, СНз); 1,61 (s, СНз); 3,50 (s, Н-4); 3,57 (s, Н-4); 5,50 (s, Н-2); 5,74 (s, Н-2); Зз45 (Ьг, ОН); 7,46, 7,70 (аром.); 9,98 (Ьг, ОН) .

Пример 16 5,5-Димётил-2- (2 метил-5-оксиметил-3-оксипиридил- 4)-тиазо лидин-4(8)-карбоновая кислота.

1,5 г С10 ммоль) D-пеницилламина и О.,56 г гидроксида калия растворяют в 1 О мл воды. Приготовленньм раствор смевшвают с 2,03 г (10 ммоль гидрохлорида пиридоксаля, после чег смесь перембЕшвают в течение 16 ч. Затем осадок отфильтровывают. Выход 2,26 г (75., 7%). Продукт подвергают очистке посредством нагревания его в этиловом спирте при температуре кипения смеси. Т.пл. 201-202 С. +68,1 М 298,3.

Рассчитано, %: N 9,39; S 10,74.

C,,,0,S.

Найдено, %: N 9,30; S 10,54.

ИК-спектр: 3340 и 3292 см (ОН); 1725 см- (СО) .

н-ЯМР-спектр: 1,66 и 1,83.(С-ме тил, транс); 1,71 и 1,91 (С-метил

цис); 2,83 (аром, метил); около 5 (СН 6,56 (Н-2) цис; 6,68 (Н-4 транс).

Пример 17. 5,5-Диметш1-2- (2,4-дихлорфенил)-тиазолидин-4(S)-

карбоновая кислота.

3,0 г (20 ммоль) D-пеницилламина растворяют в 65 МП воды. К приготов

0

0

5

5

0

ленному раствор;, прибавляют раствор 3,5 г (20 ммоль) 2,4-дихлорбензальде- гида в 17 мл метилового спирта. Смесь перемешивают в течение 16 ч, после чего осадок отфильтровывают и промывают 50%-ным метиловым спиртом. Выход 5,82 г (95%), т.пл. 150-151 C.

Ы3 353 (с 0,45, диметил- сульфоксид). М 306,2;

Рассчитано, %: С1 23,16; S 10,47.

С Н jCljNO jS.

Найдено, %: С1 23,79; S 10,60.

ИК-спектр: 1700 см ЧСО) .

н-ЯМР-спектр: 1,30 и 1,50 (С-ме- тил, цис); 3,35 (Ш); 3,71 (Н-4, цис); 5,88 (Н-2, цис).

Пример 18, 5,5-Диметил-2-(п- толил)-тиазолидин-4(5)-карбоновая кислота.

1,50 -г (10 ммоль) D-пеницилламина и 1,18 мл (10 ммоль) п-толуолальдегида перемешивают в 30 мл 30%-ного метилового спирта в течение 1 ч. Выделившееся в осадок кристаллическое вещество отфильтровывают и промывают 30%-ньм метиловым спиртом. Выход 2,25 г (89,5%), Продукт может быть перекрис- таллизован из метилового спирта посредством добавления воды Т.пл. 89- 90°С.

, 53,5° (с 0.784, диметил- сульфоксид), М 251,3.

Рассчитано, %: N 5,57; S 12,76.

,-, .

Найдено, %: N 5,51; S 12,1 К

ИК-спектр: 1740 см- (СО). н-ЯМР-спектр: 1,26 и 1,54 (С-ме- ,тил, цис); 1,36 и 1,69 (С-метил, транс); 2,-28 (аром., СНз); 3,58 (Н-4, цис); 5,81 (, цис); 3,64 (Н-4, транс); 5,58 (Н-2, транс).

Пример 19, 5,5-Диметил-2-(4- оксифеНИЛ)-тиазолидин-4(S)-карбоновая кислота.

1,49 г (10 ммоль) D-пеницилламина рартворяют в 30 мл 30%-ного метилового спирта, после чего к приготовленному раствору прибавляют 1,26 г (10 ммоль) параоксибензальдегида в 20 МП 30%-ного метилового спирта. Смесь перемешивают в течение 20 ч, затем осадок отфильтровывают и пере- кристаллизовывают его из водного этилового спирта. Выход 2,3 г (94,8%) указанного соединения, т.пл. которого составляет 207-209 С,

WJD +91,3° (с 0,2, диметил- формамид). М 253,2,

n

Рассчитано, %: N 5,53; S 12,64.

,ГЮз5.

Найдено, %: N 5,43; S 12,60.

ИК-спектр: 1630, 1608, 1589 см- (СО).

