Способ получения -третамилоксикарбонильных производных аминосоединений Советский патент 1979 года по МПК C07K5/62 

способ ПОЛУЧЕНИЯ Ы-ТРЕТг-АМИЛОКСЙКАРВОНИЛЬНЬК

(54 ПРОИЗВОДНЫХ АМИНОСОЕДЙЙЕЙИЙ

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения N-трет.-амилоксикарбонильных производагых аминосоединений, применяалых в пептидном синтезе.

В патентной и научной Литературе описаны различные способы пйпучения JJ-трет.-амилоксикарбонильных произво йых некоторых аминокислот, например путем взаимодействия аминокислот с трет.-амилоксикарбонилазйд 1 {1J или трет.-амил-пиримндинтиокарбонатом Е2..

Наиболее близким по технической сущности к описываемому способу является способ получения N-трет, -амилоксикарбонильных производных .аминокислот путем их взаимодействия с трет.-амиларилкарбонатами в среде диметилформамида 3J.

Недостатками этих .способов Являются малая доступность исходных реагентов, сравнительно йизкие выходы целевых продуктов - не более 90%.

Целью изобретения является псэвыиение выхода целевых продуктов.

Указанная цель достигается описываемым способом получения N-трет.-aмилJOKcикapбoйильньfi{ rЙ Oи вводных . аминосоединений, в котором в качестве трет.-амилоксикарбонилирующего агента аминосоединений, в частности,, солей аминокислот, используют ди-трет. -амилпирокарбонат. .

Процесс проводят, как , в среде пропилового спирта или в смеси его с водой при температуре 20O45°С. Целевые продукты выделяют известными призами.

П р и м е р 1. Ли-трет,-амилпир6карбрнат.

В трехторлой.кблбе с мешалкой

5 и обратным холодильником в 85 мл трет -амилового спирта растворяют 7,3-(О,31 г) металлического натрия. Алкоголят разбавляют 300 мл толуола и в смесь барботируют сухой СО2 до

0 насыщения (привес 14,0г). Приливают 30 мл Диметилформамида, рмесь охлаждают до +5 . При охлаждении прибавляют по каплям раствор 14 мл 0,125 моль) трихлорацетилхлорида в

15 мл .толуола в течение 30-40 мин, перемешивают 2ч при- , постепенно нагревают до обычной температуры и оставляют при-зтой температуре на 12-16 ч.- Затем добавляют воду до

