Способ получения производных 1-ацил-2-цианоазиридинов или их солей Советский патент 1984 года по МПК C07D203/00 

или низшим диалкоксифосфорилоксиили диалкоксифосфонильным остатком, или остатком

-.-

-8-$-CHi

CR

/A-Rii

или группой v

A-R

в которой остатки A-Rj одинаковы или различны; А - знак валентности, карбонил- тиокарбонил-, или -CO-CHjгруппа} Rg - водород, нитрил, арил, низшая прямолинейная или разветвленная насыщенная или ненасыщенная алкильная группа, которая в соответствующих случаях может быть однократно или многократно замещена на галоген, арил, остаток

-«(««-«-UJ.

ИЛИ

СК - ,

в соответствующих случаях замещенная арилом низшая алкоксигруппа, низшая алкилмерка пто-, алкилсульфинил- или алкилсульфонилгруппа, в соответствующих случаях одно- или многократно замещенная фенилом, гетероарилом, низшей алкил-, алкилсульфонилагдал- амидокарбимидоил- или ацилгруппой ciMHHorpynna, N-метиленаминоостаток, замещенный в соответствующих случаях замещенным ароматическим гатероциклом, арилом или низшей алкильной группой, арил мерк ап то-, арилсульфини или арилсульфонилгруппу, арилоксиили циклоалкилгруппу, или в соответствующих случаях замещенный ароматический или неароматический гетероцикл, причем арил во всех перечисленных группах в соответствующих случаях 1ожет быть одно- или многократно замещен галогеном, нитрилом-, нитросульфамоил-, в соответствующих случаях Ы-алкилированной карбамоил-, трифторметил-, фенил-, фенокси метилендиоксигруппой, низшей алкиль ной, гшкокси-, ацил-, ацилокси-, ашкоксикарбонил-, алкилмеркапто-, алкилсульфинил-, алкилсульфонил-, фенилсульфонилгруппой, одно- или многократно замещенной алкилом, фенилом, ацилом аминогруппой или остатком .,

гг.

или R - в соответствующих случаях замещенный ароматический илв неавома тический гетероциклический остаток.

или R( - арильный остаток, одноили многократно замещенный галогеном, нитрилом, трифторметил-, сульфамоилj, в соответствующих случаях замещенный галогеном, алкилом, алкоксигруппой или остатком

-С tl о

фенил-, фенокси- или фенилсульфрН1& группой, метилендиоксигруппой низшей алкильной группой, в соответствукщих случаях замещенной карбамоильной, низшей алкоксикарбонилалкокси-, ацилокси-, Н-алкиламинокарбонилокси-, И-алкоксикарбонил амино- или И-ациламиногруппой, низшей алко,кси-, ацил-, ацилокси-, алкилмеркапто-, алкоксикарбонил-, алкилсульфинил- или алкилсульфонилгруппой, аминогруппой, замещенной алкил-, арил-, ацил-, алкоксикарбонил- или в соответствующих случаях замещенной алкилом или арилом к бс1Моильной группой, или в соответствуювдах случаях N-алкилированной карбамоильной группой или остатком

причем Z - кислород или сера;

R. и Re - одинаковы или различны и представляют собой окси-, пипери ДИНО-, анилино-, N-алкоксикарбониламино-, фенил-, фенокси, низшую алкил- или алкоксигруппу, или оста-аток

ся

или R и R - также алкилендиоксигруппа, или R - остаток 3-камфарной, .абиетиновой или 6-ацетамидопенициллановой кислоты, причем все указанные ароматические и неароматические гетероциклические остатки в соответствующих случаях замещены одно- или многократно галогеном, нитро-, фенил-, низшей ацил-, ацилокси-, алкил гшкокси-, алкилмеркапто-, алкилсульфинил-, алкилсульфонил- или аминогруппой, которая одно- или многократно замещена на алкил, арил или ацил, и N-содержащие гетероциклы могут окисляться,

или их солей, отличающийс я тем, что 2-цианоазиридин подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы

R - X,

где R имеет указанные значения;

X - оксигруппа, галоген, азид, низшая алкокси-, алкоксикарбонилокСИ-, феноксикарбонилоксигруппа или остаток - OR, причем остатки R могут быть одинаковы или различны, в среде инертного растворителя в соответствующих случаях в присутствии связывакадего воду или кислоту конденсирующего средства с последующим выделением целевого продукта в свободном .виде или в виде соли.

Способ получения производных 1-ацил-2-цианоазиридинов общей формулысн D N-R0 н где R - остаток -C-R, причем R, - водород, нитрил, карбамоил, низший алкоксикарбонильный или ацильный остаток, насыщенная или ненасыщенная циклоалкилгруппа, в соответствующих случаях одно- или , .многократнр замещенная галогеном, нитрилом, арил-, арилоксикарбонилгрхшпой, низшей алкокси-, ацилоксигруппой, низшей алкоксикарбонилгруппой, в соответствукяцих случаях замещенной низшей Н,Н-диалкиламиногруппой, низшей алкиль-ной группой, в, соответствующих случаях замещенной уреидо-, низшей ациламино- или ацилоксигруппой, аминогруппой, заме-. щенной карбамоильной, алкоксикарбонильной или ацильной группой, или остатком или в соответствующих случаях конденсирована с фенилом, или может содержать углеводородные мостики, содержащие 1-3 атома углерода, или ,кислородный мостик, остаток гО. прямолинейный или разветвленный насыщенный или ненасьвценный алкиль- ный остаток, содержащий 2-18 углеродных атомов, прямолинейная или разветвленная насБвденная или ненасыщенная углеводородная цепь, одно- или многократно замещенная иитрилом, галогеном, нитро-, арил-, арилокси-, арилмеркаптогруппой, в соответствую(7) щих случаях замещенной гетероарилмеркаптогруппой, насыщенной или ненасьвценной циклоалкилгруппой, которая в соответствующих случаях может быть присоединена через 1-3 углеродных , в соответствуетцих случаях N-алкилированной карбамоильной групО рой, низшей алкоксикарбонильной группой, в некоторых случаях зам ценной | Н,Н-диалкиламиногруппбй, в соответствующих случаях замещенной N-алкилиро vj ванной сульфамоилгруппой, в соот-i tfl ветствующих случаях N-алкилированной 05 уретановой группой; низшей яцил-, ацилокси-, ёшкилсульфонил- или алСП килсульфинилгруппой, или низшими алкилмеркапто- или алкоксигруппгло, которые в соответствующих случаях могут быть зг1мещены на фенил или ос-c-i-l g или в соответствующих случаях замещенным ароматическим или неароматическим гетероциклическим остатком или группой С - та

.Изобретение относится к получени новых производных 1-ацил-2-цианоазиридинов, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине. Известны способы получения амидон из хлорангидридов кислот и аминов или из кислот и аминов в присутствии карбодиимида Ij , Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получеиия новых соединений, обладаю щих ценными фармацевтическими свойс вамя. Поставленная цель достигается : тем, что согласно способу получения ; 1-ацил-2-цианоазиридинов общей формулы R - остаток -C-R, причем Hj - водород, карбс1моил, нитрил, низший алкоксикарбонильный или ацильный остаток, насыщенная или не насыщенная циклоалкилгруппа, в соот ветствующих случаях одно- или много кратно замещенная галогеном, нитрилом, арил-, арилоксикарбонилгруппой низшей алкокси-, ацилоксигруппой, низшей алкоксикарбонилгруппой, в со ответствующих случаях замещенной низшей м,Н-диёшкиламиногруппой, низ шей алкильной группой, в соответствующих случаях замещенной уреидо-, низшей ациламино- или ацилоксигруппой, аминогруппой, замещенной карбамоильной, алкоксикарбонильной или ацильной группой, или остатком -c-i-l а сн или в соответствующих случаях конденсирована с фенилом, или может содержать углеводородные мостики, содержащие 1-3 атома углерода, или кислородный мостик, остаток прямолинейный или разветвленный насыщенный ли ненасьхценный алкильный остаток, содержащий 2-18 углеродных атомов, прямолинейная или разветвленная насыщенная или ненасыщенная углеводородная цепь, одно- или многократно замещенная нитрилом,- галогеном, нитро-, арил-, арилокси-, арилмеркаптогруппой, в соответствующих случаях замещенной гетероарилмеркаптогруппой, насыщенной или ненасыщенной циклоалкилгруппой, которая в соответствующих случаях может быть присоединена через 1-3 углеродных атома, в соответствующих случаях N-алкилированной карбги юильной группой, низшей алкоксикарбонильной группой, в некоторых случаях за1мещенной Н.Н-диалкиламиногруппой, в соответствующих случаях замещенной N-алкилированной сульфамоилгруппой, в соответствующих случаях N-алкилированной уретановой группой; низше ацил-, ацилокси-, алкилсульфонилили алкилсульфинилгруппой, или низ шими алкилмеркапто- или алкоксигру пами, которые в соответствующих сл чаях могут быть замещены на фенил или остаток -С-HI и cai или в соответствукщих случаях заме щенньм ароматическим или неароматическим гетероциклическим остатком или группой ГД, или низшим диалкоксифосфорилоксиили диалкоксифосфонильным остатком или остатком -г4 - S - И - CHi „ vL к или группой А-И, в которой остатки A-Rj. одинаковы ил различны А - знак валентности, кар бонил-, тиокарбонил- или -СО- СН группа и R2 представляет собой водо род, нитрил, арил, низшая йрямолинейная или разветвленная, насыщенная или ненасыщенняя алкильная груп па, которая в соответствующих случа ях может быть одно- или многократно замещена на налоген, арил, остатс -со-к сн .i(cHj-co-n I ) CMI в соответствующих случаях замещенна арилом низшая алкоксигруппа, низшая алкилмеркапто-, алкилсульфинил- или алкилсульфонилгруппа, в ооответсжу щих случаях одно- или многократно замещенная фенилом, гетероарилом, низшей алкил-, алкилсульфонилациламидокарбимидоил- или ацнлгруппой аминогруппа, н-метиленг1миноостаток, замещенный в соответствующих случая замещенным ароматическим гетероциклом, арилом или низшей алкильной группой, арилмеркапто-, арилсульфин ил- или арилсульфонилгруппуу арилокси- или циклоалкилгруппу, или в соответствующих случаях згмещенный ароматический или неароматический гетероцикл, причем арил во всех перечисленных группах в соответствующих случаях может быть одно- или многократно замещен галогеном, нитрилом, нитро-, сульфамоил-, в соответствующих случаях N-алкилированной карбамоил-, трифторметил-, фенил-, фенОКСИ-, метилендиоксигруппой, низгаей алкильной, алкокси-, ацил-, ацилокси-, алкоксикарбонил-, алкилмеркапто-, алкилсульфинил-, алкилсульфонил-, фенилсульфонилгруппой, одно- или многократно замещенной алкилом, фенилом, ацилом аминогруппой или остатком С-1г1 И сн или Е - в соответствукнцих случаях замещенный ароматический или неароматический гетероциклический остаток, или н - арильный остаток, одноили многократно замещенный галогеном, нитрилом, трифторметил-, сульфамоил, в соответствукндих случаях замещенной галогеном, алкилом, алкоксигруппой или остатком гг, фенил-, фенокси- или фенилсульфонилгруппой, метилендиоксигр5тпой, низшей алкильной группой, в соответстВУКХЦИ4С случаях замещенной карбамоильной, низшей алкоксикарбонил-, алкокси-, ацилокси-, Ы-алкиламинокарбонилокси-, Н-алкоксикарбониламино- или N-ациламиногруппой, низшей алкокси-, ацил-, ацилокси-, алкилмеркапто-, сшкоксикарбонил-, алкилсульфинил- или алкилсульфонилгруппой, аминогруппой, замещенной алкил-, арил-, ацил-, алкоксикарбонил- или в соответствующих случаях замещенной алкилом или арилом карбамоильной группой, или в соответствующих случаях Ы-алкилированной карбамоиль-. ной группой или остатком -с-к и CN или остатком -ЦпН или R - остаток 8(0),-В причем или 1; ЕЗ чря Юлинейная или разветвленная, насыщенная или не™ насиненная алкильная группа, которая в соответствующих случаях может быть одно- или многократно замещена на галоген, циклоалкидьный или в соответствующих случаях замещенный фенилом, галогеном, нитро-, низшей алкил-, алкокси-, алкилмеркаптоили алкилсульфонилгруппой арильный остаток или в соответствующих случ ях замещенный гетероароматический остаток или R - остаток 302-Кз при чем Rj представляет собой в соотве ствующих случаях N-алкилированная аминогруппу, прямолинейная или раз ветвленная, насыщенная или ненасыщенная алкильная группа, которая в соответствующих случаях может быть одно- или многократно замещена галогеном или N-ациламиногруппой, циклоалкильная или замещенная алко СИ-, фенокси- или фенильная группа фенильную группу, нафтил или в соо ветствующих случаях замещенный гет роароматический остаток, или Н остаток 2 Я м. Т .«.D причем Z - кислород или сера, В и Rj могут быть одинаковы ил различны и представляют собой окси пиперидино-, анилино-, N-алкоксикарбониламино-, фенил-, фенокси-, низшую алкил- или алкоксигруппу, или остаток/1 CN или Rij и RS также алкилендиоксигруппа, или к - остаток 3-камфарно абиетиновой или Б-ацетамидоненицил лановой кислоты, причем все указан ные ароматические и неароматически гетероциклические остатки в соотве ствунядих случаях замещены одно- или многократно галогеном, нитро-, фенил-, низшей ацил-, ацилокси-, алкил-, алкокси-, алкилмеркаптоалкил сульфинил-, алкилсульфонил- или аминогруппой, которая одно- или многократно замещена на алкил, арил или ацил, и N-содержащие гетероцикл могут окисляться, или их солей, 2-цианоазиридин подвергают взаимодействию с соединениями общей формулыгде R имеет указанное значение; X - оксигруппа, галоген, азид, низшая алкокси-, алкоксикарбонилОКСИ-, или феноксикарбонилоксигруппа или остаток - OR, причем остатки R могут быть одинаковы или различны, в среде инертного -растворителя, в.соответствующих случаях в присутствии конденсирующего средства, свя зывающих воду или кислоту, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. В качестве инертного растворителя могут быть использованы, например, тетрагидрофуран, хлористый метилен, диметилформамид, диоксан. дизтиловый зфир, пиридин и вода. В качестве конденсирующего средства для случая, когда реагентами являются свободные кислоты, целесообразно использовать дициклогексилкарбодиимид или карбонилдиимидазол в молярном соотношении или с небольшим избытком, В том случае,если в реакции с 2-цианоазиридином используют хлорангидриды или ангидриды кислот, целесообразно добавлять акцепторы кислот, такие как, например, триэтиламин или другие третичные органические амины. Во многих случаях могут быть также использованы неорганические основания, такие как гидроокись натрия, гидроокись кальция или карбонаты щелочных или щелочноземельных метсшлов, например карбонат калия или карбонат кальция. При проведении реакции в водной среде предпочтительно следует добавлять не сма11ивающийся с водой органический растворитель, как, например, бензол, зфир, этилацетат. Соединения общей формулы I, имеющие соответствующие кислые или основные группы, могут быть переведены действием неорганических или органических кислот или оснований в фармакологически совместимые соли. Предметом изобретения являются далее все стереоизомеры соединений формулы I, которые образуются, например, вследствие наличия асимметрических углеродных атомов или вследствие цистрансизомерии. Разделение присутствующих в смеси продуктов происходит по известным способам. Под 1-ацил-2-цианоазиридинами общей формулы I следует понимать новые aциJp poвaнныe соединений, ацильные остатки которых принадлежат карбоновым, сульфоновым, сульфиновым, сульфеновым, фосфоновым или фосфорным кислотам. Если не оговорено особо, алкильная группа заместителей R, R, R ,Hg, R и Rg представляют собой отдельно или в комбинации, например, алкокси, алкоксикарбонил, ацил, ацилокси, N-алкиламино, N,К-диалкиламино, алкильсульфонил, алкилсульфинил, алкилмеркапто, диалкоксифосфорилокси или диалкоксифосфонил, низшую алкильную группу, содержащую 1-6, предпочтительно 1-4 углеродных атома, которая может быть прямолинейной, разветвленной или циклической, насыщенной или ненасыщенной, однако в первую очередь метильную или этильную группу. Пример 1. 1-л-Метоксибензоил-2-цианоазиридин.

