где 1 - мезилоксигруппа или xnopj X - имеет указанные значения-, R - водород, этил, н-пропил или аллил, подвергают взаимодействию в любой последовательности с соединением общей формулы R-V-CHa , - имеет указанные значения, натрий или группа М,М,М-три метил-М-бензиламмонийметилат, с йодистым алкилом, если R - водород, в случае необходимости с галоге1шрукщим агентом, если X - водород или в случае необходимости гидрируют водородом на 5%-ном палладии на угле, если R - аллил и/или присутствует &f- или jj -связь, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли Алкилирование проводят в среде по лярного органического растворителя такого как диметилацетамид, диметилформамид, ацетонитрил или нитрометан при 20-50°С. В качестве акцептора ки слоты используют такие основания, ка карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов, щелочи, третичные амины, Взаимодействие соединения общей формулы 2 с соединением общей формулы 3 проводят в полярном органиче ком растворителе, таком как диметил формамид, диметилацетамид, диметилсульфоксид или алканолы, при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя. В качестве галогенирующих агентов используют N-хлорсукцинимид, N-хлорацетанимид, N-хлорфталимид, N-xлopтeтpaxлopфтaли шд, -хлорбензотриазол, М-хлор-2,6-дихлор-4-нитроацетамид, М-хлор-2,4,6-трихлораце тамид и процесс проводят предпочтительно в диметилформамиде. Взаимо действие с М-бромсукцинимидом осуще ствляют предпочтительно в диоксане. При использовании хлористого тионила реакцию проводят в таких растворителях, как хлористый метилен, нит рометан или ацетонитрил, можно применять также эфирньп раствор трехфтористого бора. Галогенирование обычно проводят при комнатной температуре. Соединения общей формулы I являтся эффективными ингибиторами проактина и могут использоваться для ечения синдрома Паркинсона. Пример 1. Получение D-6-нпропил-8 -метилмеркаетометилэргоина. Приготовляют pacTriop из 100 г метилдигидролизергата и 2,5 л хлористого метилена. В раствор добавляют 100 г бромистого циана, и сосуд с реакционной смесью закупоривают пробкой и эту смесь вьщержив т при комнатной температуре примерно в течение 24-25 ч. Тонкослойная хроматография аликвотной пробы этого раствора показывает наличие одного большого пятна с несколькими меньшими пятнами. Органический слой, содержащий 6-циано-8 -метоксикарбонилэрголин, промывают последовательно водным раствором винной кислоты, водой и насьпценным водным раствором хлорида натрия, и затем высушивают, выпаривают растворитель в вакууме, получают продукт, который при исследовании методом тонкослойной хроматографии показывает одно большое пятно, менее полярное, чем у исходного продукта, которое соответствует 0-6-циано-8 -метоксикарбонилэрголину. Полученное соединение имеет Т.Ш1. 202-205 с, выход его составляет 98,5 г. Реакционную смесь, содержащую 59,6 г 0-6-циано-8 -метоксика онит эрголина 300 г цинковой пыли, 2,5л уксусной кислоты и 500 мл воды, нагревают с обратным стеканием флегмы в атмосфере азота в течение 7 ч, а затем смесь оставляют при комнатной температуре в течение 16 ч. Далее реакционную смесь фильтруют и фильтрат вылиэают на лед. Полученную водную смесь подщелачивают 14 н. водным раствором гидрата окиси аммония, и щелочной слой экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают. После выпаривания хлороформа получают 0 8А-метоксикарбонилэрголин, т.