н-ЯМР-спектр: 1,32 и 1,57 (С-ме- тил, цис); 1,34 и 1,66 (С-метил, транс); 2,71 (ОН, цис); 2,88 (ОН, транс); 3,56 (Н-4) и 5,76 (Н-2), оба цис; 3,62 (Н-4) и 5,55 (Н-2), оба транс.

Пример 20. 5,5-Диметш1-2- (2-оксифенил)-тиазолидин-4(8)-карбо- новая кислота.

4,5 г (30 ммоль) D-пеницилламина и 3,16 мл (30 ммоль).салицилового альдегида перемешивают в течение 3 ч в 90 мл 30%-ного метилового спирта. Осадок отфильтровывают, промывают 50%-ным метиловым спиртом, а затем сушат. В результате получают 7,05 г (92,7%) указанного соединения. Полученное соединение перекристалли- зовывают из метилового спирта, после чего оно имеет т.пл. 179-181°С.

129,8° (с 0,48, диметил- формамид). М 253,2,

Рассчитано, %: N 5,53; S 12,64.

C.H jNOjS.

Найдено, %: N 5,36; S 12,25.

ИК-спектр: 1638 см .

Н-ЯМР-спектр: 1,30 и 1,48 (С-метил, цис); 1,35 и 1,69 (С-метил, . транс); 3,16 (ОН); 3,64 (Н-4) и 5,76 (Н-2)-, оба транс, и 3,67 (Н-4), а также 5,90 (Н-2), оба цис.

Пример 21. 3-Ацетил-5,5-ди- метил-2(К)-(п-фторфенил)-тиазолидин- -4(8)-карбоновая кислота.

5,74 г (30 ммоль) N-ацетил- D-ne- ницилламина и 3,2 мл п-фторбензаль- дегида перемешивают в 20 мл насьщен- ного газообразным хлористым водородом диэтилового эфира. Через 5-6 мин образуется маслообразное вещество, которое спустя 30 мин кристаллизуется при растирании. Осадок отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром.

1443800

12

10

15

20

25

30

40

45

Н-ЯМР-спектр: 1,60 (s, ЗН, CH); 1,45 (8, ЗН, СН ); 1,83 (s, ЗН, NCOCHj); 4,71 (s, Ш, Н-4); 6,32 (s, 1Н, Н-2); 7,05-7,35 (мультиплет, 4Н, аром.).

Пример 22. 3-Ацетил-5,5-ди- метил-2(R)-(п-хлорфенил)-тиазолидин- 4(8)-карбоновая кислота.

3,73 г (30 ммоль) Н-ацетил-В-пе- ницилламина суспендируют в 18 мл эфирного раствора хлористого водорода, после чего к суспензии прибавляют при перемешивании 4,2 г (30 ммоль) парахлорбензальдегида. После полного растворения (примерно через 12 мин) в осадок начинает вьзделяться продукт. Отфильтрованный продукт промывают диэтиловым эфиром. Выход 8,32 г (88,4%). После перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты продукт имеет т.пл. 197-198 С.

230,5 (с 0,59, метиловьй спирт). М 313,8.

Рассчитано, %:N 4,46; S 10,22; Cl 11,30.

Cl

, Найдено,

N 4,41; S 10,18;

11,11 .

ИК-спектр: 1742 см ЧСО).

Н-ЯМР-спектр: 1,45 (s, ЗН, CHj); 1,59 (s, ЗН, CHj); 1,85 (s,. ЗН, NCOCHj); 4,71 (s, 1H, 4-H); 6,32 (s, Ш, 2H); 7,33 (мультиплет, 4H, аром.)

Пример 23. 3-Ацетил-5,5-ди- метил-2(5)-(п-хлорфенил)-тиазолидин- 4(5)-карбоновая кислота.

2,71 г (10 ммоль) 5,5-диметил-2- (п-хлорфенил)-тиазолидин-4(S)-карбо- новой кислоты суспендируют в 5,6 мл кипящей воды, после чего к приготовленной суспензии прибавляют 5,6 мл ангидрида уксусной кислоты. Смесь нагревают при температуре ее кипения в течение 8 мин, причем все твердое вещество переходит в раствор. При охлаждении смеси в осадок начинает выделяться продукт. Выход: 2,39 г (76,1%). Продукт перекристаллизоныва- ют из воды посредством добавления эти

Выход: 7,81 (87,5%). Продукт пере- лового спирта, после чего т.пл. продукта составляет 203-205 С.

° (с 1,44, диметил- 319,8.

кристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты.

после чего его т.пл. составляет 144-145 С.

111,5

CO(;D +206,9. М 297,3.