1,52 г ti-метоксибензойной Кислоты растворяют в 20 мл диоксана, к полученному раствору добавляют раствор 0,68 г 2-цианоазиридйна в 3 мл диоксана, затем прибавляют раствор 2,06 г дициклогексилкарбодиимида в 4 мл диоксана, перемешивают 2 ч при , отсасывают на фильт1 е образвавшиеся кристаллы (2г 1,3-дициклогексилмочевины, т.пл. 225-230 0). Фильтрат упаривают в вакууме, полутвердый остаток после упаривания (3,88 г) растирают с 3 мл абс. эфира. Полученные кристаллы (0,6 г) отсасывают на фильтре, фильтрат упаривают в вакууме, остаток после упари вания (2,45 г) вновь растирают с 3-4 мл эфира, отсасывают на фильтре Получают 0,59 г требуемого BeiiecTBa с т.пл. 81-83 С; из маточного раствора после повторного упаривания и растирания с эфиром выделяют еще0,18 г требуемого вещества.

Пример 2. 1-(2-Метилмеркаптобензоил)-2-цианоазиридин.

1,86 г 2-метилмеркаптобенэоилхлорида растворяют в 14 мл абс. эфира, затем этот раствор прибавляют |По каплям при комнатной температуре к раствору 0,68 г 2-цианоазиридина в 8,6 мл водного 2 н. раствора в.уС и 20 мл воды, перемешивают 2ч, отделяют эфирную фазу, упаривают, остаток (1,72 г) растирают с 4 мл изопропанола. Получают 1,35 г требуемого вещества с т.пл. 67-69 с,

Пример 3. 1-(Пиридин-2карбонил)-2-цианоазириди н,

2,96 г пиридин-2-карбоиовой кислоты кипятят с обратным холодильником Юминс 54 мл тйОнилхлорида избыток тионилхлорида упаривают в вакууме, к остатку после упаривания приливают абс. эфир, отделяют нерастворившуюся частв {1,2 г) фильрованием, прозрачный эфирный фильтрат, содержащий сырой хлорангидрид пиридин-2-карбоновой кислоты, добавляют к раствору 0,84 г 2-цианоазиридина и 1,45 г триэтила|ишна и 60 мл абс. эфира перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, образовавшуюся НС1 - соль отсасывают на фильтре (1,9 г) и упаривают эфирный фильтрат. Остаток после упаривания эфира (2,1 г) растирают два раза с эфиром (каждый .раз с 3 мл), полученные кристаллы от сасывают иа фильтре и получают: в итоге 0,76 г требуемого вещества с т.пл. 124-127®С, немного загрязненного монохлорированными в пиридиновое кольцо продуктом.

Пример 4. 1-(2-Фуроил)-2цианоазиридин.

К раствору 0,7 г 2-цианоаэириди на и 1,22 г триэтиламина в 10 мл

абс. эфира добавляют при охлаждении льдом раствор 1,3 г 2-фуроилхлорида в 5 мл. абс. эфира, перемешивают 1ч, выпавший осадок (соль с НС1 отсасывают на фильтре, эфирный маточный раствор упаривают, остаток после упаривания растирают с 2 мл эфира и получают таким образом 0,99 г вещества с т.пл. 73-76°С, из которого после повторного растирания с эфиром (2 мл) выделяют 0,75 г требуемого вещества с.т.пл. П-78°С.

Пример 5. 1-Акрилоил-2-цианоазиридин.

К раствору 1,4 г 2-цианоазиридина и 2,42 г триэтиламина в 30 мл абс. эфира прибавляют по каплям раствор 1,6 мл хлорангидрида акриловой кислоты в 1Q мл эфира, перемешивают 1ч, отсасывают на фильтре выпавшую соль с НС1 и упаривают эфирный маточный раствор, получают 2,26 г желтого масла. Масло подвергают хрсмлатографической очистке на колонке с силикагелем длиной около 25 см (50 г С1 икагеля) при элюировании хлороформом объединяют вышедшие из колонки, очищенные по данным тонкослойной хроматографии фракции (на пластинах с силикагелем при элюировании хлороформом . собирают фракции, соответствующие первому пятну за фронтом растворителя ), и после упаривания получают 1,07 г требуемого вещества в ,виде желтого масла.

Найдено, %: С 58,32; Н 4,98; ,К 22,54.

CfeHgHjO

&ячислено, %: G 59,02; Н 4,92 К 22,95.

Данные масс- и ПМР-спектров согласуются с предложенной структурой.

Пример 6. 1-(3-Карбэтоксиакрилоил)-2-цианоазиридин,

К раствору 1,2 г 2-цианоазиридина и 2,2 г триэтиламина в 60 мл абс. медленно прибавляют по каплям при раствор 2,87 г транс-3-этокс0карбонилакрилоилхлорида (т.кип. 85С/13) в 20.мл эфира, перемешивают в течение 1 ч при 0°С, затем в течение 24 ч при. комнатной температуре. Выпавшую соль с НС1 дтсасывают на фильтре, эфир упаривают, после упаривания получают 2,28 г твердого вещества. Полученный продукт растирают с эфиром (2-3 мл) и получают 1 г требуемого вещества с т.пл. 54-56°С,

Пример 7. 1-й-БутилмерКсШтоацетил-2-цианоазиридин.

К раствору 0,74 г И-бутилмеркаптоуксусной кислоты и 0,34 г 2-цианоазиридина в 15 мл эфира добавляют при раствор 1,03 г дициклогексилкарбодиимида в 5 мл эфира, перемешивают 1 ч при и 2 ч при комнатной температуре, выпавшую дициклогесимочевину отсасывают на фильтре (1,08 г), эфирный фильтрат дважды экстрагируют по 5 мл воды, эфирную фазу высушивают и упаривают. .Таким образом получают О,8,г требуемого вещества в виде вязкого масла.

Это же вещество получается при добавлении по каплям раствора 0,99 ГЦ -бутилмеркаптоацетилхлорида в 10 мл абс. эфира к раствору 0,73 триэтиламина и 0,42 г 2-цианоазиридина в 20 мл эфира, последуквдем перемешивании в течение 1 ч, отсасывании на фильтре вып.авшей соли с НС1, упаривании эфирной фазы и повторном экстрагировании водой. Эфирную фазу после высушивания упаривают и получают при этом 0,87 г требуемого вещества в виде вязкого масла.

Найдено, %: С 54,31; Н 7,07; N 14-,00

N203(198)

Вычислено, %: С 54,55; Н 7,07; N 14,14.

Пример 8. 1-(Н -Хлорбензоил-аминоацетил)-2-цианоазиридин,

4,27 г N- -хлорбензоилглицина (т.пл. 147-148с) растворяют в 36 м чистого тетрагидрофурана, добавляют 1,36 г 2-цианоазиридина и после охлаждения до 0°С 4,3 г дициклогексилкарбодиимида перемешивают 2 ч при , отсасывают на фильтре выпавшую дициклогексилмочевину, фильтрат упаривают в вакууме, остаток после упаривания растворяют в этилацетате, добавляют петролейный эфир до выпадения мвсла. Масло отделяют от растворителя, повторно растирают его со свежей порцией петролейного эфира и оставляют его на ночь под слоем петролейного эфира. Таким образом получают 2,1 г требуемого вещества немнго загрязненного дициклогексилмочевиной, т.пл. 65-68с.

Пример 9. 1-(4-Бензамидо7. бутирил)-2-цианоазиридин.

2,07 г 4-бензоиламиномасляной кислоты (т.пл. 85-86°С) растворяют в 13 мл .диоксана, добавляют раствор 0,68 г 2-цианоазиридина в 2 мл диоксана, прибавляют по каплям при 10-15°С раствор 2,06 г дициклогексилкарбодиимида в 10 мл диоксана, раствор перемешивают 30 мин при 10-15°С и затем 3 ч при комнатной температуре,, оставляют на ночь, отсасывают на фильтре образоваипуюся дйциклогексилмочевину (2,48 г), промывают диоксаном и фильтрат упаривают в вакууме. Маслообразный остаток после упаривания растирают с эфиром и таким образом получают 1,8 г требуемого вещества с т.пл, 114-116°С немного загрязненного дициклогексилмочевиной.

Пример 10, l-(f -Haфтoиламидоацетил)-2-цианоазиридин,

К суспензии 2,29 г | -нафтоилглицина .и 0,68 г 2-цианоазиридина в 18 мл тетрагидрофурана при 0°С порциями добавляют 2,15 г дициклогексилкарбодиимида, перемешивают 2 ч при 0°С, отсасывают на фильтре и промывают тетрагидрофураном и эфиром образовавшуюся дициклогексилмочевину (2,18 г, т,пл, 228°С),

фильтрат упаривают в вакууме, масло три раза растирают с эфиром и получают 1,3 г требуемого соединения с т,пл, 116-118°С,

П-ример 11, Аналогично примеру 10 из 1,93 г фенилацетилглицина (т,пл, 144г146 с) и 0,68 г 27ЦИаноазиридина с помощью дициклогексилкарбодиимида (2,15 г) получают

1,7 г 1-фенилацетамидоацетил-2-цианоазиридина с т.пл. 114-116°С.

Пример 12. Аналогично цримеру 10 из 1,85 г циклогексилкарбонилглицина (т.пл. 150-152°С) и 0,68 г

2-цианоазиридина с помощью 2,15 г дициклогексилкарбодиимида после перемешивания в течение 3 ч при получают 0,95 г l-(циклoгeкcилкapбoнилaмидoaцeтил )-2-цианоазиридина с

т.пл, 101-102°.С. I

Пример 13. 1-Циклогексилацетамидоацетил-2-цианоазиридин.

Аналогично примеру 10 из 1,98 г сырой циклогекЬилацетамидоуксусной кислоты (т,пл, 52°С) и 0,68 г 2цианоазиридина с помощью 2,15 г дициклогексилкарбодиимида после 3-часового перемешивания при получают 1 г требуемого соединения с т.пл, 133г-135°С, которое для дальнейшей очистки растворяют в 100 мл этилацетата при 50°С, нерастворившуюся часть отделяют фильтрованием и прозрачный при комнатной температуре фильтрат упаривают в вакууме. Из твердого остатка после упаривания после растирания с эфиром получают 0,8 г требуемого соединения с т.пл, 135-136°С,

Используемую в качестве исходного соединения циклогексилацетамидоуксусную кислоту получают следукхцим Образом, Приблизительно в течение 10 мин при 10°С 3,21 г циклогексилацетилхлорида прибавляют к смеси 2,5 г глицина и 2 г безводной соды в 20 мл воды и 0,8 г NaOH, перемешивают 2,5 ч при , дважды экстрагируют эфиром, при охлаждении

льдом водную фазу подкисляют приблизительно 8 МП конц, НС1, при этом выпадает маслообразный продукт# который постепенно затвердевает. Его отсасывают на фильтре, промывают