пл. 154-156 0, выход 46,9 г. Исследование методом тонкослойной хроматографии показьшает одно большое пятно и пятно меньшего размера, соответствующее исходному продукту. Наряду с этим раствор, содержащий 98,6 г 0-6-циано-8 Ь -метоксикарбонилэрголина, подвергают гидрированию никелем Рэнея в растворе диметилформамида. Начальное давление водорода составляет 3,44x10 дин/см После завершения гидрированную смес фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме до получения остаточного объема 200 мл. Эту смесь добавляют в водный раствор винной кислоты, и кислотный слой экстрагируют этилаце татом. Затем кислотный водный слой подщелачивают 14 н. водным растворо гидрата окиси аммония, и щелочной слой 3KCTparHpymt этилацетатом. Эти ацетатный слой отделяют, промывают водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивают. После выпаривания растворителя в вакууме получают D-86-метоксикарбонилэрголин, имеющий т.пл. 150-153 С, выход продукта составляет 68,8 (76%), Приготавливают реакционную смесь из 19,8 г 0-8|)-метоксикарбонилэрголина, 10 мл йодида н-пропила, и 8,2 г карбоната калия в 200 мл диметилформамида. Эту реакционную смесь перемешивак5т при комнатной -те пературе в атмосфере азота в течение 16 ч. Исследование методом тонкослойной хроматографии показывает одно большое пятно с двумя небольшими пятнами. Данную реакционную смесь разбавляют водой, и водный слой экстрагируют этилацетатом. Эти ацетатный экстракт отделяют, промывают водой, :насьпценным водным раствором хлорида натрия и затем высушивают. После выпаривания растворителя в вакууме получают продукт, который растворяет в хлороформе, содержащем 2% метанола, И раствор фильтруют через 200 г флоризила. По сле выпаривания растворителя в вакууме получают 8,55 г D-6-н-пропил-8 -метоксикарбонилэрголина с т.пл.20 206°С. 720 мг 0-6-н-прогшл-8 метоксикарбонилэрголина растворяют в 25 мл диоксана и 50 мл метанола. К раствору добавляют 1 г боргидрида.натрия, и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосферв азо та в течение 2 ч. Спустя 1 ч добавляют еще 1 г боргидрида натрия. Хроматограмма, полученная при исследовании методом тонкослойной хромато456 : . , показьшает одно большое полярное пятно и одно небольшое пятно. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой и водную смесь экстрагируют смесью растворителей клороформизопропанол. Органический слой отделяют, промывают насьш;енным водным раствором хлорида натрия и высушивают. После выпаривания органического растворителя получают продукт, состоящий из 6-н-пропил-8й-гидроксиметилзрголина, который перекристаллизовывают из смеси растворителей диэтиловый эфир-гексан, т.пл. 167169 С, вькод составляет 620 мг. Приготавливают раствор из 31,2 г 0-6-н-пропил-8)Ь-гидроксиметилэрголина и 400, мл пиридина. К этому пиридиновому раствору медленно добавляют 20 мл метансульфонилхлорида в течение 1 ч, а затем ее вливают в смесь льда с 14 н. гидратом окиси аммония. Щелочной вод1шй слой экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой отделяют, промывают водой и насьпденным водным раствором хлорида натрия и затем высушивают. После выпаривания органического растворителя получают продукт, хлороформный раствор которого подвергают хроматографическому разделению, пропуская через 300 г флоризила, используя хлороформ с увеличивающимся количествами метанола (от О до 4%) в качестве элюирующего раствора. Полученный в результате хроматографического разделения очищенный D-6-н-пропил-8 -мезилоксиметилэрголин имеет т.