Рассчитано, %: N 4,71; S 10,78,

,FNOjS.

Найдено, %: N 4,80; S 11,12.

сульфоксид). М

Рассчитано, %: 01 11,30; S 10,22. 55С ijClNOaS.

Найдено, %: Cl 11,94; S 9,97.

ИК-спектр: 1742 см (СО).

ИК-спектр: (амид.).

1730 см (СО) и 1626 см

1443800

12

0

5

0

5

Н-ЯМР-спектр: 1,60 (s, ЗН, CH); 1,45 (8, ЗН, СН ); 1,83 (s, ЗН, NCOCHj); 4,71 (s, Ш, Н-4); 6,32 (s, 1Н, Н-2); 7,05-7,35 (мультиплет, 4Н, аром.).

Пример 22. 3-Ацетил-5,5-ди- метил-2(R)-(п-хлорфенил)-тиазолидин- 4(8)-карбоновая кислота.

3,73 г (30 ммоль) Н-ацетил-В-пе- ницилламина суспендируют в 18 мл эфирного раствора хлористого водорода, после чего к суспензии прибавляют при перемешивании 4,2 г (30 ммоль) парахлорбензальдегида. После полного растворения (примерно через 12 мин) в осадок начинает вьзделяться продукт. Отфильтрованный продукт промывают диэтиловым эфиром. Выход 8,32 г (88,4%). После перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты продукт имеет т.пл. 197-198 С.

230,5 (с 0,59, метиловьй спирт). М 313,8.

Рассчитано, %:N 4,46; S 10,22; Cl 11,30.

0

0

5

Cl

, Найдено,

N 4,41; S 10,18;

11,11 .

ИК-спектр: 1742 см ЧСО).

Н-ЯМР-спектр: 1,45 (s, ЗН, CHj); 1,59 (s, ЗН, CHj); 1,85 (s,. ЗН, NCOCHj); 4,71 (s, 1H, 4-H); 6,32 (s, Ш, 2H); 7,33 (мультиплет, 4H, аром.).

Пример 23. 3-Ацетил-5,5-ди- метил-2(5)-(п-хлорфенил)-тиазолидин- 4(5)-карбоновая кислота.

2,71 г (10 ммоль) 5,5-диметил-2- (п-хлорфенил)-тиазолидин-4(S)-карбо- новой кислоты суспендируют в 5,6 мл кипящей воды, после чего к приготовленной суспензии прибавляют 5,6 мл ангидрида уксусной кислоты. Смесь нагревают при температуре ее кипения в течение 8 мин, причем все твердое вещество переходит в раствор. При охлаждении смеси в осадок начинает выделяться продукт. Выход: 2,39 г (76,1%). Продукт перекристаллизоныва- ют из воды посредством добавления эти лового спирта, после чего т.пл. продукта составляет 203-205 С.

лового спирта, после чего т.пл. продукта составляет 203-205 С.

° (с 1,44, диметил- 319,8.

111,5

сульфоксид). М

Рассчитано, %: 01 11,30; S 10,22. С ijClNOaS.

Найдено, %: Cl 11,94; S 9,97.

ИК-спектр: (амид.).

1730 см (СО) и 1626 см

13144380014

Н-гЯМР-спектр: 1,36 (s, ЗН, СНз);

1,61 (в, ЗН, снд); 1,86 (N-сосНз);

4,60 (s, 1Н, Н-4); 6,27 (s, Ш, Н-2); 7,33 (s, 2Н, Н-3 ,5); 7,76 (s, 2Н, Н-2 , 6),

Пример 24. 3-Ацетил-5,5-диме- тил-2(8)-(2-ацетоксифенил)-тиазоли- дин-4(8)-карбоновая кислота.

Смесь, состоящую из 1,0 г 5,5-ди- ю течение 5 мин при 100°С. После ох- метил-2-(2-оксифенил)-тиазолидин-4(3)- лаждения из реакционной смеси вьщеля- карбоновой кислоты, 7 мл пиридина и 3 мл ангидрида уксусной кислоты, выдерживают в течение 20 ч. Затем реакционную смесь упаривают, после чего 15 (73,3%), т.пл. 214-218 С. от остатка три раза отгоняют толуол, -101 (с 0,71, метило- |причем каждый раз применяют по 20 мл последнего. Кристаллический продукт перекристаллизовывают из смеси ацетона и петролейного эфира, В результате20 получают 0,9 г (67,5%) указанного

Пример 26. З-Ацетил-5,5-ди- метил-2(3)-(п-толил)-тиазолидин-4(5)- карбоновая кислота.