ледяной водой, холодным эфиром, получают 1,98 г циклогексилацетилглици на. Пример 14. Аналогично при ру 10 из 2,09 г феноксиацетилглици (т.пл. 121-123с) и 0,68 г 2-циано азиридина с помощью 2,15 г дицикло гексилкарбодиимида после 3-часовог -перемешивания при-0 С получают 1,3 1-феноксиацетгилидоацетил-2-цианоазиридина с т.пл. 72-74°С. Используемый в качестве исходно соединения феноксиацетилглицин пол чают аналогично описанию синтеза и ходного вещества в примере 13. Так из 2,5 г глицина и 3,41 г феноксиа тилхлорида получают 3,4 г феноксиацетилглицина . Пример 15. 1-(2,4-дихлор бензамидоацетил)-2-цианоазиридин. Аналогично примеру 10из2,48 г 2,4-дихлорбензоилглицина (т.пл. 16 174С) и 0,68 г 2-цианоазирн:дина с помощью 2,15 г дициклогексилкарбодиимида получают требуемое соедине ние в виде вязкого масла с выходом 1,4 г. Найдено, %: С 48,82 Н 3,37; N 13,60 (298) . Вычислено, %: С 48,30; Н 3,02; Ы 14,10 Масс- и ПМР-спектры согласуются с указанной структурой требуемого соединения. Пример 16. 1-(2-Бенэфурил амидоацетил)-2-цианоазиридин. Аналогично примеру 10 и 2,19 г 2-Рензофуроилглицина (т.пл. 189190с) и 0,68 г 2-цианоазиридинас помсядвю 2,15 г дициклогексилкарбрдиимида после 3-часового перемепгавания при получают 2,07 г требуемого вещества в виде кристаллов с т.пл. 133-134°с. Используемый в качестве исходного вещедтва 2-беизофуроилглицин получают из 2,5 г глицина г хлорангидрида кумариновой кислоты с выходом 4 г (аналогично описанному в примере 13 получению исходного соединения). Пример 17. 1-(Тиофен-2карбониламидоацетил)-2-цианоаэирИг Это вещество получают аналогично примеру 10 из 1,85 г тиофе1 - 2карбонилглицина (т.пл. 170-171 С) и 0,68 г 2-цианоазирИдина с помощью 2,15 г дициклогексилкарбодиимида после 3-часового перемешивания при с выходом 2 г в виде вязкого масла ( содержащего небольшое количество дициклогексилмочевины. Данны элементарного анёшиза .(с , Н, N, S), масс- и пМР-спёктров подтвёрждают структуру этого соединения. . Пример 18. 1-(Ы-Сукцинимидоацетил)-2-цианоазиридин. Это вещество получают аналогично примеру 10 из 1,57 г N-сукцинимидоуксусной кислоты (т.пл. 111-113°С) и 0,68 г 2-цианоазиридина с помощью 2,15 г дициклогексилкарбодиимида с выходом 1,4 г (т.пл. 146-150 с), причем после обработки насыщенным раствором бикарбоната натрия в воде получают вещество, не содержащее дициклогексилмочевины. Пример 19. 1-ц-Метилфенилсульфинил-2-цианоазиридин. К раствору 2,1 г 2-цианоазиридина и 3,66 г триэтиламина в 50 мл эфира добавляют при охлаждении раствор 5,23 г сырого хлорангидрида Н-толуолсульфиновой кислоты в 10 мл абс. эфира, перемепшвают 1ч, отсасывают на фильтре выпавшую соль с НС1, упаривают эфирный раствор, после чего остается 3,66 г вещества. Этот осадок после упаривания растворяют в небольшом количестве эфира, дваждц: экстрагируют по 5 мл воды. Эфирную фазу высушивают и упаривают, остаток (4,58 г) при охлаждении льдом растирают с небольшим количеством эфира, нерастворившиеся кристаллы отсасывают на фильтре и получают таким образом 1,05 г требуемого соединения с т.пл. 102104 С. Из маточного раствора после растирания выделяют еще некоторое количество требуемого вещества. Пример 20. 1-Метилсульфонил-2-цианоазиридин. К раствору 1,4 г 2-цианоазиридина и 2,42 г триэтиламина в 30 мл $фира медленно при охлаждении добавляют раствор 1,6 мл хлорангидрида метансульфоновой кислоты в 10. мл абс. эфира, пер емешивают 1 ч, осасывают на фильтре образовавшуюся соль с ЯС1, эфирный фильтрат упаривают, остаток после упаривания (2,7 г) очищают колоночной хроматографией ,(150 г силикагеля, высота слоя 35. см, элюирование хлороформом), На тонкослойной хроматограмме (на пластине с силикагелем) при элюировании хлороформом наблюдаются два пятна: одно около старта, второе вблизи фронта растворителя. CocVipaют фракции, соответствующие нижнему пятну (около старта), упаривают в вакууме и таким образом получают 1 г требуемого вещества в виде масла. Найдено, %s С 32,82; Н 4,07; S 21,70. C.HgNjOS (146) ВычислеТ1о, %: С 32,88; Н 4,11; N 21,92 Масс- и ПМР-спектры согласовываются с такой структурой требуемого соединения.

Пример 21. (З-Хлорпропионамидо)-пропионил -2-цианоазиридин.

налогично примеру 10 из 0,9 г 3-(р-хлорпропиониламино)-проИионовой кислоты и 0,34 г 2-цианоазиридина с помощью г дициклогексилкарбодимида после 3-часового перемешивания при 10-15°С получают 0,93 г требуемого соединения (т.пл. 60-72с), немно го загрязненного дициклогексчлмочеви ной i

Используемую в качестве исходного соединения 3-(}-хлорпропионамидо)пропионовую кислоту получают из 2,94 г 3-аминопропионовой кислоты и 2, хлорангидрида 3-хлорпропионовой кислоты (аналогично описанному в примере 13 синтезу исходного соединения) с выходом 1,2 г (т.пл. 110112 С). Так как после подкисления конц. «Cl требуемый продукт не выпадает в осадок, в этом случае водную фазу вновь экстрагируют этилацетатом, объединенные этилацетатные экстракты упаривают в вакууме до объема около 200 мл, затем нейтрализуют встряхиванием с твердым бикарбонатом натрия и, наконец, отфильт рованный прозрачный раствор в этилацетате упаривают в вакууме.

Пример 22. 1-Дифенилацетил2-цианЬазиридин.

К раствору 1,06 г дифенилуксусной кислоты в 10 мл эфира добавляют при раствор 0,34 г 2-цианоазиридина в 1 мл эфира и раствор 1,03 г дициклогексилкарбодиимида в 4 мл эфира, перемешивают 1 ч при и 2 ч при комнатной температуре, отсасывают на фильтре 1,06 г.образовавшейся дициклогексилмочевины (т.пл. 22бс), эфирный фильтрат упаривают, остаток дважды встряхивают с 4 мл воды, эфирную фазу отделяют и получают 0,97 г требуемого соединения в виде желтоватого вязкого масла.

Данные элементного анализа, а также масс- и ПМР-спектров подтверждают структуру требуемого соединения.

Это соединение может быть получено другим способом 1,15 г дифенилацетилхлорида в 5 мл абс. эфира прибавляют по каплям при 0°С к раствору 0,35 г 2-цианоазиридина и 0,6 г триэтиламина в 15 мл эфира, перемешиваю 1 ч при и 2 ч при комнатной температуре, выпавшую соль с НС1 (0,7 г отсасывают на фильтре, эфирный фильтрат упаривают до объема около 10 мл и дважды встряхивают с 5 мл воды. После упаривания эфирной фазы остается 1,13 г требуемого вещества.

Пример 23. 1-Метоксималонил2-цианоазиридин.

5,9 г монометиловогб эфира малоновой кислоты 3,4 г 2-цианоазиридина и

10,8 г дидиклогексилкарбодиимида растворяют при охлаждении в 60 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают 45 мин, отделяют выпавшую дициклогексилмочевину фильтрованием и упаривают фильтрат. Получают 2,8 г сырого продукта, который перекристаллизовывают из кипящего эфира, т,пя. 48-50с.

Пример 24. 1-(DL-1-3TOKCH2-этилмалонил )-2г-цианоазиридин.

К 3,2 О моноэтилового эфира DLэтилмалоновой кислоты и 1,36 г 2цианоазиридина в 32 мл эфира при охлаждении льдом добавляют 4,3 г дициклогексилкарбодиимида. Смесь выдерживают 2 дня при комнатной температуре, отделяют дициклогексилмочевину фильтров.анием, фильтрат упаривают, маслообразный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюмируя смесью гептанметилэтилкетон. Получают 2,2 г бесцветного, не содержащего примесей по данным тонкослойной хроматографии масла,

.Пример 25. 1-МетоксисукцйНИЛ-2-цианоаэиридин,

2,64 г монометилового эфира янтарной кислоты, 1,36 г 2-цианоазй- ридина и 4,3 г дициклогексилкарбодиимида конденсируют в 25 мл эфира и обрабатывают аналогично тому, как описано в примере 24. При этом получают 1,75 г бесцветного масла. Элюент для хроматографической очистки на колонке - хлороформ-ацетон-циклогексан 5:5:1,

Пример 26. 1-(С1,-О-Ацетиллактоил)-2-цианоазиридин.

2, 64 г DL-Ацетилмолочной кислоты растворяют в 26 мл эфира. При охлаждении льдом добавляют 1,36 г 2-цианоазиридина и 4,3 г дициклогексилкарЬодиимида и перемешивают 2 ч. После обработки и очистки аналогично тему, как описано в примере 25, получают 2,2 г желтоватого масла.

Пример 27. 1-Сукцинамоил-2цианоазиридин.

1,85 г моноамида янтарной кислоты суспендируют в 35 мл тетрагидрофурана. При охлаждении льдом добавляют 3,.4 г дициклогексилкарбодииМида и 1 г 2-цианоазиридина. Смесь выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, отфильтровывают дициклогексилмочевину и упаривают фильтрат. Получают 0,35 г вещества с т.пл. 68-72°С.

Пример 28. 1-(2-Ацетокси-4ацетаминобензоил.)-2-цианоазиридин. 4,5 г ОЬ-О-диацетил-И-аминосалициловой кислоты, 1,3 г 2-цианоазиридина и 4,1 г дициклогексилкарбодииМида подвергают взаимодействию в 45 мл тетрагидрофурана. После отделения дициклогексилмочевины фильтрование упаривания фильтрата и кристёшлиза ции остатка с эфиром получают 1,4 вещества с т.пл. 118-120с. Пример 29, 1-(6-Хлорпирид азин-3-карбонил)-2-цианоазиридин. 1,1 г б-хлорпиридазин-3-карбоно вой кислоты суспендируют в 11 мл тетрагидрофурана и при охлаждении добавляют 0,47 г 2-ци.аноазиридина 1,5 г дициклогексилкарбодиимида. После 1 часового перемешивания при комнатной температуре отфильтровывайт дициклогексилмочевину и кристаллизуют требуемый продукт с эфиром.п Выход 0,7 т; т.пл. 109-115°С. Пример 30. 1-(н-Ацетилглиц 2-цианоазиридин. 5,85 г N-ацетилглицина, 3,4 г 2-цианоазиридина и 10,8 i дициклогексилкарбодиимида перемешивают 2 ч при комнатной температуре -в 60 мл тетрагидрофурана. Затем отфильтровывают выпавшую дициклогексилмочеви ну, упаривают фильтрат и переметпнвают остаток с эфиром. Получают 5,2 г сырого продукта. Продукт может быть перекристаллизован из смес эфира с метанолом и плавится при 102-104°С. Пример 31„ 1-ГИППУРОИЛ-2цианоазиридин. 3,6 г гиппуровой кислоты и 1,36 2-цианоазиридина растворяют в 36 мл тетрагидрофурана и -при охлаждении льдом добавляют 4,3 г дициклогексил карбодиимида. Через 2 ч отфильтровывают дициклогексилмочевину и упаривают фильтрат. Остаток перекриста лизовывают из смеси хлористый метилен - лигроин и получают 1,35 гаещества с т.пл. 78-8lc. Пример 32. 1-(Фталимидоаце тил)-2 цианоазиридиНе Яолучан}т аналогично из 4,1 г фталилглицина. алход- 3,3 г, т.пл, 126-128 0. Пример 33. 1-(ПЬ-Ь-Ацетил аминопропионил)-2-цианоазиридин. Получают аналогично кз 3,9 г ацетилаланина. Продукт представляе собой водорастворимое масло. Пример 34, 1(Ь-Ь-АцетЯламино-фенилацетил)-2-цианоазиридин Получают аналогично из 4,2 г Н-ацетил-ОЬ-Б-фенилглицина. Перемешивают ч при комнатной температуре, далее подвергают обычной обрабо ке. Получают 1,3 г вещества с т.пл 96-102 0. Пример 35. 1-(DL-L-Ацетиламино-р-фенилпропионил)-2-цианоазир дин. Получают аналогично из 2,1 г Nацетил-ПЬ-фенилаланина, Остаток пос ле упаривания кристаллизуют из эфира. Выход 1,25; т.кип. 97-109°С. Пример 36. 1-Бензилоксикарбонилглицил-2-цианоазиридин. Получают аналогично из 4 г карбобензоксиглицина. После обычной обработки выделяют 3,7 г масла ,Пример 37, 1-(N-n-тозилглицил)-2-цианоазиридин, Получают аналогично из 4,6 г й-тозилглицина. Остаток после упаривания растирают с эфиром, получают 4,1 г вещества с т.пл, 124-128°С, Пример 38, 1-(н-Трифторацетилглицил) -2- цианоазиридин, Получают аналогично из 3 г ы-трифторацетил-глицина, Выделено 3,7 г вещества в виде масла, П р и.м е р 39, 1-(Н-Ацетил-ПЬлейцил)-2-цианоазиридин, 3,4 г И-ацетил-DL-лейцина суспендируют в 34 мл тетрагидрофурана, добавляют 1,36 г 2-цианоазиридина, охлаждают и добавляют при перемешивании 4,4 г дициклогексилкарбодиимида. смесь видернсивают 2 ч в ледяной бане, затем в течение ночи при комнтйной температуре. После этого отфильтровывают дициклогексилмочевину и упаривают фильтрат. Остаток растирают с эфиром, получают 2,89 г белых кристаллов с т,пл, 112-11б с, П р и м е р 40, 1-{ВЬ-ь-Ацеталвддо-этоксималонил)-2-цианоазиридин, 3,8 г МОНОЭТШ1ОВОГО эфира ацетамидомалоновой кислоты суспендируют в 40 мл эфира, добавляют 1,35 г2цианоазиридина и 4,3 г: дициклогекснлкарбодииМида и перемешивают 2 ч в ледяной бане. После этого отфильтрош:авают дициклогексилмочевину и после упаривания фильтрата выделяют 0,5 г белых кристаллов с т.пл, 124-1270с, Пример 41, 1-{2-Пирролидон1-метилкарбонил)-2-цианоазиридин, 2,2- г 2-пирролидон-1-уксусной кислоты суспендируют в 44 мл тетрагидрофурана и при перемешивании и охлаждении льдом добавляют 1,04 г 2-цианоазиридина и 3.3 г дициклогексилкарбодиимида , через 2ч (О С) и 5 ч при комнатной температуре отфильтровывают дициклогексилмо евину, фильтрат упаривают и после растирания остатка с эфиром получают 2,5 г кристаллического продукта с т,пл. 86-90с (вспенивание), Пример 42, 1-(4-Метилбензамидоацетил)-2-дианоазиридин. Аналогично примеру 10 из 0,96 г fl-холил глицина (т,пл, 161-1б2 С) и 0,34 г 2-цианоазиридина в 10 мл тетрагидрофурана при добавлении 1,08 г дициклогексилкарбодиимида (при 10-15°С), перемешивая 30 мин при 10-15®С и 2 ч при комнатной температуре, отфильтровывая цициклогексилмочевину (т.пл. 228°С) и упаривая фильтрат в вакууме, получают сырое требуемое вещество. Это вещество растворяют в .этилацетате, экстрагируют полученный раствор насыщенным водным pacTBOpioM бикарбоната натрия, высушивают органическую фазу и упаривают. Остаток после упаривания дважды растирают с эфиром, при этом получают 0,95 г требумого вещества с -т.пл. 92-94 0.

Пример 43. 1-(3,4-Метилендиокси-бензоил )-2-цианоаэиридин.