пл. 178-180 С с разложением . Выход продукта составляет 25,6 г. Метилмеркаптан в количестве 25 г растворяют в 200 мл диметилацетамида. Раствор охлаждают в бане со сме-, СЬЮ льда с водой до температуры «sfc . Затем отдельными порциями добавляют 44,4 г гидрида натрия (в виде 50%-ной суспензии в минеральном масле), получают натриевую соль метилмеркалтана. Эту соль в. виде суспензии нагревают до комнатной температуры. К этой сус- , пензии медленно добавляют раствор 10,9 г D-6-н-пропил-8&-мезилоксиметнлэ голина в 60 мл . диметилацетамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч в атмосфере азота и затем разбавляют водой. Водный слой экстрагируют этилацетатом, и насыщенным водным раствором хлорида натПосле выпари рия и затем высушивают вания растворителя получают D-6-н-пропил-8 -мётилмеркаптометилэрголина, выход продукта 6,9 г, Топл, 206209 0 (сразложением). Этот продукт далее подвергают очистке путем суспендирования в 100 мл кипящего метанола, к которому при температуре кипения добавляют 1,6 мл метансульфокислоты в 10 мл метанола, охлалзда ют, выпаривают кристаллы D-6-н-про11ил-8 -метилмеркаптометилэрголинметансульфоната, получают 6 г соли с т.кип. 255°С (с разложением). Пример 2. Получение D--6-H-пропил-8а-метоксиметилэрголина, Приготавливают смесь из 8,4 гр-6-н-пропил-8| -мезилоксиметилэрголина, 50 мл 40%-ного,метанольного Iраствора Н,М,М-триметил-М-бензил- аммонийметилата и 200 мл диметилацетамида, нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1,25 ч. Исследование методом то кослойной хроматографии показывает наличие на хроматограмме одного большого пятна и пятна, соответству |«цего исходному продукту. Эту ре акционную смесь охлавдают и разбавляют этилацетатом.. Этилацетатный сл отделяют, промывают водой и насыщен ным водньш раствором хлорида натрия и затем высушивают. Растворитель удаляют путем выпаривания и после выпаривания растворителя получают 5 г D-6-н-пропил-8)Ь-метоксиметилэрголина, который плавится (с одновременным разложением) при 223-226 Метаносульфонат этого соединения приготавливают, как в примере 1, по лучают 11 -6-н-пропил-8 -метоксиметилэргслинметансульфонат, который после кристаллизации из смеси растворителей диэтиловый эфир-этанол имеет ТоПл. 202-204 С, выход его составляет 4,09 г. Пример 3. Получение D-6-H-пропил-8 Ь -гидроксиметилэрголина. Приготавливают раствор из 9,25 г 1 -8 -метоксикарбонилэрголина и 100мл пиридина. В этот раствор добавляют 25 МП ангидрида пропионовой кислоты, и смесь перемепшвают при комнатной температуре в течение 1 чв Далее эту реакционную смесь добавляют .к 5%-ному водному раствору гидрата окиси аммония и смешивают с 2 л воды. Эту смесь затем охлаждают. Отфильтрованный осадок состоит из D58-6-пропионил-8й-метоксикарбонилэрголина, который плавится (с одновременным разложением) при 260-263с, выход его составляет 9,80 г, Приготавливают суспензию 9,8 г -6-пропионил-8а-метоксикарбонилэрголина в 100 мл тетрагидрофурана. К этой реакционной смеси добавляют 5 г гидрида литийалюминия в виде отдельных пордий при одновременном охлаждении ее в бане со смесью ледвода, з.атем нагревают при температуре кипения в атмосфере азота в течение 16 ч. Далее реакционную смесь охлаждают до О С и избыток гидрида литияалюминия и другие металлооргаиические соединения разлагают добавлением этилащетата,. этанола и воды. Затем реакционную смесь разбавляют водой, и водный слой несколько раз экстрагируют смесью растворителей хлороформ-изопропанол. Органические экстракты отделяют, смешивают и эти смешанные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. Далее органический слой высушивают и растворитель выпаривают, получают 0-6-н-пропш1-8 -гидроксиметилэрголин, который перекристаллизовывают из метанола, получают 4,75 г целевого продукта с т.пл. 174-175 С , В результате второй перекристаллизации из метанола получают D-6-н-пропшI-8j-гидpoкcимeтшIэpгoлин с т.пл. 176-178С. Это соединение может быть превращено в соответствующее 8 -метш1меркаптометилпроизводное согласно примеру 1, или в соответствующее 8й-метоксимётш1производное согласно примеру 2 через промежуточш 1Й слож ный эфир мезиловой кислоты. Пример 4. Получение 0-6-аллил-88-метилмеркаптометилзрголина. Два грамма 8 -метоксикарбонилЭрголина растворяют в 75 мл диметилформамида. К раствору добавляют 1,7 г карбоната калия и 0,71 мл бромида аллила. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение «3,5 ч. Исследование методом тонкослойной хроматографии показывает на хроматограмме наличие одного большого быстро распыливающего пятна Реакционную смесь разбавляют водой, а образующийся при этом водный слой экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой ным водным раствором хлорвда натрия И затем высушивают. После выпаривания растворителя в вакууме получа продукт, после перекристаллизации которого из метанола получают 570 м О-б-аллил-й -метоксикарбонилэрголин с т.пл. 146-148 С. 0-6-аллил-8 -метоксикарбо1шлзрголин в количестве 4,8 г растворяют в смеси 50 мл диоксана и 100 мл метанола, К полученному раствору добавляют 5 г боргидрида натрия и полученную реакционную смесь нагревают до температуры кипения в течение 2 ч. Спустя I ч добавляют вторую порцию боргидрида натрия в коли честве 2 г. Эту реакционную смесь разбавляют водой и 14 н. водным рас вором гидрата окиси аммотгя. Щелочной водный слой несколько раз экстр ГИР.УЮТ смесью растворителей хлороформ-изопропанол. Органические экстракты смешивают и смешанные экстра ты промывают насьвденным водным раствором хлорида натрия, и высушившот. После выпаривания растворител получают 0-6-аллил-8р-гвдроксиметил . эрголин,который после перекристаллнз щш из смеси растворителей метанол-ди ЭТИД.РВЫЙ эфир имеет т.пл. 204-206С. Приготавливают раствор из 3,77 г 0-6-аллил-8Ь-гидроксиметилзрголина и 100 мл пиридина, К раствору добав ляют 2,5 мл метаносульфонилхлорида, и полученную смесь перемешивалот при комнатной температуре в течение 3 ч Затем эту реакционную смесь разбавляют водой и.14 н, водным раствором гидрата окиси аммония. Водный слой экстрагируют несколько раз этилацетатом. Этилацетатные экстракты соединяют и эти соединенные экстракты промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем высушивают. После выпаривания растворителя получают 0-6-аллил-8уь-метилоксиметилэрголин с т.пл. 19Ь196°С (с разложением) после перекристаллизации его из смеси растворителей хлороформ-метанол, выход продукта составляет 3,5 г. В условиях примера I, получают натриевую соль из 12 г метилмеркаптана, избыточного количества гидрида натрия и 150 мл диметилформамида. К смеси метилмеркаптида натрия быстро добавляют раствор 4,3 г 0-6-аллил-8Й -мезилоксиметклэрголина и 50 мл димеперемешивают в течение 1 ч в атмосфере азота, и затем разбавляют водой. Водный слой экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой отделяют, промывают водой и насыщенным водным раствором элорида натрия и высушивают. После выпаривания этилацетата получают 0-6-аллил-8 -метилмеркаптометидэрголин, который растворяют в хлороформе, и хлороформный раствор подвергают хроматографичёскому (разделению, пропуская его через флор эзил, используя в качестве элюируюдего раствора хлороформ с увеличивающимся содержанием метанола (0-2%) получаю г 3 грамма 0-6-аллил-8&-метилмеркаптометилэрголина с т.пл. С. Приготавливают метансульфонат, как в примере 1. т.пл. этой соли (с разложе1шем) 272-274° С, выход составляет 3,05 г. Пример 5. Получение D-6-н-пропил-8 -метоксикарбонилэрголина. 0-6-аллил-8 -метоксикарбонилэрголин, полученный по способу, описанному в предьщущем примере, в количестве 1,7 .