К суспензии 2,51 г (10 ммоль) 5,5- диметил-2-(п толил)-тиазолидин-4(S)- карбоновой кислоты в 5,6 мл кипящей воды прибавляют 5,6 мл ангидрида уксусной кислоты. Смесь выдерживают в

ется в осадок кристаллическое вещество, которое перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход 2,15 г

вый спирт). М 293,3.

Рассчитано, %: N 4,77; S 10,93.

С jH ,,1ГОз S

Найдено, %: N 4,66; S 10,91.

ИК-спектр: 1732 см (CO).

соединения, т.пл. 214-216 С.

с/ +34° (с 0,47, хлороформ) М 337,18.

Рассчитано, %: N 4,13; S 9,40.

C,,H,

Найдено, %: N 4,00; S 9,33.

ИК-спектр: 1778 и 1760 (СО) и 1614 см (амид.).

Н-ЯМР-спектр: 1,28 и 1,58 (С-ме- зо боновая кислота, тил); 1,73 (N-СОСНз); 2,29 (0-СОСНз); 0,47 г (2 ммоль) 5,5-диметил-2(3) Н-ЯМР-спектр: 1,35 (s, .ЗН, СН ,); 1,59 (s, ЗН, ); 1,81 (s, ЗН, NCOCHj); 2,30 (s, ЗН, аром. -СИ,); 4,58 (s, 1Н, Н-4); 6,23 (s, Ш, Н-2); 7,14-7,63 (мультигшет, 4Н, аром.).

Пример 27. З-Ацетил-5,5-ди- метил-2(3)-фенилтиаз олидин-4(3)-кар3,36 (Ш); 4,47 (Н-4), 6,34 (Н-2).

Пример .25. З-Ацетил-5,5-ди- метил-З(Б)-(2,4-хлорфенил)-тиазолидин-4 (З)-карбоновая кислота.

5,5-Диметил-2-(2,4-дихлорфенил)- тиазолидин-4(8)-карбоновую кислоту суспендируют в 5,56 мл кипящей воды.

35

фенилазолидин-4(З)-карбоновой кислоты суспендируют в 5 мл пиридина, после чего суспензию охлаждают до температуры 5 С ледяной водой. Затем

Приготовленную суспензию смещивают

к суспензии прибавляют по каплям 0,17 г ацетилхлорида. Смесь дополнительно перемешивают в течение 1 ч, а затем выпивают в 60 мл 2 н. раствора с 5,56 МП ангидрида уксусной кислоты,д серной кислоты, охлажденного водой смесь вьщерживают приблизительно в со льдом. Через 1 ч осадок отфильтро- течение 6 мин при 100°С, затем охлаж- вывают, промывают водой, а затем су- дают, после чего смесь разбавляют шат. Продукт перекристаллизовывают прибавлением приблизительно 10 мл из этилового спирта посредством приводы. Кристаллическое вещество отфиль- .с бавления к раствору воды. В резуль- тровывают. Выход: 2,57 г (73,8%).Про- тате получают 0,38 г (70,3%) указанного соединения, т.пл. 216-217 С,

0(7 - 109 (с 0,686, метило- вьй спирт). М 270,3.

Рассчитано, %: N 5,18; 3 11,43. С нН nNOjS

Найдено, %: N 5,30; S 11,27. ИК-спектр: 1732 см- (СО); 1621 см (амид.).

дукт перекристаллизовывают из водного метилового спирта. Т.пл. 233-235 С.

Сс/7 -142°. М 350,08. Рассчитано, %: S 9,20.

50

Найдено, %: S 9,08.

ИК-спектр: 1738 (СО) .

Н-ЯМР-спектр: 1,27 (s, CHj); 1,37 (s, СНр; 1,56 (s, CHj); 1,60 (s,

CHij); 2,02 (N-СОСНз); 4,49 (s, H-4), 55 i,,62 (s, 3H, CH 3) ; 1,85 (s, 3H, 4,78 (s, H-4); 6,27 (s, H-2);,6-44NCOCH3); 4,60 (s, 1H, H-4); 6,24 (s,

(s, H-2), 7,60-8,00 (мультиплет, ЗН, аром.).

Н-ЯМР-спектр: 1,37 (s, ЗН, CBj);

1Н, Н-2); 7,30-7,75 (мультиплет, 5П, аром.).

Пример 26. З-Ацетил-5,5-ди- метил-2(3)-(п-толил)-тиазолидин-4(5)- карбоновая кислота.