К раствору 0,68 г 2-цианоазиридина и 1,2 г триэтилампна в 100 мл абс. эфира добавляют при 0°С раствор 1,85 г 3,4-метилендиоксибензоилхлорида в 80 мл . эфира, перемешивают 1 ч при 0°С и 1 ч при комнатной температуре, отсасывают на; фильтре выпавшую соль с НС1, эфир, упаривают, остаток после упаривания растирают с 45 мл эфира, полученные кристаллы отсасывают на фильтре, получают 1,75 г требуемого вещества с т.пл. 95-.97°С.

Пример 44. 1-(н-Формилглицил ) -2-цианоазиридин .

2,06 г N-фармилглицина суспендируют в 20 мл тетрагидрофурана, добавляют при охлаждении льдом 1,36 г 2-цианоазиридина и 4,3 г дициклогексилкарбодиимида и перемешивают 2 ч. После обычной обработкиполучают 0,85 г растворимых « воде кристаллов с т.пл. 51-56°С.

Пример 45. 1-(К-Ацетил-кметилглицил)-2-цианоазиридин.

Получают аналогично из 2,6 г М-ацетилсаркозина. Выход 1,7 г вещества в виде желтоватого масла.

Прим.ер 46. 1-(к-Ацетилглицил-Глицил)-2-цианоазиридин.

5,05 г г ацетилглицил-глицила растворяют в 60 мл N,N-димeтилфopмамида и при охлаждении льдом добавляют 2 г 2-цианйазиридина и 6,3 г дициклогексилкарбодиимида. Через 2 ч (). и 2 ч при комнатной температуре отфильтровывают дициклогексилмочевину, фильтрат упаривают в вакууме и после перерастворения остатка в этилацетате получают 1,4 белых, Е(астворимых в воде кристаллов, с т.пл. 70-76 С,

I ; .

Пример 47. 1-(н-Этоксикар бонилглицил)-2-цианоазириди н.

Получают аналогично тому, как опсано в примере 45 из 2,94 г N-этокскарбонилглицина. Выход 2,6 г, растворимые в воде кристаллы, т.пл. 55sa c.

Пример 48. 1-(5-Ацетилгидантоил)-2-цианоазиридин..

3 г 5-ацетилгидантоиновой кислоты суспендируют в 30 мл тетрагидрофурана, добавляют 1,28 г 2-цианоазиридина, а также 4 г дициклогексилкарбодиимида при охлаждении льдом и . перемешивании. Смесь перемешивают 4 ч на холоде, затем выдерживают в 5 течение ночи при комнатной температуре, отфильтровывают дициклогексилмочевину и упаривают фильтрат. После растирания с эфиром получают кристаллический остаток (2 г) с т.пл. 11810/ 122°С..

.Пример 49. 1-(ОЬ-2н-Ацетилглутаминил)-2-цианоазиридин.

Требуемый продукт получают аналогично из 3,8 г.N-ацетилглутамина, 5 1,36 .г 2-цианоазиридина и 4,4 г дициклорексилкарбодиимида в 38 мл тетрагидрофурана в виде масла.

Пример 50. 1-Гадантоил-2цианоазиридин.

Q 2,36 г гидантоиновой кислоты при аналогичном проведении реакции дают 2 г вещества с т.пл. llO-ll C.

Пример 51. 1-(N-Бензолсульфонил-К-И-пропилглицил)-2-цианоази25 ридин,

2,6 г Н-бензолсульфонил-Н-н-пропилглйцина растворяют в 26 мл эфира, добавляют 0,68 г 2-цианоазиридина и при охлаждении льдом 2,16 г дициклогексилкарбодиимида. После обычной обработки получают 2,3 г вещества в виде масла.

Пример 52. l(N-f -Xлopпpoпиoнилглицил )-2-цианоазирИдин.

Получают аналогично из 3,3 хлорпропиониЛглицина в 33 мл тетрагидрофурана. Выход 1,4 г, т.пл. Ы-12°С. .

I . П р и м е р 53. l-(DL-2-N-Aцeтилa lинocyкцинaмoил)-2-цианоазиридин. 0

Получают аналогично из 4,5 г N-ацетиласпарагина. Выход 1,2 г растворимого в воде аморфного продукта.,

Пример 5-4. 1-( Н-Лцетил-Валанил)-2-циано-ВЬ-азиридин.

. Если заменить использовавшийся в примере 33 рацемический N-ацетилаланин на К-ацетил-В-аланин, /ci/J°

+64, то после отделения дициклогексилмочевины получают смесь дйастереомеров, из которой два возможных изомера могут быть выделены повторной перекристаллизацией из эфира:

5 Изомер А: т.пл. 109-111 С (из

эфира), хроматографически чистый, ,6(С Ij СН,ОН),

Изомер Б: т.пл. 87-89 0 (из смеси ацетон-лигроин 1:1), хроматографи0 чески, чистый,oil° -166,0 (С If

CHjOH), . -ч

Пример 55. 1-(N-Феноксикарбонилглицил)-2-цианоазиридин. Получают аналогично из 3,9 г

5 К-феноксикарбонилглицина в 40 мл

эфира. Выход 2 г, вещество в виде масла.

Йример 56. 1-(о6-Ацетиламиноизобутирил)-2-цианоазиридин.

Вещество в виде масла получают аналогичным образом из 5,4 г oL -ацетил аминоизомасляной кислоты в 50 мл тетрагидрофурана.-Продукт очищают хроматографией на колонке силикагелем, используя элгоент, указанный в примере 25. i

Прлмер 57. 1-(вС-Фталимидопропионил)-2-цианоазириднн.

Получают аналогичным образом из 2,5 г о6-фталимидопропионовой кислоты в 25 мл тетрагидрофурана. Очищают колоночной хроматографией, вымывая смесью гептан-метилэтилкетон 2:1, получают 1,4 г вещества в виде масла.

Пример 58. 1-(к-Ацетил-Нфенилглицил )-2-гцианоазиридин.

Получают аналогичнЕаМ образом из 3,86 г и-ацетил-Н-фенилглицина в 40 мл тетрагкщрофурана. Выход 3 г белых кристаллов с т.пл. 69-75 С.

Пример 59. 1-(Ы-Ацетил-Нбензилглицил)-2-цианоазиридин,

Получают аналогично из 4,14 г N-aцeтил-N-бeнзилглицинa в 40 мл тетрагидрофурана.Получено 3,9 г вещества в виде масла.

Пример 60. 1-(к-метоксиацетилглицил)-2-цианоазиридин.

2,94 N-метоксиацетилглицина растворяют в 29 мл тетрагидрофурана, при перемешивании и охлаждении льдом добавляют 1,36 г 2-цианоазиридина и 4,3 г дициклогексилкарбо-. иимида и перемешивают 2ч. После отделения дициклогексилмочевины / из фильтрата выделяют 2,8 г кристаллов, которые с целью очистки растворяют в этилацётате и осаждают лигроином, т.пл. 70-72с.

Пример 61. 1-(р-Ацетиламинопропионил)-2-цианоазиридин. Получавэт аналогичным образом из 2,6 г 5-ацетилаланина. Выход 1,7 г вещества в виде растворимого в воде масла.

Пример 62. 1-(4-Ацетаминобутирил)-2-цианоазиридин.

Получают аналогичным образам из 4,4 г 4-ацетаминомасляной кисло:. Кристаллический продукт {3,8 г) перекристаллизовывают из смеси эфира с хлористым метиленом, т.пл. 72-75 0.

Пример 63. 1-(6-Ацетиламиногексаноил)-2-цианоазиридин.

3,46 г 6-ацетиламинокапроновой кислоты, 1,36 г 2-цианоазиридина и 4,3 г дициклогексилкарбодиимида конденсируют и обрабатывают обычным образом в 35 мл тетрагидрофурана. Получают 1,1 г вещества с т.пл..

74-77 0 (перекристаллизация из смеси этилацетатлигроин).

Пример 64. 1-Циклогексилацетил-2-цианоазиридин.

В раствор 0,68 г 2-цианоазиридина II 1,2 г триэтиламина в 30 мл абс. эфира прибавляют по каплям при раствор 1,6 г циклогексилацетилхлорида в 10 мл абс. эфира, перемешивают 1 ч при и,1 ч при комнатной тем0 пературе, отсасывают на фильтре выпав шую соль с СН1 (1,38 г), фильтрат упаривают, остаток после упаривания(растворенный в небольшом количестве эфира) трижды обрабатывают 5 мл воды, 5 -эфирную фаз высушивают и упаривают, получают 1,62 г требуемого вещества в виде масла. Результаты элементного анализа и данные ПМР- имасс-спектров подтверждают структуру требуемого 0 соединения.

Пример 65. 1-(2,4-Диxлopбeнзoил)-2-циaнoaзиpидин.

Получают аналогично примеру 64 из 2,09 г 2,4-дихлорбензоилхлорида 5 (в 10 мл Эфира) и 0,68 г 2-цианоазйридина, а также 1,2 г триэтиламина (в 50 мл абс. эфира), не обрабатывая водой. Из 2,2 г полутвердого продукта реакции (после растирания ,. с 4 мл эфира получают 1,14 г требуемого вещества с т.пл. 95-97с.

Пример 66. 1-Циклогексилкарбонил-2-цианоазиридин.

Получают аналогично примеру 64 Из 1,46 г хлорангидрида циклогексан5 карбоновой кислоты, г 2-цианоазиридина и 1,2 г триэтиламина 1,45 г требуемого вещества в виде масла, причем масс- и ПМР-спектры согласуются с его структурой.

Пример 67. 1-(N- -Метоксибензамидоацетил)-2-аианоазиридин.

1,04 г Ы- -метоксибензоилглицина -(т.пл. 173-175 0) суспендируют в

10 мл сухого тетрагидрофурана, добавляют 0,34 г 2-цианоазиридина и затем при 10-15°С 1,08 г дициклогексилкарбодимида, смесь перемешивают при этой температуре в течение 4 ч, фильтруют, промывают на фильт0 ре тетрагидрофураном и эфиром (промывные жидкости объединяют с фильтратом). Полученное таким образов твердое вещество (1,1 г; т.пл. 224j227c) является 1, 3-дициклогексил5 мочевиной. Фильтрат упаривают в вакууме и остаток после упаривания растворяют в этчлацетате. Этот раствор встряхивают с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, орга0 ническую фазу отделяют, высушивают

и упаривают (в вакууме). Остаток после упаривания вновь растворяют в этилацётате (15 мл), добавляют петролейный эфир до выпадения масла,

5 жидкость декаНТируют, масло дважды

растирают с петролейным эфиром и получают 0,85 г требуемого вещества; т.пл. 117-120°С.

Пример 68. 1-Карбамоилацетил-2-дианоазиридин.

2,15 г дициклогексилкарГюдиимида добавлчют порциями при 0-5°С к суспензии 1,08 г карбамоилуксусной кислоты и 0,68 г 2-цианоазиридина в 13 мл тетрагидрофурана, перемешивают 1 ч при и 2 ч при комнатной температуре, фильтруют, промывают тетрагидрофураном и эфиром, объединяя промывные жидкости с фильтратом и получают таким образом 2,2 г дициклогексилмочевины {т.пл. 226-228 Фильтрат упаривают в вакууме, остаток растирают с эфиром и получают в итоге 1,3 г требуемого вещества с т.пл. 115-119с.

Пример 69. 1-(2-Тиофенкарбонил)2-цианоазиридин.

Аналогично примеру 4 из 1,47 г хлорангидрида тиофен-2-карбоновой кислоты и 0,68 г 2-цианоазиридина после 1-часового перемешивания при 0°С и 30-минутного перемешиванияпри комнатной температуре (1,3 г аммонийной соли) с последующим упариванием маточного эфирного раствора получают 1,45 г вещества в виде масла, из. которого после хроматографической очистки на колонке с силикагелем (150 г силикагеля; элюирование хлороформом) получают 1,1 г , требуемого вещества в виде масла. Последнее при более длительном стоя НИИ затвердевает.

Пример 70. 1-(3-(2-Фурил)акрилоил)-2-цианоазиридин.

К раствору 0,68 г 2-цианоазиридина и 1,2 триэтиламина в 30. мл абс. эфира прибавляют по каплям

при раствор 1,56 г хлорангидрида р-Фурил(2)-акриловой кислоты в 10 мл абс. эфира, перемешивают 1 при ОС и 1 ч при комнатной температуре, выпавшую соль триэтиламина отсасывают на фильтре (1,28 г), эфирный фильтрат упаривают до объема приблизительно 10 мл, три раза встряхивают с 4 мл воды, эфирную фазу высушивают и упаривают, получают 1,56 г темно-коричневого масла которое подвергают хроматографической очистке на колонке с силикагелем (150 .г силикагеля; элюирование хлороформом) и таким образом получают 0,83 г требуемого вещества в виде масла, которое затвердевает при более длительном стоянии.

Это же вещество может быть полу|чено другим путем: 2,1 г дициклогексилкарбодиимида (растворенного в 10 мл эфира) при 0°С добавляют к

«раствору 1,38 г (i-(2-фурил}-акриловой кислоты и 0,68 г 2-цианоазириди

на в 30 мл эфира, перемешивают 2 ч при 0°С и выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, отфильтровывают 2,2 г дициклогексилмочевины, эфирный фильтрат трижды встряхивают с 4 мл воды, высушивают и упаривают, после аналогичной очистки на -колонке с силикагелем получают 0,9 г масла, затвердевающего при многодневном стоянии. После растирания с петролейным эфиром, т.пл. 59-61 С.

Пример 71. 1-(3-ХЛорпропионил )-2-цианоазиридин.

Аналогично примеру 70 из 1,27 г хлорангидрида р-хлорпропионовой кислоты и 0,68 г 2-цианоазиридина или из Ь-хлорпропионовой кислоты и 2цианоазиридина с помощью дйциклогексилкарбодимида без очистки на колонке с силикагелем получают 0,94 г требуемого вещества в виде желтоватого масла (данные элементного анализа, ПМР- и масс-спектров согласуются с его структурой).

Пример 72. 1-Стеароил-2цианоазиридин.

К раствору 0,34 г 2-гцианоазирчг дина и 0,6 г триэтиламина в 30 мл абс. эфира добавляют при раствор 1,51 г хлорангидрида стеариновой кислоты в 10 мл абс. эфира, перемешивают 1 ч при и 1 ч при комнатной температуре, отделившийся продукт отсасывают йа фильтре, перемешивают его со 100 мл этилацетата, отсасывают (0,65 г соли триэтйламина) и упаривают этилацетатный фильтрат- вместе с эфирным. После растирания с эфиром остатка после упаривания получают 1,2 г требуемого вещества с т.пл. 85-88°С. .