г растворяют в 40 мл тетрагидрофурана и гидрируют, используя 0,5 г 5%-ного палладия на углеродном носителе,при комнатной температуре и начальном давлении водорода 4,1. дин/см. Спустя 233 ч гидрирование прекращается, и смесь фильтруют. Растворитель выпаривают из фильтрата в вакууме. Исследование полученного продукта методом тонкослойной хроматографии показывает наличие на хроматограмме двух пятен, одно новое пятно и другое пятно, соответствующее 6-норсоединению. Этот Продукт растворяют в хлороформе, и хлороформный раствор подвергают хроматографическому разделению, дропуская его через .30 г флоризила, используя в качестве элюирующего раствора хлороформ с увеличивающимся содержанием метанола (от О до 4%). Фракции, содержащие 0-6-н-пропил-8 -метоксикарбонилэрголин, собирают и получают кристаллический продукт с т.пл, 204206 С, выход этого продукта 740 мл, после перекристаллизации из смеси растворителей метанол -хлороформ получают 0-6-н-пропил-8)-метоксикарбонилэрголин с т.пл. 209-2П С, выход продукта составляет 465 мг. П Пример 6, Получение 0-6-эти -8&-метоксимеркаптометилэрголина. Приготавливают раствор из 6,5 г Ог6-метил-8Э-гидроксиметилэрголина (дигидролизергол) и 250 мл диметилфо мамида, К раствору добавляют 8 г бро мистого циана, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температу ре в атмосфере азота в течение 16 ч. Растворитель удаляют в вакууме и ос таток после выпаривания разбавляют водой и фильтруют, осадок промывают этанолом и диэтиловым эфиром. Полученный 0-6-циано-8 -гидроксиметилэрголин имеет т.пл. . К 100 мл 6н. водного раствора соляной, кислоты добавляют 4,3 г 0-6- -циано-8 -гидроксиметилэрголина, кипятят в атмосфере азота в течение 2 ч выливают в лед, и затем подщелачиваю 14 н. водным раствором гидрата окиси аммония, отделяют осадок, состоя.щий из вторичного амино-0-8| -гидроксиметилэрголина, выход составляет 3,65 г. Приготавливают раствор 3,65 г 0-8&-гидроксиметилэрголина в 100 мл диметилформамида, к которому добавляют 4,1 г карбоната калия и 1,4 г йодистого этила, и реакционную смес ,пеоемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч. Растворитель удаляют в вакууме,, и остатки после выпаривания разбавляют водой и фильтруют, осадок промьгаают этанолом и диэтиловым эфиром. Полученный 0-6-циано-8 -гидроксиметилэрголин имеет т.пл, 260.С. К 100 мл 6 н,водного раствора соляной кислоты добавляют 4,3 г D-6-1щано-8Р-гидроксиметилэрголина, кипятят в атмосфере азота в течение 2 ч, выливают в лед, и затем подщелачивают 14 н, водным раствором гидрата окиси аммония, отделяют осадок СОСТО5ЩИЙ из вторичного амино-0-8| -гидроксиметилэрголина, выход состав ляет 3,65 г. Приготавливают раствор 3,65 г D-86-гидроксиметилэрголина в 100 мл ;щмет1шформамида, к которому добавляют 4,1 г карбоната калия и 1,4 г йодистого этила, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ТГ ч, после чего добавляют воду. Водную смесь экстрагируют нескольки ми порциями этштацетата, этилацетатные экстракты соединяют, и соединенные экстракты промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивают. После выпаривания растворителя получают 0-6-этил-8б-гидроксиметилэрголин, который перекристашшзовьгоают из смеси хлороформа с метанолом, выход его составляет 1,06 г. Приготавливают раствор из 2,7 г 0-6-этил-8 -гидроксиметилэрголина и 100 мл пиридина, добавляют lls мл хлористого мезила, и полученную реакционную смесь перемешивают в те чение 1 ч. Затем эту реакционную смесь разбавляют водой и подщелачивают путем добавления 14 н. водного раствора гидрата окиси аммония. Щелочной слой несколько раз экстрагируют этилацетатом, и этилацетатные экстракты соединяют. Соединеншле экстракты промьшают водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивают. После выпаривания растворителя получают 0-6-этил-8&-мезилоксиметилэрголина, который подвергают хроматографическому разделению, пропуская его через 200 г флоризила, используя в качестве элюирующего раствора хлороформ, содержащий увеличивающиеся,количества метанола (от О до 5%), фракции, которые, как показывает хроматографа- ческое исследование, содержат D-6-этил-8р-мезш1оксиметилэрголин, соединяют получают 1,5 г кристаллического продукта, имеющего после перекристаллизации т.