К суспензии 2,51 г (10 ммоль) 5,5- диметил-2-(п толил)-тиазолидин-4(S)- карбоновой кислоты в 5,6 мл кипящей воды прибавляют 5,6 мл ангидрида уксусной кислоты. Смесь выдерживают в

течение 5 мин при 100°С. После ох- лаждения из реакционной смеси вьщеля- (73,3%), т.пл. 214-218 С. -101 (с 0,71, метило-

ется в осадок кристаллическое вещество, которое перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход 2,15 г

течение 5 мин при 100°С. После ох- лаждения из реакционной смеси вьщеля- (73,3%), т.пл. 214-218 С. -101 (с 0,71, метило-

вый спирт). М 293,3.

Рассчитано, %: N 4,77; S 10,93.

С jH ,,1ГОз S

Найдено, %: N 4,66; S 10,91.

ИК-спектр: 1732 см (CO).

Н-ЯМР-спектр: 1,35 (s, .ЗН, СН ,); 1,59 (s, ЗН, ); 1,81 (s, ЗН, NCOCHj); 2,30 (s, ЗН, аром. -СИ,); 4,58 (s, 1Н, Н-4); 6,23 (s, Ш, Н-2); 7,14-7,63 (мультигшет, 4Н, аром.).

Пример 27. З-Ацетил-5,5-ди- метил-2(3)-фенилтиаз олидин-4(3)-кар

фенилазолидин-4(З)-карбоновой кислоты суспендируют в 5 мл пиридина, после чего суспензию охлаждают до температуры 5 С ледяной водой. Затем

к суспензии прибавляют по каплям 0,17 г ацетилхлорида. Смесь дополнительно перемешивают в течение 1 ч, а затем выпивают в 60 мл 2 н. раствора серной кислоты, охлажденного водой со льдом. Через 1 ч осадок отфильтро- вывают, промывают водой, а затем су- шат. Продукт перекристаллизовывают из этилового спирта посредством прибавления к раствору воды. В резуль- тате получают 0,38 г (70,3%) указанного соединения, т.пл. 216-217 С,

(s, 3H, CH 3) ; 1,85 (s, 3H, H3); 4,60 (s, 1H, H-4); 6,24 (s,

Н-ЯМР-спектр: 1,37 (s, ЗН, CBj);

i,,62 (s, 3H, CH 3) ; 1,85 (s, 3H, NCOCH3); 4,60 (s, 1H, H-4); 6,24 (s,

1Н, Н-2); 7,30-7,75 (мультиплет, 5П, аром.).

Пример 28. 3-Ацетил-5,5-ди- метил-2(3)-(4-ацетоксифенил)-тиазоли- дин-4(8)-карбоновая кислота.

1,5 г 5,5-диметил-2-(п-оксифенил)- тиазолидин-4(8)-карбоновой кислоты вьдерживают в течение 20 мин в смеси, состоящей из 15 мл пиридина и 3 мл ангидрида уксусной кислоты. Затем смесь упаривают. От остатка два раза отгоняют толуол, который каждый раз берут в количестве 30 мп. Остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона и петролейного эфира. В результате получают 1,5 г (75%) соединения,

указанного т.пл. 199-201 с. -61,7° (с 0,52, хлоро

форм). М 337,18.

Рассчитано %: N 4,12; S 9,43.

С f Il NOi-S.

Найдено, %: N 4,15; S 9,42.

ИК-спектр: 1734-1770 см- (СО).

Н-ЯМР-спектр: 1,30 и 1,51 (С-ме- тил); 2,27 (НСОСНз); 3,36 (ОН); 4,55 (Н-5); 6,45 (Н-2).

Пример 29. 3-Ацетил-5,5-ди- метил-2(3)-(п-фторфенил)-тиазолидин- 4(8)-карбоновая кислота.

5,1 г (20 ммоль) 5,5-диметил-2-(п- фторфенил)-тиазолидин-4(S)-карбоновой кислоты суспендируют в 11,2 мл кипящей воды, после чего к приготовленной суспензии прибавляют по каплям 11,2м ангидрида уксусной кислоты. Реакционную смесь выдерживают в течение -5 при . После охлаждения из реак ционной смеси выделяется в осадок кристаллическое вещество. В результате получают 5,83 г (98%) продукта.

Т

Раствор 1,17 г (5 ммоль) 5,5-ди- метил-2- |)енилтиазолидин-4(8)-карбоновой кислоты и 0,7 мл триэтиламина в 20 мл дихлорметана охлаждают до , после чего охлажденньй раствор при перемешивании смешивают с раствором хлорангидрида 2-(п-хлорфенокси)-изо- масляной кислоты в 4 мл дихлорметана. Смесь перемешивают в течение 3 ч, а затем экстрагируют водой. Органическоторый перекристаллизсвывают из сме- ф серно-кислым маг45

си этилового спирта и диэтилового эфира. Т.пл. 193,5°С.