Пример 73. 1-ПрЬпионил-2цианоазиридин.

К раствору 0,68 г 2-цианоазиридина и 1,2 г триэтиламина в 40 мл абс. эфира прибавляют по каплям при в т ечение приблизительно 15 мин раствор 0,92 г пропионилхлорида в 40 мл абс. эфира, перемешивают 1 ч при 0°С и 2 ч при комнатной температуре, отсасывают на фильтре выпавшую соль, прсяиыйают эфиром, объединяя промывную жидкость с фильтратом, фильтрат Ьтаривают . в вакууме, получают 1,44 г масла. Масло растворяют в этилацетате, встряхивают с насыщенным раствором бикарбоната натрия и после сушки упаривают этилацетатный раствор в вакууме. Получают 1,14 г требуемого вещества в виде светлого масла, данные элементного анализа, масс- и ПМР-спектров подтверждают его структуру. Вещество немного загрязнено водой.

Пример 74. 1-Фен6ксиацетил2-цианоазиридин. Аналогично примеру 73 получают 1,45 г этого вещества т.пл, 92-94 из 1,7 г хлорангидрида феноксиуксу ной кислоты и О,68 г и 2-цианоазирид на, При этом отжатое на фильтре по ле перемешивания вещество (2,4 г) растирают с 70 мл.этилацетата, оставшуюся соль триэтиламина (1,2 отсасывают на фильтре, этилацётатны раствор упаривают в вакууме и оста ток после упаривания растирают с эфиром. Таким образом, получают 0,85 г требуемого вещества с .т.пл. 92-94с, остальные 0,6 г этого вещества (т.пл. 92-94с) получают уп риванием первого эфирного фильтрат та с последумщим растиранием остатка эфиром. Пример 75. 1-Фенилацетил2-цианоазиридин. 1,28 г этого вещества (т.пл. 76-78 с) получают аналогично примеру 73 из 1,54 г хлорангидрида фенил уксусной кислоты и 0,68 г 2-цианоазиридина, причем после отделения соли триэтиламина с НС1 и упаривани эфирного фильтрата полученный остаток растирают с эфиром, в результате чего требуемый продукт получают в кристаллическом виде. Пример 76. 1-(4-Метилбензо ил)-2-цианоазиридин. Это вещество (масло; 1,8) получа ют аналогично примеру 73 из 1,54 г П-метилбензоилхлорида и О,-68 г 2цианоазиридина. Оно содержит неболь шое количество этилацетата и воды. Данные элементного анализа, ПМР- и масс-спектров согласуются с его структурой. Пример 77. 1-(2-Бензофуроил )-2-11ианоазиридин. Получают 1,3 г этого вещества (т.пл. 92-Э4°С) аналогично примеру 75 из 1,8. г бензофуран-2-карбонилхлорида и 0,68 г 2-цианоазиридина. Пример 78. 1-(1-Метил-3нифопиразол-4-карбонил )-2-цианоазиридин. Раствор 1,89 г хлорангидрида 1метил-З-нитропиразол-4-карбоновойкислоты в 20 мл абс. эфира и Ю мл абс. тетрагидрофурана прибавляют по каплям при О - к раствору 0,68 г 2-цианоазиридина и 1,2 г тризтиламина в 15 мл абс. эфира, перемешивают 2,5 ч при О С, декантируют этот раствйр от образовавшегося масла и упаривают его в вакууме, полученный маслообразный остаток после упаривания растворяют в этилацетате, растирают отделенное масло с этим этилацетатным раствором, отсасывают на фильтре нерастворимый хлоргидрат триэтиламина, встряхивают этйлацетатный раствор с водным раствором бикарбоната натрия, высушивают и упаривают органическую фазу в вакууме, получают 2,1 г масла. Это масло растирают дважды с эфиром и затем с изопро- панолом, образуется вязко.е масло, которое выдерживают затем в течение ночи в изопропаноле. При этом образуется 1,1 г требуемого вещества с т.пл. 66-72°С, которое немного загрязнено его изомером (с открытым азиридиновым циклом). Пример 79. l-(N-Этoкcиларбонил-Н-метил- -аминопропионил)2-цианоазиридин. 3,5 г И-этоксикарбонил-н-метил-рс1 /1инопропионовой кислоты растворяют в 35 мл тетрагидрофурана, добавляют при перемешивании и охлаждении льдом.1,36 г 2-цианоазиридина и 4,3 г дициклогексилкарбоциимида и перемешивают 2 ч. Далее отделяют выпавшую дйциклогексилмочевину и получают после обычной обработки 3,7 г требуемого вещества в виде масла. Пример 80. 1-(|3-Фталим)9допропионил)-2-цианоазиридин. 2,5 г |3-фталимидопропионовой кислоты растворяют в 25 мл диметилформамида и при перемешивании и охлаждении льдом добавляют 2,46 г дициклогексилкарбодиимида и 0,78 г 2-цианоазиридина. Время перемешивания: 2 ч в ледяной бане, 4 ч при комнатной температуре. После отделения дициклогексилмочевины прлучают сырой продукт, который далее перекристаллизовывают изэтилацетата. Выход 1 г, т.пл. 168-170 0.. Пример 81. Сукцинил-8ис-(2циано-1-азиридин) 1,18 г янтарной кислоты и 4,3 г дициклогексилкарбодиимида растворяют в 50 МП тетрагидрофурана, после чего через непродолжительное время происходит осаждение. Добавляют 1,36 г 2-цианоаЭиридина и перемешивают 2 ч на ледяной бане. После отделения дициклогексилмочевины остаток после упаривания кристаллизую т с эфиром и получают таким образом 0,65 г вещества с т.пл. 139144°С. Пример 82. Декандиол-бис(2диано-1-азиридин). 4 г себациновой кислоты аналогичным образом подвергают взаимодействию с 2,7 г 2-цианоазиридина. Полу1ают 1 г вещества с т.пл. 11-Q2°C (перекристаллизация из смеси этилацетат-лигроин ). Пример S3. Этанфосфоно(2-циано-2-азиридин). 1,36 Г 2-цианоазиридин и 2,78 мл триэтилгии1ина растворяют в 15 мл абс. эфира. К зтому раствору при перемешивании и охлаждении льдом прибавляют по каплям раствор 1,47 г

дихлорангидрида этанфосфоновой кислоты в 15 мл а.бс. эфира. После выдерживания в течение ночи смесь фильтруют, остаток промывают этилацетатом и после упаривания фильтрата и растирания остатка с эфиром получают 0,85 г растворимых в воде кристаллов с т.пл. .

П р и м е р 84. DL-(2-Ы-Ацетиламиносукцинил)-,4-6ис-(2-циано-1азиридин).

Суспензию 4,5 г Н-аЦетиласпаратиновой кислоты в растворе 3,5 г .2-цианоазиридина и 11,1 г дициклогексилкарбодимида в 45 мл тетрагидрофурана перемешивают 2 ч на ледяной бане и обрабатывают обычным .образом. Маслообразный продукт после упаривания подвергают хромаТографической очистке на колонке с силикагелем аналогично примеру 25 и получают 0,6 г растворимого в воде аморфного продукта.

Прим е р 85. 2-1 ано-1-(диэтоксифосфорил)-азиридин.

Раствор 2,.5 г хлора нг ид Рида диэтилфосфорной кислоты в 12 мл абс. эфира при охлаждении льдом прибавляют по каплям к раствору 1,45 г ; 2-цианоазиридина и 3 мл триэтиламина в 14 мл абс, эфира. Через 2 ч отфильтровывают выпавшую соль, промывают эфиром, фильтрат уларивают, остаток очищают Х15ома1 ографией на колонке с силикагелем аналогично примеру 25, Таким образом получают 1,5 г бесцветного масла,

Пример 86. 1-(3-Хлорциридазин-6-меркаптоацетил)-2-цианоазиридин,

К раствору 2,28 г 3-хлорпиридазин6-меркаптоуксусной кисльты и 0,76 г 2-цианоазиридина в 25 мл тетрагидрофураца добавляют при охлаждении льдом 2,4 г дициклогексилкарбодимида и перемешивают 2 ч. Послевыдерживания смеси в течение ночи при комнатной температуре выпавшую дициклогексилмочевину отсасывают на фильтре, фильтрат упаривают в вакууме и остаток растворяют в этил- ацетате. Затем фильтрую-т их с добавлением угля, вновь упаривают и растирают с эфиром. Таким образом юлучают 0,65 г вещества с т,пл, 104-107°С.

Пр и м е р 87, 1-(4-Этоксикарбойилбензоил)-2-цианоазиридин, . К раствору 0,68 г. 2-цианоазиридийа и 1,2 г триэтиламина в ВО мл эфира прибавляют по каплям при раствор 2,18 гЦ-Зтоксикарбонилбензоилхлорида в 20 мл эфира, перемешивают 1 ч при 0°С и 1 ч при комнатной температуре, отсасывают на фильтре выпавшую соль триэтиламина, фильтрат упаривают, остаток после упаривания растирают с йфиром, получают 1,45 г сырого продукта (т,пл, 8286С), из которого после хрсматографической очистки на колонке 5 с силикагелем (элюирование этилацетатом; 110 г силикагеля) выделяют 1,3 г требуемого вещества с т.пл, 89-9-1с.

Это же вещество получают по

0 следующей методике: к смеси 0,97 г Щ-э ток сик арбонилбен зойнойкислоты и 0,34 г 2-цианоазиридина в 15 мл эфира при добавляют раствор 1,1 г дициклогексилкарбодиш4ида в

5 5 мл эфира, перемешивают при этой температуре 2 ч и 1 ч при комнатной температуре, вьшавшую дициклогексилмочевину (1,13 г) отсасывают на фильтре, фильтрат упаривают

Q и остаток растирают примерно с

3 мл эфира. Выход 0,66 г, т.пл, 9294°С,

1 Пример 88, 1-(н,Н-Диэтилсукцинамоил)-2-циа ноа з иридин,

5 К суспензии 3,46 г К,ы-диэтилмоноамида янтарной кислоты 4,3 г дициклогексилкарбодиимида в 35 мл тетрагидрофурана добавляют 1,36 г 2-цианоазиридина, После 2-часового перемешивания на ледяной бане и выдерживания смеси в течение ночи при кс 1натной температуре отфильтровывают дициклогексилмочевину к упаривают фильтрат. Получают 2,9 г соединения в виде масла,

5 Пример 89. 1-Ск-(Фуран-2карбонил)- г л ицилД - 2 -циа ноа з иридин. К смеси 1,69 г N-(2-фуроил)-глицина и 0,68 г 2-цианоазиридина в 18 мл тетрагидрофу1рана медленно

0 -добавляют при О - 5°С 2,25 дициклогексилкарбодиимида , перемешивают 1 ч при 0°С и 3 ч при комнатной тесперату е, отсасывают на фильтре выпавшую дициклогексилмочевину

5 (2,2 г; т,пл, ), фильтрат упаривают в еакууме, маслообразный остаток дважды растирают с эфиром и получают в итоге 1,3 г требуемого /вещества с т,пл, 93-100с.

Получение используемого в-качестве исходного соединения Ы-(27Фуроил)-глицина осуществляется следующим образом: к 2,5 г аминоуксусной кислоты, 0,8 г твердого NaOH, 2 г

безводной соли в 20 мл воды добавляют по каплям при lO-lS c 2,6 г хлорангидрида фуран-2-карбоновой кислоты, перемешивают 2,5 ч при 15с, добавляют при охлаждении льдсм 8 мл

конц, НС1, оставляют на 30 мин в ледяной бане, выпавшее вещество отсасывают на фильтре, промывают водой и получают таким образе 2,5 г Н-(о(,-фуроил)-аминоуксусной кислоты с

т,пл, 165-168 с,

Пример 90. 1-и-Вутилсульфинилацетил-2-цианоазиридин.

К раствору 2,8 ,г полученного согласно примеру 7 1-Н-бутилмеркаптоацетил-2-цианоазиридина в 60 мл хлороформа прибавляют по каплям при комнатной температуре раствор 2,93 г м-хлорбензойной кислоты в 20 мл хлороформа, перет ешивают 2 ч при комнатной температуре, упариваю в вакууме До объема приблизительно 40 мл, трижды встряхивают с 8 мл водного раствора бикарбоната натрия высушивают органическую фазу, упаривают хлороформ и получают 2,64 г требуемого вещества в виде масла. После хроматографической очистки на колонке со 180 т силикагеля (элюмирование этилацётатом) получают 1,07 г индивидуального по данньм тонкослойной хроматографии вещества в виде вязкого желтового масла, Аналитические данные элементного анализа, ПНР- и масс-спектров codt ветствуют его структуре.

Пример 91. 1-Циклопропилкарбонил-2-цианоазиридин.

1,34 г этого соединения получают в виде масла аналогично примеру 87I 1,36 г 2-цианоазиридина и 2,2 г триэтиламина в 30 мл эфира подвергают взаимодействию с 2,09 г нлррангидрида циклопропанкарбоновой кислоты, затем эфирный фильтрат после отделения соли триэтиламина с НС1 трижды экстрагируют 4 мл воды, эфирную фазу высушивают и упаривают. После очистки 1 г этого соединения хроматографией на колонке -со 100 г силикагеля при элюировании хлороформом получают О,5 г требуемого соединения в виде масла. Аналитические данные элементного анализа, ПМР- и массспектров соответствуют его структуре.

Пример 92. 1-Циклопpoпилкapбoнилaминoaцeтил-2-циaнoaэиpидин. .

то вещество получают при взаимодействии 0,71 г циклопропилкарбонилглицина (т.пл. 128-130с) с 0,34 г 2-циклоазиридина в 9 мл тет гидрофурана в присутствии 1,08 г дициклогексилкарбодиимида аналр но примеру 89 с выходом- 0,75 г Лт. пл. 116-118 с),

Использующийся в качестве исходного соединения циклопропилкарбонилглицин получают аналогично примеру 89 из хлорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты и аминоуксусной кислоты.

П р и м е р 93. 1-(2-Метилтиазол-5-карбонил)-2-цианоазиридин,

К 1,6 г 2-метилтиазол-5-карбоновой кислоты (т.пл. 209С) и 0,76 у: 2-цианоазиридина в 20 мл,тетрзгиярофурана добавляют при 2,4 г дициклогексилкарбодиимида, перемешивают i ч при и 3 ч при комнатной температуре, выпавшую дициклогексилмочевину отсасывают на фильтре, 5 промывают тетрагидрофураном и эфиром, фильтрат упаривают в вакууме, остаток растворяют в этилацетате, экстрагируют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, органичес10 кую фазу высушивают и упаривают в . вакууме, получают 2,33 г вещества в виде масла. Маслообразный остаток после упаривания растворяют в 90 мл эфира, выдерживают в течение ночи

5 при ксмнатной температуре, отсасывают на фильтре выпавшую дициклогексилмочевину, упаривают эфирный раствор и растирают остаток с небольшим количеством эфира, получают 1,4 г

Q требуемого вещества с т.пл. 90-92 с.