пл. 184-18 С (с разложением). Раствор 2,9 г метилмеркаптана в 75 мл диметилформамида охлаждают в смеси льда с водой. В этот раствор вводят отдельными порцияют 2,4 гидрида натрия в виде 50%-ной суспензии в минеральном масле, получают натриевую соль метилмеркаптана. При комнатной температуре к этой смеси по каплям добавляют раствор 1,8 г 0-6-этил-8 -мезилоксиметш1эрголина 3 25 мл диметилформамида. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение i,/D ч, после чего разбавляют водой. Водную смесь экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают водой и насьщенным водным раств.ором хлорида натрия и затем высушивают. После выпаривания растворителя получают D-6-этил-8 -метилмеркаптометилэрголинкоторый после перекристаллизации из смеси диэтилового эфира с гексаиом имеет т.пл. 201-202 С (с разложением) . 0-6-этш1-8р-метилмеркаптометилэрголин, суспендируют в 30 мл метан ла, нагревают на паровой бане, и до бавляют 0,33 мл метансульфокислоты, получают метансульфонат. Эту реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем разбавляют примерно 50 мл диэтилового эфира. 0-6-метил-8Ь-метилмеркаптометш1 эрголинметансульфонат, осажденный при охлаждении, отделяют, т.пл, это го вещества составляет 254-256°С (с разложением), выход составляет 1,8 Пример 7. Получение 0-6-н-прошш-8-метилмеркаптометйл- 8-эрголииа. .Элимоклавин в количестве 1I г су пендируют 8 203 мл диметилформамида добавляют И г бромистого циана, и полученную смесь перемешивают при к ватной температуре в атмосфере азот в течение 16 ч, после чего разбавля ют водой. 6-Циано-8-гидроксиметил-8-эрголнн, выпадает в осадок, выход его составляет 8,2 г, т.пл. 215-222 С (с разложением). рставшийся на фильтре осадок, не подвергая его дополнительной очистке, смешивают с 300 м уксусной кислоты, 60 мл воды и 41 г цинковой , нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 20 ч. Затем эту реакционную смесь фильтруют и фильтрат вливают в лед. Затем фильтрат сильно подщелачивают 14 н. водным раствором гидрата окиси аммония. Щелочной слой несколько раз экстрагируют смесью хлороформа с изопропанолом. Экстракты соединяют и соединенные экстракты промывают насьпденным водным раствором хлорида натрия и затем выс тпивают. После удаления растворителя получают 0-8-гидроксиметил-8гэрголин и его сложный уксуснокислый эфир. Этот продукт, не подвергая дополнительной очистке, растворяют в 200 диметилформамида, к которому добавляют 6,2 г карбоната калия и 8 мл н-пропилйодида. Реакционную смесь пе мешивают в атмосфере азота в течение 6 ч и затем разбавляют водой. Водный слой экстрагируют несколько раз 4514 этилацетатом и этилацетатные экстракты соединяют друг с другом и промывают водой и насьщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивают. После выпаривания растворителя получают продукт, который показывает на хроматограмме (при исследовании методом тонкослойной хроматографии) наличие двух больших пятен. Этот продукт растворяют в 100мл метанола и 100 мл диоксана, добавляют 25 мл 2 н. водного раствора гидрата окиси натрия и перемешивают в атмосфере азота в течение 1,25 ч при комнатной температуре, затем разбавляют водой, и водный слой несколько раз экстрагируют смесью растворителей хлороформ-изопропанол. Органи4ecKvie экстракты соединяют и соединен 1ые экстракты промывают насьпценным вод|еым раствором хлорида натрия, а затем высушивают. После выпаривания растворителя получают продукт, который растворяют в хлороформе, и хлороформный раствор подвергают хроматографическому разделению, пропуская его через 200 г флоризила. В качестве элюирующего раствора используют хлороформ, содержащий увеличивеющиеся количества метанола (2-5%)« Фракции, которые, как показывает хроматографическое исследование (тонкослойная хроматография) содержат 0-6-н-пропил-3-гидроксиметил-8-эрголин, соединяют друг с другом. Растворитель выпаривают досуха и полученный после выпаривания продукт перекристаллизовывают из диэтилового эфира, получают D-6-н-пропил-8 -гидроксиметил-8 эрголин, имеющий т.