Ы -95,8° (с 0,62, метиловьй спирт). М 297,3.

Рассчитано, %: N 4,71; S 10,78.

C AN FNOjS.

Найдено, %: N 4,63; S 10,85.

ИК-спектр: 1735 см- (СО); 1626 см (амид.).

н-ЯМР-спектр: 1,37 (C-CH,,s, ЗН); 1,62 (С-СНз , S, ЗН); 1,85 (N-СОСНэ); ° 4,60 (Н-4, S, Ш); 6,24 (Н-2, з,.Ш); 7,05 (Н -З, Н 5, S, 2Н); 7,80 (Н -2, н -б, S, 2Н)..

Пример 30. 3-Ацетил-5,5-ди- метил-2(5)-(5-нитрофурил-2)-тиазоли- 55 дин-4(5)-карбоновая кислота.

2,72 г (10 ммоль) 5,5-диметил-2- (5-нитрофурил-2)-тиазолидин-4(S)нием, а затем упаривают. Сиропообразный продукт кристаллизуют из метилового спирта при добавлении воды, В результате получают 1,39 г (64%) указанного соединения, т.пл. 177-178 С.

12 О (с 0,9А, диметилсульфок сид). М 433,9.

Рассчитано, %: N 3,23; S 7,39; С1 8,17

C,tH 9ClNO S

Найдено, %: N 3,11; S 7,68; С1 8,14.

. ИК-спектр: 3017 и 2975 (СНз); 1740 (СО); 1609 (амид II) .

н-ЯМР-спектр: 1,32; 1,39; 1,44 и 1,55 (4 X 3s, СНз); 5,04 (s, 1Н, , Н-4); 6,25 (s, Ш, Н-2); 6,75-7,35 (мультиплет, 9 Н, аром.).

10

15

20

25

JQ 35

карбоновой кислоты растворяют в 5,6 МП воды. Раствор нагревают на паровой бане до температуры , затем нагретый раствор смешивают с 5,6 МП ангидрида уксусной кислоты, после чего смесь дополнительно нагревают в течение 3 мин. После прибавления воды из реакционной смеси вьщеля- ется в осадок продукт (2,6 г, 84,3%). Исходное соединение получают в соответствии с описанным в примере 1. Т.пл. конечного продукта 191-194 С.

-315,8° (с 0,938, диме- тилсульфоксид). М 308,3.

Рассчитано, %: N 9,08; S 10,40.

C«H,,N.,0,S

Найдено, %: N 8,72; S 10,13.

ИК-спектр: 1740 см- (СО). н-ЯМР-спектр: 1,30 и 1,41 (СНр; 1,57 и 1,61 (CHj); 2,03 (NCOCH); 3,45 (ОН); 4,50 и 4,79 (Н-4); 6,37 и 6,71 (Н-2); 6,95; 7,16; 7,71 и 7,76 (аром.).

Пример 31. 3-(2-п-Хлорфе- ноксиизобутирил)-5,5-диметил-2(5)- фенилтиазолидин-4(5)-карбоновая кислота.

Раствор 1,17 г (5 ммоль) 5,5-ди- метил-2- |)енилтиазолидин-4(8)-карбоновой кислоты и 0,7 мл триэтиламина в 20 мл дихлорметана охлаждают до , после чего охлажденньй раствор при перемешивании смешивают с раствором хлорангидрида 2-(п-хлорфенокси)-изо- масляной кислоты в 4 мл дихлорметана. Смесь перемешивают в течение 3 ч, а затем экстрагируют водой. Органичес ф серно-кислым маг

нием, а затем упаривают. Сиропообразный продукт кристаллизуют из метилового спирта при добавлении воды, В результате получают 1,39 г (64%) указанного соединения, т.пл. 177-178 С.

12 О (с 0,9А, диметилсульфок- сид). М 433,9.

Рассчитано, %: N 3,23; S 7,39; С1 8,17

C,tH 9ClNO S

Найдено, %: N 3,11; S 7,68; С1 8,14.

. ИК-спектр: 3017 и 2975 (СНз); 1740 (СО); 1609 (амид II) .

н-ЯМР-спектр: 1,32; 1,39; 1,44 и 1,55 (4 X 3s, СНз); 5,04 (s, 1Н, , Н-4); 6,25 (s, Ш, Н-2); 6,75-7,35 (мультиплет, 9 Н, аром.).