Пример 94. 1-(1-(6-Пиридазонил)-ацетил)-2-цианоазиридин.

Суспендируют 3,5 г 1-.(6-пирид- азонил)-уксусной кислоты в 35 мл

5 тетрагидрофурана, добавляют 1,59 г 2-цианоазиридина и при охлаждении льдом 4,91 г дициклогексилкарбодимида. После 2-часового перемешивания на ледяной бане смесь оставляют при комнатной температуре, отделяют дициклогексилмочевину и упаривают фильтрат. Кристаллический остаток растирают с эфиром и отсасывают на фильтре. Получают 3,85 г белых кристаллов с т.пл, 87-91 С, Пример 95. 1-(3,4,5-Три

{метоксибензоил)-2-циакоазиридин,

Аналогично тому, описано в примере 94, из 3,4,5-триметоксибензойной кислоты получают 1-(3,4,50 триметоксибензоил)-2-цианоазиридин : с т.пл. 86-89°С.I

Пример 96. 1-Акрилоиламиноаце Ил-2-цианоазирИдин.

К суспензии 1,29 г N-акрилоилгли5.цина (т.пл, 128-131°С) и 0,68 г 2цианоазиридина в 25 мл эфира прибавляют по.каплям при раствор 2,06 г дициклогексилкарбодиимида в 5 мл эфира, пермешивают 2 ч при 0°С, за0 тет вьщерясивают в течение ночи при комнатной температуре, отсасывают на фильтре.образовавшиеся кристаллы (3,25 г), перемешивают их с 30 мл этилацетата, отфильтровывают не5 растворившуюся дициклогексилмочевину, этилацетатный фильтрат упаривают в вакууме и растирают маслообраз, ный остаток погле упаривания с

эфиром, получают О,63.г требуемого Q /соединения с т,пл. 125-126°С.

Пример 97. N,N-Терефталоилбис -1-(2-цианоазиридин).

К смеси 1,36 г 2-цианоазиридина и 2,4 г триэтиламина в 60 мл абс. 5 эфира прибавляют по каплям при раствор 2,03 г дихлорангидрида

терефталевой кислоты в 20 мл абс. эфира, перемешивают 1 ч при 0°С и 2 ч при комнатной температуре, твердый продукт (5,3 г) ртсасывают на фильтре, тонкоразмельченный твердый продукт встряхивают с 100 мл диоксана при 60 С, отфильтровывают нерастворившуюся часть, фильтрат диоксана упаривают в вакууме, остаток после упаривания растирают с эфиром, получают 2,1 г кристаллов. Полученные кристаллы растирают с насыщенным воднь№« раствором бикарбоната натрия, полученные кристаллы отфильтровывают, промывают водой и таким образом получают 1,8 г требуемого соединения с т.пл. 168170 С.

Пример 98. 1-Пропионил-2цианоазиридин.

К смеси 0,68 г 2-цианоазиридина в 5 мл абс. эфира прибавляют по каплям при комнатной температуре 1,95 г ангидрида пропионовой кислоты, перемешивают 4 ч по этой температуре, затем прибавляют по каплям этот раствор к интенсивно перемешиваемому, раствору бикарбоната натрия в 50 мл воды, дваждаз экстрагируют этилацетатом, объединенный экстракт упаривают в вакууме, получают 1,6 г вещества. Это вещество обрабатывают суспензией 5 г бикарбоната натрия в 30 мл воды, интенсивно перемешивают 30 мин, отсасывают Hai фильтре нерастворившийся бикарбонат, фильтрат дважды экстрагируют этилацетатсм, органическую фазу упаривают в вакууме, получают 0,85 г требуемого вещества, которое иденfiNHo веществу, описанному в примере 73 (по данным тонкослойной хроматографии, масс- и ПМР-спектров). Пример 99. 1-(к(Пиридон(2)ацетил)-2-цианоазиридин.

При перемешивании и охлаждении льдсял объединяют 3,06 г N-пиридон(2)-уксусной кислоты, 1,36 г 2-цианоиэиридина и 4,3 г дициклогексилкарбодиимида и 31 МП тетрагидрофурана. Через 2 ч температуру реакционной смеси повышают до комнатной и отфильтровывают дициклогексилмочевину. Отсаток после упаривания растворяют в бутилацетате, фильтруют, в фильтрат добавляют лигроин и выпавшее масло кристаллизуют с эфиром. Получают 2,9 г вещества с т.пл. 97-102 С, (вспенивание).. .

Пример 100. 1-(1-Метил-Знитропиразол-4-карбонилглицил)-2цианоазиридин.

1,14 г Н-(1-метил-3-нитропиразол-4-карбонил)-глицина (т.пл. 159161 С) растворяют в 70 мл горячего тетрагидрофурана, добавляют 0,34 г

2-цианоазиридина и затем порциями при 25-30с прибавляют 1,5 г дицик-I логексилкарбодиимида, перемешивают 5 ч при комнатной температуре оставляют на ночь, отсасывают на

5 фильтре выпавшее вещество (дициклогексилмочевин), маточный раствор упаривают в вакууме, остаток после упаривания (2,65 г масла), после выдерживания в течение 30 мин в

0 10 мл тетрагидррфурана растирают в нем, получая таким образом 0,45 г требуемого соединения в виде кристаллического вещества с т.пл. 158160°С, из маточного раствора после

5 повторного упаривания и растирания получают еще О,3 г трубемого вещества, которое в качестве примеси содержит незначительное копичестВ9 дициклогексилмочевины, поэтому

0 его растворяют в теплом этилацетате, выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, отсасывают на фильтре выпавшую дициклогексилмочевину, этилацетатный маточный

5 раствор упаривают и остаток повторн6 растирают.о

Использующийся в качестве исходного соединения (1-метил-З-нитропиразол-4-карбонил)-глицин получает из 3,8 г 1-метил-3-нитропиразол-4карбонилхлорида и 2,5 г аминоуксус- ной кислоты аналогично тому, как . :описано в примере 89, с выходом 3,8 г.

5 П р и м е р 101. l-(A-Tpифтopмeтилбeнзoил)-2-цианоазиридин.

К смеси 1,9 г м-трифторметилбензойной кислоты и 0,68. г 2-цианоазиридина в 18 мл тетрагидрофурана

0 добавляют порциями при 2,15 г дициклогексилкарбодиимида, перемешивают 1 ч при и 3 ч при комнатной температуре, отсасывают на фильтре выпавшую дициклогексилмочевину,

5 маточный раствор упаривают в вакууме, остаток растворяют в 50 мл абс. эфира, вьщерживают 3 дня при комнатной температуре, отфильтровывают остаток дициклогексилмочевины, фильтрат

Q дважды промывают по 15 мл воды, высушенную эфирную фазу упаривают, получают 2,7 г вещества. Это вещество растирают с небольшим количестве эфира, отфильтровывают от незначительного количества кристашлического побочного продукта, упаривгиот маточный раствор и получают 2,2 г требуемого вещества в виде масла. После хроматографической очистки на колонке с силикагелем (приблизитель0 но 120-кратное количество силикагеля; элюирование хлороформом) получают индивидуальное по данным тонкослойной хро14атографии вещество (0,65 г). Это же вещество может

5 также получено из м-трифторметилбензоилфторида и 2-цианоазири дина (аналогично примеру 43), Пример 102. 1-Фенилсульфен ил-2-цианоазиридин. К смеси 0,68 г 2-цианоазиридина и 1,2 г триэтиламина в 40 мл абс, эфира прибавляют по каплям при раствор 1,44 г бензолсульфохлорида (т.кип. 38-40°С/О,2) в 40 м абс. эфира (приблизительно в течение 15 мин), перемешивают 1 ч при и 2 ч при комнатной температуре, отсасывают на фильтре выпавшую соль с HCl, маточный раствор упаривают в вакууме, остаток после упари вания растворяют в этилацетате, . встряхивгиот с водньп11 раствором бикарбоната натрия и водой, органичес кую фазу упаривают (маслообразный остаток после упаривания составляет 1,4 г}, маслообразный остаток интен сивно встряхивают четыре разе с петролейным эфиром (по 20 мл), в ре зультате чего остается 0,9 г требуе мого вещества в виде Масла. Оно со- держит немного дифенилсульфида. Дан ные элементного анализа. ПМР- и мас спектров, а также ИК-спектров подтверждают его структуру. Пример 103. 1-(2-Метилсульфинилбензоил )-2-цианоазиридин.. Это вещество (т.пл.143-145с) получают ансшогично примеру 90 из 0,44 г 1-(2-метилмеркаптобензоил)-2 цианоазиридина с выходом 0,15 г, оч щая также хроматографией на колонке Пример 104. 1-Н-Бутилмеркаптоацетилглицил-2-цианвазиридин. К суспензии 1,025 Н -бутилмерка тоацетилглицина (т.пл, 80-82 с) и 1,3 р дициклогексилкарбодиимида в 25 мл эфира прибавляют по каплям при 0°С раствор 0,34 г 2-цианоазир дина в 5 мл эфира, перемешивают 1 при и 1ч при комнатной температуре, отсасыв&ют на фильтре обра зовавшуюся дициклогексилмочевину (1,1 Ff т.пл. 226-230с), эфирный раствор упаривают до объема около 10 мл, дважды встряхивают с 2 мл в ;ды, эфирную фазу, после высушивания упаривают и таким образом получают 0,93 г требуемого вещества в виде желтого масла. Данные элементного анализа, масс- и ПМР-спектров согл суются с его структурой. Вещество содержит небольшое количество и-бу тилмеркаптоацетилглицина. Использующийся в качестве исход ного соединения н-бутилмеркаптоацетилглицин получают из 3,4 г Н бутилмеркаптоацетилхлорида и 2,5 г аминоуксусной кислоты с выходом 2,4 г методом, аналогичным описанному в примере 89. Пример 105. 1-(и-ФенилбЛзоил)-2-цианоазиридин. К смеси 0,34 г 2-цианоазиридина и 0,6 г триэтиламина в 20 мл-абс. эфира прибавляют по каплям при раствор 1,08 г п-фенилбензолилхлорида в 30 мл абс. эфира (в течение приблизительно 15 мин), перемешивают 1 ч при и 2 ч при комнатной температуре, отфильтровывают выпавшее соединение, промывают его эфиром на фильтре, объединяя промывную жидкость с фильтратом, прозрачный эфирный меточный раствор упаривают, остаток растирают с небольшим количеством эфира и получают в итоге 0,7 г требуемого вещества с т.пл. 104-106 С. Пример 106. 1-(2-Метилсульфонилбензоил)-2-цианоазиридин. К раствору 1,2 г триэтиламина и 0,68 г 2-цианоазиридина в 20 мл диоксана прибавляют по каплям при 10-15°С раствор 2,18 г сырого 2-метилсульфонилбензоилхлорида (полученного из 6 г 2-метилсульфонилбензойной кислоты и 12 мл тионил; хлорида при 3-часовом кипячении с обратным холодильником и последующим упаривании избытка тионилхлорида) в 20 мл диоксана, перемешивают 1 ч при этой температуре и 1 ч при комнатной температуре, отсасывают на фильтре образовавшийся хлоргидрат триэтиламина 1,29 мл маточный раствор упаривают в вакууме, остаток после упаривания растирают с изрпропанолом, получают 1,1 г вещества с т.пл. 126-130с, из которого после растворения в этилацетате, промывания этого раствора водным раствором бикарбоната натрия и упаривания этилацетата в вакууме получают 0,4 г требуемого вещества- с т.пл. 135-137°С. Пример 107. 1-(Фенилмеркаптоацетил)-2-цианоазиридин, К раствору 0,68 г 2-цианоазиридина и 2,1 г дициклогексилкарбодкимида в 10 мл эфира прибавляют по каплям При раствор 1,68 г фенилмеркаптоуксусной кислоты в 20 мл эфира, перемешивают 1 ч при 0°С и 2 ч при комнатной температуре, выпавшую дициклогексилмочевину (2,1 г) отсасывают на фильтре, эфирный маточный раствор упаривают до объема приблизительно 10 мл, дважды экстрагируют водным раствором, бикарбоната члтрий и затем водой, эфирную фазу упаривают, получают 0,8 г требуемого вещества в виде желтоватого масла данные элементного анализа, ПМР- и массспектров которого подтверждают его структуру . Пример 108. 1-(к-Лцетилметионил)-цианоазиридин. К суспензии 0,38 г И-ацетил-ВЬметионина и 0,136 г 2-цианоазиридина в 10 мл эфира прибавляют по каплям при перемешивании при раствор 0,412 г дициклогексилкарбодиими да в 5 мл эфира, перемешивают 1 ч при и 2 ч при комнатной температуре и оставляют на ночь при iкомнатной температуре. Образовавшую ся дициклогексилмочевину отфильтровывают, маточный раствор упаривают, остаток после упаривания растирают приблизительно с 3 мл эфира и таким образом получают 0,35 г требуемого вещества с т.пл. 86-88 С. Пример 109. 1-п-Этоксикарбониламинобензоил-2-цианоазиридин. К раствору 0,68 г 2-цианоазириди на и 1,2 г триэтиламина в 50 мл эфи ра прибавляют по каплям при 0°С .рас вор 2,27 г п-этоксикарбониламинобензоилхлорида в 50 мл эфира, перем шивают 1 ч при и 2 ч при комнат ной температуре, образовавшиеся кристаллы отсасывают на фильтре (2,9 г) и маточный раствор упариваю Полученные кристаллы(2,9 г) растира ют с 20 мл этилацетата, при этом 1,27 г хлоргидрата триэтиламина остаются нерастворенными, этилацетатный маточный раствор разбавляют 30 Мл этилацетата, дважды встряхивают с 5 мл водного раствора бика рбоната натрия, органическую фазу упаривают в вакууме, получают 0,6 г требуемого вещества с т.пл. 137-139 Из остатка (1,1 г), полученного после упаривания эфирного маточного раствора, получают еще 0,49 г требу мого вещества, имекицего такую же температуру плавления, растворяя этот остаток приблизительно в 20 мл этилацетата, трижды экстрагируя полученный раствор 5 МП водного раствора бикарбоната натрия и упаривая органическую фазу в вакууме. П р и м е р 110. .1-(3-Циклогексенкарбонил)-2-циаНоазиридин. Аналогично примеру 107 из 1,36 г 2-цианоазиридина и 4,2 г дициклогексилкарбодиимида в 40 мл эфира и 2,52 г 3-циклогексен 1карбоновой кислоты в 20 мл эфира получают 2,07 г требуемого вещества в виде желтого масла, из которого при растворении в 5 мл эфира и выдерживании при комнатной температуре в течение 12 ч вьзделяют еще йемного дициклогексилмочевины. После упаривания эфирного маточного раствора остается 1,8 г желтого масла, которое все еще содержит немного дициклогексилмочевины. Данные элементного анализа, ПМР-« и масс-спектров подтверждают структуру требуемого соединения. Пример 111. 1-(4-Цианобензоил)-2-цианоазиридин К раствору 0,68 г 2-цианоазиридина и 1,2 г триэтиламина в 65 мл эфиа прибавляют по каплям при 0°С раствор 1,65 г 4-цианобензоилхлорида в 25 мл эфира, перемешивают 1 ч при О®С и 2 ч при комнатной температуре, отсасывают на фильтре выпавший хлоргидрат триэтиламина, эфирный маточный раствор упаривают, остаTOK после упаривания растирают с эфиром и после хроматографической очистки на колонке с силикагелем при элюировании хлороформом выделяют 0., 6 г требуемого вещества в виде белого порошка с т.пл, 107-110 С, Пример 112. 1-(Фенилмеркаптоацетиламидоацетил)-2-цианоазиридин. . К смеси 2,25 г N-фенилмеркаптоацетилглицина (т.пл. 118-120с) и 0,68 г 2-цианоазиридина в 18 мл тетрагидрофурана добавляют порциями при 0-5°С 2,2 г дициклогексилкарбодиимида, перемешивают 1- ч при ОС и 3 ч при комнатной температуре, обсасывают на фильтре выпавшую дициклогексилмочевину (2,18 г, т.пл. 226-228°С) промывают на фильтре тетрагидрофураном и затем эфиром,/ объединяя промывные жидкости с фильтратом, объединенный фильтрат упари- вают в вакууме, маслообратный остаток дважды растирают с эфиром, не- растворимое в эфире масло растворя ОТ в 30 мл этилацетата, выдерживают полученный раствор в течение ночи при комнатной температуре, отфильтровывают небольшое количество выпавших кристаллов, фильтрат упаривают в вакууме, получают 1,6 г требуемого вещества в виде желтоватого масла, которое содержит небольшое количество этилацетата. Данные элементного анализа, ЯМР- и масс-спектров подтверждают структуру синтезированного соединения. Использующийся в качестве исходного соединения N-фенилмеркаптоацетилглицин получают следующим образом, К раствору 2,5 г глицина, 0,8 г гидроокиси натрия и 2 .г безводной соды в 20 мл воды прибавляfoT по каплям при 10-15°С 3,73 г фенилмёркаптоацетилхлорида, перемешивают 2,5 ч при этой температуре, добавляют на холоде 8 мл конц. соляной кислоты, через 30 мин отфильтровывают выпавшее вещество, промывают водой и получают таким образом 4,3 г вещества с т.пл. 118-120 С. Пример 113. 1-(2-Фенилциклопропан-1-карбонил)-2-цианоазкридин. К раствору 1,2 г триэтилаглина и 0,68 г 2-цианоазиридина в 20 мл