пл. 189-191°С (с разложением), выход продукта составляет 2,9 г. 0 6-н-пропил-8 -гидроксиметил8-эрголин в количестве 8,1 гсусендируют в 1000 мл ацетонитрила, одержащего 39,3 г трифенилфосфина 14,4 мл четыреххлористого углеода. Далее эту реакционную смесь еремешивают при комнатной темперауре Б атмосфере азота в течение 9 ч. Затем летучие составляющие комоненты удаляют в вакууме и продукт азбавляют водным раствором виной кислоты. Кислотный водный слой есколько раз экстрагируют толуолом, толуольные экстракты удаляют. Водый слой подщелачивают бикарбонатом атрия, и щелочной слой несколько раз экстрагируют смесью хлороформа с изопропанолом. Органические экстракты отделяют и отделенные экстракты промывают насьпценным водным раствором хлорида натрия и затем высуши вают. После вьшаривания растворителя получают продукт, раствор которого в смеси хлороформа с метанолом (2%) подвергают хроматографическому разделению, пропуская его через 200 г флоризила, фракции, которые, как показывает исследование метода тонкослойной хроматографии, содержат 6-н-пропш1-8-хлорэтил-8-эрголен, соединяют вместе, и удаляют из них растворитель путем вакуумной отгонки. Посла кристаллизации этого продукта из смеси хлороформа с метанолом получают 0-6-н-пропил-8-хлорметил-8-эрголин, имеющий температуру разложения ; fel85°C, выход этого продукта составляет 4,65 г, выход второй фрак ции составляет 2,30 г. 50 мл раствора 25 г метилмеркаптана в 100 мл диметилацетамида разбавляют 100 мл диметилацетамида, полученный раствор охлаждают в смеси лед - вода. Гидрид натрия (10,6 г) в виде 50%-й суспензии в минеральном масле отдельными порциями добавляют к приготовленному раствору. Эту реак ционную смесь нагревают до , и при достижении этой температуры к ней быстро добавляют по каплям раств 6,7 г 0-6-н-пропил-8-хлорметШ1-8-эрголена в 75 мл диметилацетамида. Эту реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре в атмосфере азота, затем охлаждают, разбавляют водой, и водную смесь экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный раствор отделяют, промывают водой и насыщенным водным рас вором хлорида натрия и затем высушивают. После выпаривания органическог растворителя получают продукт, хлороформный раствор которого подвергают хроматографическому разделению, пропуская его через 200 г флоризила, используя в качестве элюирукщего раствора хлороформ, содержащий увеличивающиеся количества метанола (0-3% Фракции, которые, как показывает исследование методом тонкослойной хроматографии, содержат 0-6-н-пропил-8-метилмеркаптометил-8-эргрлин, соединяют друг с другом и иэ этих соединенных экстрактов удаляют раствори У 516 тель. После перекристаллизации этого продукта из диэтилового эфира, а затем иэ этанола получают 2,7 г 6-н-пропил-8-метилмеркаптометил-8-эрголина с т.пл. 180-183 С (с разложением) . После обработки этого продукта малеиновой кислотой получают малеат 0-6-н-пропил-8-метилмеркаптометил-8-эрголина в виде аморфного твердого вещества. Пример 8. Получение О-бн;-прощш-8&-метилмеркаптометил-8-эрголина. 