1

Пример 32. Метиловьй эфир 5,5-диметил 2(8)-(5-нитрофурил)-тиа- золидин-4(3)-карбоновой кислоты.

2,72 г (10 ммоль) 5.,5-диметил-2- (5-нитрофурил)-тиазолидин-4(S)-кар- боновой кислоты растворяют при комнатной температуре в 50 мл метиловог спирта, после чего к полученному раствору прибавляют при охлаждении эфирный раствор диазометана, приготоленный из 4,45 г (43,2 моль) нитрозо метилкарбамида. Реактив прибавляют маленькими порциями до тех пор, пока не останется желтая окраска. Спустя примерно 1 ч, избыток диазометана разрушают прибавлением пары капель лейяной уксусной кислоты. В результате отгонки растворителя от реакционной смесиiполучают продукт в форме сиропорбразного вещества, окрашенног в бледно-желтьй цвет.

Масс-спектр: 286 (М) . М 285, 304

ИК-спектр: 1743 см (СО) (в квч) . Го(7 194 (с 0,670, хлороформ) .

н-ЯМР-спектр: 1,3 (ЗН, C-CHj) 1,68 (ЗН, C-CHj) 3,8 (4Н, 0-СН 5,7 (1Н, Hj); 6,63 (1Н, 7,26 (1Н).

Пример 33. Получение драже с соответствующим предлагаемому биологически активным веществом, мг:

Биологически активное

веществоtOO ..

Картофельный крахмал 30

Молочный сахар50

Белая желатина10

Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозыi 1

Поливдо 2

Тальк36

Стеарат магния,4

Коллоидная двуокись

кремния3

Двуокись титана1

Железоокисньй пигмент 2

Сахароза106

Углекисльм кальций 55

Биологически активное вещество гомогенизируют совместно со вспомогательными веществами, образующими ядро таблетки, смесь гранулируют и сушат, после чего из смеси спрессовывают таблетки. Полученные таблетки с помощью суспензионного способа покрывают слоем сахара.

Пример 34. Получение драже с соотвеТствуквцим предлагаемому биологически активным веществом,мг;

0

5

0

3800

5

5

0

18

Биологически, .активное вещество100

Молочньй сахар 21,5 Натриевая соль карбок- симетилцеллюлозы 15 Микрокристаллическая целлюлоза100

Тальк11

Стеарат магния4

Коллоидная двуокись кремния2

Полимер на основе акрилового эфира метакри- ловой кислоты0,3

Двуокись титана . 3 Железокисльй пигмент О,1 Биологически активное вещество гомогенизировали со вспомогательными веществами. Из смеси получают таблетки по 200 мг. Полученные таблетки снабжают пленочным покрытием.

Для определения острой токсичности соединения растворяют в водном растворе углекислого натрия, после чего приготовленные растворы вводят в подопытных животных (CFPL-мыши, самки возрастом 40 сут) внутрибрюшинно (i, р.) или внутривенно (ijv).

В табл. 1 приведены некоторые характеристики LD u-значения.

Таблица 1

Характеризующие острую токсичность значения достаточно высоки для того, чтобы возможно бьшо терапевтическое применение соединений.

Для исследования защищающего пе- х чень действия соединения вводят в самцов CFY-крыс весом 200-240 г, которым в течение 18 ч не дают корма. Поражение печени вызывают экспериментально четьфеххлористым углеродом, ал- лиловым спиртом или галактозакином. При этом определяют активность глута- мат-оксальацетат-трансаминазы (GOT) в сыворотке, содержание триглицеридов

1 14438

а также наблюдают гистологив печени,

ческую картину печени,

В не получавших корма животных вводят поражающее печень вещество (1,5 г/кг четыреххлористого углерода р.о,; 0,75 г/кг галактозамина i.p.; 20 мг/кг аллилового спирта i.p.) а спустя 6 ч в животных вводят внутри- брюшинно исследуемое соединение в зе 100 мг/кг.

В табл. 2 показаны данные по определению активности глутамат-оксаль- ацетаттрансминазы в сыворотке и содер- жаншо триглицеридов в печени.