0 растворения солей, органический рдствор отйёляйт, промывают водой, рассЪлом и высушивают над . Раст воритель отгоняют в вакууме при 40 остаток растворяют в 50 мл петролей Jioro и фильтруют через 20 мл силикагеля, промывают бензолом (50 мл) и фильтрат упаривают при 4Э°С. Сетчаток (20-23 г) перегоняют в вакууме. Получают 12-14 г (40-46% с т,кип. 1Q-71°C/1 мм рт.ст. h2o 1,4256; 1,008. Найдено, %: С 56,30; Н 6,82 Вычислено,%: С 56,51; Н 9,00 ИК-спектр: 1825, 1775 см(). Пример 2. N-трет-амилокси карбонил-глицин... К раствору 0,15 г (2 ммоль) глицина и 0,3 в 2 мл воды, добавляют 2 мл изо-пропилового спирта и 0,52 мл и смесь перб мешивают при 25-30°С в течение 1 ч Затем разбавляют водой до 20 мл, экстрагируют эфиром (5 мл) непрореа гйровав1чий АОК-О, водный раствор подкисляют лимонной кислотой (3 г) и экстрагируют хлористым метиленом (154-2x5 мл). Экстракт промывают ра солом, высушивают Na2,SO, упариваю в вакууме и остаток кpиcтaJmизyют из смеси эфир - петролейный эфир.П чают 0,33 г (Я7,6%) АОК-глицина с т.пл. 82-83с. Пример 3. АОК-Ц-пролин. В условиях примера 1 из 0,23 г L-пролина получают 0,5 г AOK-U прОЛИна в виде масла, которое кри таллизуется при стоянии. Кристалли ческую массу растирают в гексане, осадок отфильтровывают, прозывают гексаном и высушивают в вакууме. Получают 0,43 г (93,8%) AOK-L-npoлина с т.пл. 96-98°С. 48° (С1, CgHgOH).. Пример 4. АОК-L-триптофан В условиях примера 2 из 0,4 г (1,26 ммоль) U-триптофана после упаривания высугаенного экстракта получают кристаллический осадОк, к торый перекристаллизовывается из смеси этилацетата с петролейным эфиром. После высушивания в вакуум ВЫХОД 0,60 г (96,3%), т.пл. 137138°С.о(. +7°(С1, ). Пример 5. Дициклоцексилам мониевая соль АОК-Ц-треонина. К раствору 0,24 г (2 ммоль) U-треонина и 0,3 г К„СО в смеси 2 воды и 2 млизопропилового спирта добавляют 0,52 мл и перемешивают 1 ч при 35-40°С. Разбавляют водой до 15 мл, экстрагируют эфиро (5 мл), водный раствор насыщают NaCl, приливают 15 мл хлороформа и подкисляют лимонной кислотой (3-5 г). Хлороформенный раство .отделяют, водный раствор экстрагир т хлороформом (2x10 мл). Объедиенные экстракты пpo 1ывaют рассолом высушивают NagSO. После упариания хлороформа в вакууме.остаток астворяют в эфире ;{10 мл),к растору добавляют 0,4 глп Дициклогексилмина (ДЦГА)- и смесь оставляют на холоду на ночь. Образовавшийся крис-таллический осадок отфильтровав ают, промывают смесью эфира с гексаном и высушивают в вакууме. Получают 0,66 г (90%) ЛИГА-СОЛИ АОК-Ь-треонина с т.пл. 110-112°С. 15,0(С1, .) . После упаривания Фильтрата остаток перекристаллизовывают из смеси эфир-гексан,Получают еще 70 мг продукта с той же температурой плавления. Общий выход 88,5%. П р и м е р 6, ДЦГА-соль AOK-L-тирозина. Из 0,4 г (2,2 ммоль) L-тирозина в условиях примера 2 (температура реакции 45-50°С) получают АОК-й-тироЗИН в виде вязкого масла, которое растворяют в эфире, добавляют 0,45 Мл ДЦГА, смесь кипятят и смолообразную массу растирают до полной кристалли-. зациИ. Разбавляют эфиром до 20 мл, охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают эфиром и высуимвают, в вакууме. Выход 0,88 г (83,6%), т.пл. 202-203°С. 45° (С1, С.2 Н5ОН). Пример 7. Дициклогексиламмониевая соль АОК-Ь-фенилаланина. .В условиях примера 2 из О,31 г U-фенилаланина получают 0,6 г маслообразного АОК-производного, которое смешивают в эфире с 0,4 мл ДЦГА и получают 0,84 г (В 1,2%) ДЦГА-соли AOK-фeниJlaлaнинa с т.пл. 209210 с.о(.%41° (С1, Cj,H50H) . Пример 8. АОК-Ь-аспарагин. К раствору 0,26 г (1,97 ммоль) U-аспарагина и г в 2 мл воды и 2 мл изопропилового спирта добавляют 0,6 мл АОК2О и смесь перемешивают при 40-45с 3 ч. Реак- . ционную смесь разбавляют водой до 15; мл, экстрагируют эфиром, водный раствор подкисляют 2 мл 2 ..О и добавляют 1 мл 1н.раствора ацетата натрия. Раствор оставляют на 1 ч в холодильнике, образовавшийся осадОк отфильтровывают, промывают ледяной водой. Фильтрат упаривают досуха, к осадку добавляют 2 мл воды иотфильтровывают вторую порцию AOk-L-аспарйгина.Обе порции вещества объединяют и после высушивания в вакууме получают 0,38 г (78,7%) AOK-L-аспарагина с т.пл. 159-1бО°С.о(. 25°-8(С1, СдНдОН). : Пример 9. .Дициклогексилам-мониевая соль N, -Ь-гистиди-на. К раствору 0,16 г (1,0 ммоль) Ь-гистидина и 0,2 г К2.СО з в 2 мл воды