эфира прибавляют по каплям при раствор 1,8 г хлорангидрида 2-фенилциклопропан-1-карбоновой кислоты в 10 мл эфира, перемешивают 1 ч /при и 2 ч при колшатной температуре, отсасывают на фильтре выпавший хлоргидрат триэтиламина (1,36 г), эфирный фильтрат упаривают до объема примерно 20 мл, дважды экстрагируют порциями воды приблизительно по 3мл, эфирную фазу упаривают, получают 1,43.г вещества в виде желтого масла. Это вещество подвергают хроматографической очистке на колонке, содержащей 300 г силикагеля (элюирование хлороформом) , в результате чего получают 0,83 г требуемого вещества в виде желтого масла. Данные элементного анализа, ПМР- и масс-спектров подтверждают его структуру.

Пример 114. l-.(5-Hop6opHeH2-карбонил)-2-цианоазиридин.

Аналогично примеру 113 из 0,68 г 2-цианоазиридина и 1,2 г триэтиламина в 30 мл эфира и 1,56 г 5-норборнен-2-карбонилхлорида в 10 мл эфира после отфильтровываиия хлоргидрата триэ.тиламина (1,25 г), встряхивания эфирного фильтрата хрилоды с порциями водного раствора бикарбоната натрия по 5 МП и упаривания эфирного раствора получают 1,82 г требуемого вещества в виде желтого масла. Данные элементного анализа-, масси ИК-спектров подтверждают структуру этого соединения.

Пример 115. (2-Ацетоксибензоил)-2-цианоазиридин.

Аналогично примеру 113 и 1,36 г 2-циа1Ноазиридина и 2,4 г триэтиламина в 60 мл эфира и 3,96 г 2-ацетоксибензоилхлорида в 20 мл эфира после отфильтровывания выпавшего хлоргидрата триэтиламина (2,62 г), встряхивания эфирного фильтрата трижды с порциями водного раствора бикарбоната натрия по 10 мл, упаривания эфирной фазы и очистки псзяученного при этом масла хроматографией на колонке с силикагелем (элюирование хлороформом) получают 1,27 г требуемого соединения в виде прозрачного вязкого масла, содержащего незначительное количество, воды. Датые элементного анализа ИК-, ПМР- и масс-спектров подтверждают структуру -этого соединения.

Пример 116, 1-(Н-Ацетилпропи/1)-2-цианоазиридин,

К суспензии 1,57 г L-Ы-Ацетилпролина (т.пл. 116-118с) и 0,68 г 2циа11оазиридина в 40 мл эфира прибавляют по каплям при раствор 2,06 дициклогексилкарбодиимида в 10 мл эфира, перемешивают 1 ч при 0®С и 2 ч при комнатной температуре,.отсасывают на фильтре выпавшую дициклогексилмочевину (1,96 г), фильтрат трижды встряхивают с порциями воды по 5 мл, объединенный водный экстракт трижды экстрагируют порциями этилацетата по 10 мл и таким образом получают 1,2 г требуемого вещества в виде желтоватого вязкого масла. Данные элементного анализа, ПМР- и масс-спектров подтверждают структуру этого соединения.

Пример 117. 1-Бензилмеркаптоацетил-2-цианоазиридин„

Аналогично примеру 116 из 1,82 г бензилмеркаптоуксусной кислоты и 0,68 г 2-цианоазиридина в 40 мл эфира и 2 г дициклогексилкарбодиимида в 30 мл эфира после 3-часового перемешивания при комнатной температуре, отфильтровывания дидиклогексилмочевины, промывания эфирного маточного раствора водным раствором бикарбоната натрия и водой, упаривания эфирной фазы до объема примерно 4Q мл, выдерживания полученого раствора в течение ночи при комнатной температуре, отфильтровывания остатка дициклогексилмочевины и упаривания фильтрата получают (2,12г трубемого соединения в виде вязкого бесцветного масла, которое содержит незначительное количество дициклогексилмочевины. Данные элементного анализа, ИК-ПМР- и массспектров подтверждают структуру этого соединения,

Пример 118. 1-(3-Этокси пропионил)-2-цианоазиридин.

Аналогично примеру 113 из 0,68 г 2-цианоазиридина и 1,2 г триэтиламина в 40 млэфира и 1,36 г хлорангидрида 3-этоксипропи6новой кислоты в 40 МП эфира после отфильтровывания 1,36 г соли с НС1, упаривания фильтрата до половины объема и про1 йлвания водным раствором бикарбоната натрия и водой получают 1 г требуемого вещества в виде желтоватого масла. Данные элементноТо анализа, ИК-, ПМР- и масс-. спектров подтверждают структуру этого соединения.

Пример 119, 1-(Н,Н-н-Диметиламинобеизоил)-2-цианоазиридин.

Аналогично примеру 113 из 0,34 г 2-цианоазиридина и 0,6 г триэтиламина в 20 мл эфира и растворившейся части 0,92 г сырого ft-диметиламинобензоилхлорида в 20 мл эфира, но после 3-часового перемешивания при комнатной температуре получакт 0,3 г требуемого вещества ст.пл, 104106 С.. П р и. м е р 120, 1-(6-Метилпирндин-2-карбонил)-2-цианоазиридин,

К раствору 0,68 г 2-цианоазириди65 на и 2,4 г триэтиламина в 20 мл эфиpa прибавляют по каплям при 0°С 30 м эфирного раствора хлорангидрида 6-метилпиридин-2-карбрновой кислоты полученного при добавлении 1,37 г 6-метилпиридин-2-карбоновой кислоты к 27 мл тионилхлорида, нагревании

до 80°С до образования прозрачного раствора (приблизительно 1 ч), с последующей отгонкой избытка тионилхлорида в вакууме при температуре бани 30-40с и растворением остатка после упаривания в 30 мп эфира, пермешивают 1ч при 0®С и 2 ч при комнатной температуре, отсасывают на фильтре выпавшую соль с НС1, эфирный фильтрат упаривают, остаток (0,9 г) растирают с 4 мл эфира, получают 0,4 г требуемого соединения с т.пл. 120-122°С,

Пример 121. 1-(2-(4-Хлорбензоил)-бензоия)-2-цианоазиридин.

/ 2,6 г 2-(п-хлорбензоил)-бензойной кислоты растворяют в 30 мл эфира, добавляют 0,68 г 2-цианоазиридина, прибавляют по каплям при раствор 2 г дициклогексилкapбoдии шдa в 20 мп эфира (примерно в течение 10 мин), перемешивают

1 ч при 0°С и- 4 ч при комнатной температуре, выпавшую дициклбгексилмочевину отсасывают на фильтре (2,2 г), эфирный фильтрат встряхиBcUOT с водным раствором бикарбоната натрия и дважды с водой, эфирную фазу упаривают, получают 3 г требуемого вещества в виде бесцветного вязкого масла, содержащего незначительное количество дициклогексилмочевины. Данные элементного анализа, ИК-, ПМР- и масс-спектров подтверждают структуру этого соединения.

Пример 122. 1-(4-Сульфс1МОИбензоил)-2-цианоазиридин.

К суспензии 2,01 г 4-сульфамоилбенэойной кислоты и 0,68 г 2-цианоазиридина в 30 мл тетрагидрофурана добавляют порциями при комнатной температуре 2 г дициклогексилкарбодиимида, перекашивают 3 ч при комнатной температуре, выпавшую дициклогексилмочевину отсасывают на фильре (1,4 г), фильтрат упаривают в вакууме, остаток после упаривания растворяют в 70 мл этилацетата, от фильтровывают от 0,3 г выпавшего вещества, встряхивают этилацетатный фильтрат с водным раствором бикарбоната натрия и затем дважды с водой, органическую фазу высушивают и упаривают в вакууме. Растертый с эфиро остаток после,упаривания (2,1 г) .плавится при 1б2-165с. 1,7 этого остатка кипятят в 170 мл хлороформа, причем 0,55 г вещества с т.пл. 148-150°С остаются нерастворенными. После охлаждения хлороформного раствора получают еще 0,2 г этого вещества. Полученные таким образом 0,75 г кристаллов с т.пл. 148-150 С кипятят еще раз в 70 мп хлороформа, причем после охлажде5 ния до комнатной температуры получают 0,65 г требуемого вещества с т.пл. 145-146«с.

Пример 123. 1-Сорбоил-2цианоазиридин.

0 к раствору 1,38 г 2-цианоазиридина и 2,4 г триэтиламина в 30 мл эфира прибавляют по каплям при раствор 2,6 г хлорангидрида сорбиновой кислоты (т.кип. 73с/12, по5 лученного из сорбиновой кислоты

и тионилхлорида) в 10 мп эфира, пе/ремешивают 1 ч при и 2 ч при комнатной температуре, отсасывают на фильтре выпавшую соль с НС1

Q (2,68 г), встряхивают эфирный фильтрат дважды с водным раствором бикарбоната натрия, эфирную фазу упаривают, получают 2,72 г вещества Гх этого вещества подвергают хромато5 графической очистке на колонке с

силикагелем (200 г силикагеля, эд юирование смесью толуолгексан 9:1) и таким образом получают 0,75 г требуемого вещества с т.пл. 56-58 С.

Пример 124. 1-(Роданин-Нметилкарбонил)-2-цианоазиридин.

К раствору 0,34 г 2-цианоазиридина и 1,06 г днциклогексилкарбодиимида в 20 мл эфира прибавляют по каплям при комнатной температуре раст вор 0,95 г роданин-М-уксусной кислоты в 30 МП эфира, перемешивают 3 ч при комнатной температуре, отсасывают на фильтре выпавшие кристаллы (1,8 г), перемешивают их с

0 10 мл этилацетата и получают после упаривания последнего в вакууме 0,6 г требуемого соединения в виде вязкого оранжевого масла, содержащего незначительное количество этил5 ацетата. Вещество неустойчиво при комнатной температуре. Данные элементного анализа, ИК-, ПМР- и массспектров подтверждают структуру этого соединения.

0 Пример 125. 1-(5-Фечилгидантоил)-2-цианоазиридин. ,

К суспензий 1,94 г К-фенил-нкарбоксикютилмочевины (т.пл. 195197 С) и 0,68 г 2-цианоазиридина в 40 4n эфира прибавляют по каплям при перемешивании раствор 2 г дициклогексилкарбодиимида в 20 мп эфира, перемешивают 4 ч при комнатной температуре, после чего выдер0 живгиот смесь в течение ночи при той же температуре. Смесь фильтруют, прокывсцот твердый продукт . (3,6 г) эфиром, растирают его со 100 МП этилацетата, отсасьЬают на 5 фильтре нерастворившуюся дицикло/гексилмочевину т.пл. 225-227 с), промывают фильтрат насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем несколько раз водой, высу-. шивают органическую фазу, упаривают этилацетатный раствор в вакууме твердый остаток после упаривания растирают с эфиром и получают таким образом 1,1 г требуемого вещества (т.пл. 114-11б с), которое содержит незначительное количество 3-фенилгидантоина и дициклогексилмочевины.

Пример 126, 1-(4-гАцетамидометил-1-циклогексилкарбрнил)-2цианоазиридин.