1

Таблица 2

Контрольные животные

Четыреххлористый углерод СС14 Четыреххлористый углерод+соединение по примеру 1 Четьфеххлористый углерод+соединение по примеру 2 Четыреххлористый углерод+соединение по примеру 5 Четыреххлористьй углерод+соединение по примеру 7 Четыреххлористьй углерод+соединение по примеру 8 Четыреххлористьй углерод+соединение по примеру 10

Четыреххлористьй углерод+соединение по примеру 6 Четыреххлористый углерод+соединение

по примеру 11 Четыреххлористьй углерод+соединение по примеру 9 Четыреххлористьй углерод+соединение по примеру 4

25

81,7+16

269,0+14

40t3 86+17

30

244,0+14 51+15

229,0t14 84t6

243,0±21 61±14

224,0+14 61+13

234,0+23 76+10

227,0+40 8Т±11

250,0+13 88+10

235,0+19 70+14

35

40

45

50

323,Qt34 83t19 55

241,0+21 114+24

0

20 Продолжение

л::::::: :

Четыреххлористьй углерод+Catergen (вещество для сравнения)

табл. 2

::::: ::з:

241,0±23 77i7

Q

5

5

0

5

0

5

0

5

Catergen: (+)-2-(3,4-диоксифе- нил-3,5,7-хромантирол (известное защищающее печень соединение).

В обработанной только четыреххло- ристым углеродом группе в результате поражения ткани печени концентрация GO-трансаминазы в сыворотке увеличивается в 3,3 раза, причем это можно объяснить тем, что в сыворотке появляется внутриклеточная GOT. Соединение триглицеридов в печени повышается в этой группе в 2,14 раза. Эти изменения соответствуют степени некротических изменений, которые могут быть обнаружены на гистологическом срезе. При введении предлагаемых соединений активность СО-трансаминазы падает указанным в табл. 2 образом.

Действие применяемых в тесте соединений при отравлении, вызванном ал- лиловым спиртом.

Через 24 ч животных умерщвляют, после чего определяют активность глу- тамат-пируват-трансаминазы (ОГТ) в сыворотке. После введения аллилово ;о спирта уровень GPT в сыворотке повышается с 1,81+0,43 мкмоль/мл-ч до 4,16+1,63 мкмоль/кп-ч. Этот уровень понижается благодаря введению 100 мг/кг соединения, соответствующего примеру 1, до 2,84+0,97 мкмоль/ /мл ч.

Действие применяемых в тесте соединений при отравлении, вызванном галактозамином.

Галактозамином в печени могут быть вызваны сопровождающийся воспалительным явлением некроз и симптомы жировой дегенерации ткани. Подвергаемые исследованию соединения вводят внут- рибрюшинно в животных через 6 ч после отравления галактозамином. Благодаря соединениям,соответствующим примерам 1 и 2, уменьшается количество паренхиматозных некрозов и тяжесть изменений, характерных для галактозаминного гепатита.

Формула изобретения

Способ получения производных тиа- золидин-4(8)-карбоновой кислоты или

2114А3800

солей с щелочными или щелочно-зе- ьными металлами или ее сложных ов общей формулы

.сн

1

R A

3 СНз

COORr

(I)

10

гд по до

гд

де фурил-2, 5-нитрофурил-2,

тиенил-2, 1-метилпирролил-2, бензофурш1-2, пиридил-3, пи- ридил-4, 2-метил-3-окси-5- оксимётилпиридил-4, инданил-5 оксиметил, свободный или мо- нозамещенный метилом, галогеном, нитро-, ОКСИ-, карбокси- ацетокси- или метилтиогруп- пой, или дизамещенный галогеном фенил, 2-карбокси-3,4- диметоксифенил или 3,5-дибром- 4-оксифенил;

Rj водород, эквивалент щелочного или щелочно-земельного металла или С -С -алкил; R 3 водород или свободньй или замещенный 4-хлорфеноксигруп- пой С -С4-алканоил, при условии, что Rд.может означать

ацетоксифенил, только когда R 3 означает ацетил,

тличающийся тем, что

оединение общей формулы

СНз

HSx он

(II)

K HN - -COOH

1

0

22

где Кз имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с альдегидом общей формулы

R,CHO,

(III)

0

5

20

5

30

5

R

значегде R имеет указанные для .

ния, кроме ацетоксифенил5 в случае, когда Rg водород,

Б воде или метиловом спирте или их смеси при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, или в случае, когда R - 4 алканоил, в растворе хлористого водорода в диэтиловом эфире при комнатной температуре, и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее переводят в соль с щелочным или щелочно-земельным металлом, или в С -С -алкиловьш сложньй эфир, и/или целевой продукт, где Rsr водород, под- вер гают взаимодействию-с ангидридом или хлорангидридом соответствующей карбоновой кислоты в среде воды или пиридина, или в дихлорметане в присутствии третичного амина с получением целевого продуктад где R3 С -С4 алканоил, свободный или заме- щенньм 4-хлорфеноксигруппой, и в случае использования целевого продукта, где R 1 - оксифенил, и ангидрида уксусной кислоты с одновременным получением целевого продукта, где ацетоксифенил.

1