К 3,94 г транс-4-ацетё1МИдометилциклогексан-1-карбоновой кислоты {т.пл. 148-152°С) и 1,36 г 2-цианоазиридина в 80 мл тетрагидрофурана прибавляют по каплям при комнатной температуре раствор 4 г дициклогексилкарбодиимида в 20 мл тетрагидрофурана, перемешивают 4 ч при комнатной температуре и оставляют смесь на ночь. Образовавшуюся твердую фазу (5,6 г) отсасывают на фильтре, прог лвают тетрагидрофуранрм и эфиром, объединяя промывные жидкости с фильтратом, фильтрат упаривают в вакууме, получгиот 4,18 г вещества в виде масла. Масло растворяют в этилацетате, встряхивают с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем несколько раз с водой, органическу|р фазу упаривают, маслообразный остаток после упаривания Сз,3 г) дважды растирают с эфиром, получают 1,8 г вещества с т.пл. 97-100 с, из которого после растирания с этилацетштом (приблизительно 50 мл.) выделяют 0,5 г нерастворимого продукта с т.пл. 190-193 с, в то время как из упаренного фильтрата после растирания с эфирСФ получают 1 г требуемого вещества с т.пл. 92-94 С.

Пример 127. 1-(1-Ч-Хлорфенилциклопентан-1-карбонил)-2ци аноаз ириди н.

К смеси 0,68 г 2-цианоазиридина и 1,2 г триэтиламина в 40 мл эфира прибавляют по каплям при 0-5 С раствор 2,43 г хлорангидрида -{/хлорфенил)-1-циклопентанкарбонотой кислоты (т.кип. 176-178 С/12) в 40 МП эфира, перемешивают 1ч при и 2 ч при комнатной температуре выпавшуо соль с НС1 (1,35 г) отсасывают на фильтре, фильтрат экстрагируют водным раствором бикарбоната натрия и дважды водой, эфирную фазу высушивают и упаривают, получают 2,5 г вещества в виде масла, которое кристзшлизуется при стоянии Таким образом получают 2,5 -г требуемого вещества с т.пл. 80-82 С.

Пример 128. Циклогексан1,2-дикарбонил-бис-1-(2-цианоазиридин).

К суспензии 1,72 г цисциклогексан1,2-дикарбоновой кислоты и 1,88 г 5 2-цианоазиридина в 30 мл эфнра прибавляют по каплям раствор 4,1 г дициклогексилкарбоднимида в 20 мл эфира, перемешивают 2 ч при комнатной температуре, оставляют на ночь,

0 образовавшуюся дициклогексилмочеви ну(т.пл. 227-230°С) отсасывают на

фильтре, эфирный фильтрат дважды

экстрагируют водой, эфирную фазу

упаривают, получают 3,02 г вещества

5 в виде желтого масла. Масло очищают хроматографией на колонке с силикагелем (600 г силикагеля, элюирование смесью толуол-диоксан 8:2). Таким образом получают 1,02 г требуе0 мого вещества в виде вязкого прозрачного масла, которое содержит небольшое количество воды и диоксана. Данные элементного анализа, ИК-, ПМР- и масс-спектров подтверждают

5 структуру требуемого соединения.

Пример 129. 1-(3-Камфорокарбонил)-2-цианоазиридин.

К раствору 1,96 г DL-3-камфорной кислоты и 0,68 г 2-цианоазиридина-. в 60 мл эфира прибавляют по каплям при комнатной температуре раствор 2 г дициклогексилкарбодиимида в 20 мл эфира, перемешивают 3 ч и оставляют на ночь. Образующуюся дидиклогексилмочевину (2,18 г) отсасы вают на фильтре, фильтрат концентрируют до объема примерно 50 мл и оставляют на ночь в холодильнике, после чего выпадает еще 0,03 г дициклогексилмочевины. ОтсасЕ ают

0 и испаряют фильтрат в вакууме (напоследок в высоком вакууме), получают 2,44 г требуемого вещества в виде бесцветного вязкого масла, которое содержит незначительное ко5 личество 3-кс1мфарной кислоты. Дан- ные элементного анализа, ИК-, ПМРи масс-спектров подверждают структуру требуемого соединения.

Пример 130. 1-(3-Ацетил0 пропионил)-2-цианоазиридин.

К раствору 3,48 г левулиновой кислоты и 2,04 г 2-цианоазиридйна в 90 мл эфира добавляют по каплям при комнатной температуре раствор 5 6 г дициклогексилкарбодиимида в 45 мл эфира, перемешивают 5 ч при комнатной температуре, оставляют ,на ночь, затем отсасывают на фильтре образующуюся дициклогексилмоче0 вину (5,7 г, т.пл. 226/228 с),

фильтрат упаривают примерно до 1/3 объема, промывают водным раствором бикарбоната натрия и дважды водой, эфирную фазу испаряют, после этого 5 остается 4,3 г масла. Водную фазу

повторно экстрагируют этилацетатом очищенный этилацетатный экстракт высушивают в вакууме, после этого остается 1,2 г масла, которое состоит в основном из требуемого вещества и 2-цианоазирид11на. Масло их остатка после упаривания эфира (4,3 г) оставляют на несколько дней в холодильнике, после этого образуется крйсталлизат, который вновь растирают примерно с 10 мл воды. Так образуется 1,05 г кристаллов c т.пл. 93-94с (N-3-ацетилпропионилдициклогексилмочевина). Очищенный водный фильтрат затем вновь экстрагируют этилацетатом, высушивают очищенный этилацетатный экстракт и испаряют его в вакууме. Так получают 2,8 .г требуемого вещества в виде бесцветного масла. Данные элементного анализа, ИК-, ПМР- и массспектры подветрждают структуру требуемого соединения.

Пример 131. Тиодигликолил-1-(2-цианоазиридин). Раствор 3 г тиодигликолевой кислоты и 8,6 г дициклогексилкарбодиимида перемешивают с 2,7 г 2-цианоазиридина в 60 мл тетрагидрофурана в течение 2 ч на бане со льдом. После отделения очищают выпавшую дициклогексилмочевину этилацетатом на колонке в силикагелем и получают 2,5 г бесцветного масла. Пример 132о Дигликолил-био1-(2-цианоазиридин}.

Продукт, полученный из 1,34 г дигликолевой кислоты описанным вьше способом, перекристаллизовывают из этилацетата - эфира. Получают 0,75 г продукта, который плавится при .

Пример 133. 1-(11-Ацетилминоундеканоил)-2-цианоазиридин.

Аналогично описанному выше из 2,43 г 11-ацетаминоундекановой кислоты получают 0,85 г масла, которое кристаллизуется из эфира и плавится при 62-65°С.

Пример 134. Бензолфосфорно-1-(2-дианоазиридин).

3 г 2-цианоазиридина и 6,1 мл триэтиламина растворяют в 120 мл иоксана. Затем добавляют по каплям 3,9 г дихлорида бензолдифосфоновой кислоты, оставляют на ночь при комнатной температуре и отделяют затем выпавшую соль. Остаток после упаривания очищают диоксаном на колонке с силикагелем. После обработки лигроином получают 0,85 г кристаллов с т.пл. 11б-121°С.

Пример 135. 1-(Феноксиоксифорил)-2-цианоазиридин.

1,74 г монофенилового эфира фосфорной кислоты и 1,39 мл триэтиламина суспендируют в 17,4 мл тетрагидрофурана. После добавления 0,68 г |2-цианоазиридина образуется прозрачный раствор, который смешивают на ледяной бане с 2,16 г дициклогексилкарбодиимида. Через 2 ч отделяют : выпавшую дициклогексилмочевину и получают после очистки 2,4 г три- i этиламмониевой соли в виде желтоватого масла.

JL. Пример 136. ДИтиодиацетилU buc-l-(2-цианоазиридин).

3,6 г дитиодиуксусной кислоты растворяют в 72 мл эфира, охлаждают и добавляют 2,7 г 2-цианоазиридина и 8,6 г дициклогексил арбо5 диигд1да. Через 2 ч отделяют выпавшую дициклогексилмочевину и остаток после упаривания очищают смесью ксилол -. метилэтилкетон на колонке с силикагелем. Получают 2,2 г желтова0 того Масла.

Пример 137. Е-(-)-(|1у,-Метокси:фенилацетил)-2-цианоазиридин.

1 г В(-)-2-метокси-2-фенилуксусной кислоты растворяют в 10 мл 5 эфира. При охлаждении льдом добавляют 1,3 г дициклогексилкарбодиимида .ичерез 15 ,мин - 0,4 г 2-цианоазиридина в 2 мл эфира. Смесь охлаждают г 2 ч на ледяной бане, затем отделяют Q выпавшую дициклогексилмочевину, упаIривают фильтрат и получают 1,2 г вещества в виде масла.М -99, С 0,5; этанол).

3( + )-1-(оь-Метоксифенилацетил )-2с цианоазиридин.

Оптический антипод получают ана, логично из 5(+)-2-метокси-2-фенилуксусной кислоты также в виде масла, ,9. (С 0,5; этанол),

Пример 138. 1-К-Метилглицил0 2-цианоазиридин.

Суспензию 3 г N-мезилглйцина, 1,36 г 2-цианоазиридина и 4,32 г дициклогексилкарбодиимида в 30 мл эфира перемешивают 2 ч на ледяной 5 бане. Затем отфильтровывают образоваииуюся дициклогексилмочевину и фильтрат упаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат - лигроин и получают 1,17 г 0 белых кристаллов с т.пл. 83-88 0.

Пример 139. БензолтйофосАфоно-оис-1-(2-цианоазиридин),

1,36 г 2-цианоазиридина и 2,78 мл триэтиламина растворяют в 27 мл 5 (с. эфира. При прибавляют по каплям раствор 2,11 г бензолтиофосфонодихлорида в 21 мл абс. эфира. Через 2 ч выпавшую соль отделяют, фильтрат упаривают, остаток очи0 щают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом. Таким образом получают 1,75 г вещества в виде желтоватого масла.

Пример 140. Феноксифосфор 5 11Л-5ис-1-(2-цианоазиридин).

5,4 г 2-цианоазиридина и 11,1 мл триэтиламина растворяют в 198 мл (абс. эфира. При 5-10с прибавляют по каплям 8,4 г феноксифосфорилдихлорида в 84 мл абс. эфира. Через 2 ч отфильтровывают выпавшую соль, остаток после упаривания фильтрата очищеиот на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом. Получают 0,7 г вещества с т.пл. 81-88 С.

Пример 141. 1-(Дифениламинофосфорил)-2-цианоазиридин.

Раствор 2,67 г хлорангидрида дианилида фосфорной кислоты в 10-кратном количестве абс.;тетрагидрЬфурана прибавляют по каплям при охлаждении льдом к раствору 0,68 г 2цианоазиридина и 1,38 мл триэтиламина в 13,6 мл тетрагидррфурана. Через 2 ч соль отфильтровывают и фильтрат упаривают, При растирании остатка с этилацетатом получают 1,26 г BetaecTBa с т.пп. 1б9-172®С.

Пример 142. 1-(Бензолметоксифосфонил)-2-цианоазиридин.

Получают аналогичным образом из 5 г хлорангидрида бензолметоксифосфоновой кислоты 1,9 г вещества в виде светло-желтого масла.

Пример 143. 1-Диметоксифосфорил-2-цианоазиридин.

Требуемое соединение в виде масла получают из хлорангидрида диметилового эфира фосфорной кислоты аналогичным образом. Спектральные данные подтверждают его структуру.

Пример 144. 1-(3-Метилмеркаптопиридазин-6-карбонил)-2цианоазиридин.

2,2 г З-карбокси-6-метилмеркаптопиридазина суспендируют в 2 мл г эфира, добавляют 0,88 f 2-цианоазиридина и 2,В г дициклогексилкарбодиймида и перемешивают 2 ч в ледяной бане. После вьшерживания в течение ночи суспензию фильтруют, фильтрат упаривают, остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом. Получают 0,4 г вещества с т.пл. 97100°С.

П р и м. е р 145. -(Пиридин2-карбонил)-глицил -2-цианоазиридин 3,6 г Н-(пиридин-2-карбонил)-глицина суспендируют в 36 мл тетраг1 |{црофурана, добавляют 1,36 г 2-цианоазиридина и 4,3 г дициклорексилкарбрдиимида, перемешивают 2 ч в ледяной бане, после отделения дициклогекснлмочевины получают 2,85 г вещества в виде желтоватого масла.

Пример 146. 1-(Этанметоксифосфонил)-2-цианоазиридин.

1,29 г 2-цианоазиридина растворяют в 13 мл абс. эфира, добавляют 2,63 мл триэтиламина, затем прибавляют по каплям при охлаждении льдом 2,7 г хлорангидрида этанметоксифосфоновой кислоты. Через 3 дня 0 отфильтровывают выпавший хлоргидрат триэтиламина и получают 2,95 г растворимого в воде вещества в виде масла.

Пример 147. 1-{К-ог.гЬ-Фене.- 5 тилсукционамоил)-2-цианоазиридин.

2,21 г полуамида Н-в -Ь-фенетилянтарной кислоты, 0,68 г 2-дианоазиридина и 2,16 г дициклогексилкарбодиимида перемешивают 2 ч в

ледяной бане в 22 мл тетрагидрофурана. После выдерживания в течение ночи при комнатной температуре отделяют выпавшую дициклогексилмочевину и получают вещество в виде жел5 товатого масла1в -94 ,2® (С 0,5; этанол)о

Пример 148. 1-( N-;oC-D-Фeнeтилcyкцинaмoил ) -2-цианоазиридин.

Получают ансшогичным образом из Q D-кислотыв Вещество имеет вид желтоватого масла.eJ-l +92, (С 0,5} этанол).

Пример 149. 1-(N-Ацетилглицил)-2-цианоазиридин. с К 11,7 г N-ацетилглицина в 400 мл абс. хлористого метилена добавляют 11,5 мл Н-метилморфолина. При охлаждении на ледяной бане прибавляют по каплям раствор 13,8 мл изобутилхлорформиата в 100 мл абс. хлористого метилена и через 15 мин раствор

6,8 г 2-цианоазиридина в 100 мл абс. хлористого метилена. Перемешивают 2 ч на холоде. После вьадерживания в течение ночи при ксмнатной темпе5 ратуре упаривают в вакууме, остаток растворяют в ацетоне, причем хлоргидрат N-метилморфолина не переходит в раствор. Остаток после упаривания ацетона перекристаллизовывают из

0 смеси эфир - метанол 1:1. Получают 8,4 г белых растворимых в воде кристаллов, которые идентичны продукту, указанному в примере 30, так и продукту взаимодействия 2-ци5 аноазиридина с N-аиетилглицилхлоридом в этилацетате в присутствии три этил амик 4i