25 г метиллизергата растворяют в 750 мл метиленхлорида, добавляют 35 г бромистого циана, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 22 ч. Органический слой промывают водным раствором винной кислоты, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Затем органический слой высушивают и удаляют из него органический растворитель путем выпаривания. Полученный D-6-циано-8 -метоксикарбонил-9-эрголенрастворяют в 600 ми уксусной кислоты и 120 мл воды, в которую было добавлено 80 г цинковой пыли. Полученную смесь нагревают при температуре кипения в атмосфере азота в течение 18,5 ч. Затем эту реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат выливают в лед, после чего его подщелачивают 14 н. врдным раствором гидрата окиси аммония. Щелочную смесь несколько раз экстрагируют хлороформом. Хлороформные экстракты соединяют и эти соединенные экстракты промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивают. Продукт этой реакции, нетил-0-6-десметиллизергат, содержит небольшое количество соответствующего изолизергата. Этот продукт без дополнительной очистки растворяют в диметилформамиде и. алкилируют н-про- пилйодидом и карбонатом калия по способу, описанному в примере 7, получают 0-6-н-прошш-8{ -метоксикар6онил-9-эрголен, содержалщй небольшое количество OL-метоксикарбонильного изомера. Этот продукт суспендируют в диэтиловом эфире, и суспензию подвергают хроматографическому разделению, пропуская ее через 150 г флоризила, используя диэтиловый эфир в качестве элюирующего.раствора. .Те фракции, которые, как показывает исследование методом тонк слойной хроматографии, состоят из -изомера, соединяют друг с другом и диэтиловый эфир выпаривают. Продукт, полученный после выпаривания эфира растворяют в этилацетате, и органический слой экстрагируют вод ным раствором винной кислоты. Этот водный экстракт отделяют и затем подщелачивают 14 н. водным раствором гидрата окиси аммония. Образующийся щелочной слой экстрагируют Несколько раз хлороформом, хлороформные экстракты соединяют друг с другом, и промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивают. После выпарива1ШЯ хлороформа получают продукт, который подвергают хроматографичес кому разделению, пропуская его через. 30 г флоризила, используя в качестве элюирующего раствора смесь растворителей диэтиловый эфир-гекса в соотношении 1:1 фракции, .которые, t- содержат -6-н-пропил-8-метоксикарбоннл-9-эрголин, соединяют друг с другом и осуществляют восстановление указанного соединения гидридом тия-алк 4иния следуиидим образом: 0,6 I . продукта растворяют в 75 мл тетрагидрофурана, и к этому раствору добавляют отдельными порциями 0,5 г гидрида лития-алюминия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 70 мин, и затем охлаждают в бане со смесью лед вода. Металлоорганические соединени и избыток гидрида разлагают добавлением этилацетйта и Ю%-ного водного раствора гидрата окиси йатрия. Эту реакционную смесь фильтруют и фильтрат разбавляют . Водную смесь экстрагируют несколько раз смесью растворителей хлороформ-изопропанол. Органические экстракты соединяют друг с другом, и -промывают насьиденным водным раствором хлори да натрия, а затем .высушивают. После вьшаривания растворителя получают продукт, хлороформный раствор которого подвергали хроматографиуескому разделению, пропуская его через 30 г Флоризила, используя в качестве элюирующего раствора хлороформ с увеличивающимся содержанием метанола (2-10%), получают четыре фракции, калодую из которых обрабатывают отдел 4518 но 10 мл пиридина, содержащего 0,5 мл метансульфонилхлорида. Каждую порцию разбавляют водой и затем подщег лачивают концентрированным гидратом окиси аммония. В каждом случае щелочной раствор экстрагируют этилацетйтом, и этилацетатный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида натрияi а затем высушивают. Четвертая фракция, полученная при хроматографическом разделении, обработанная указанным образом, состоит из 0-6-н-пропил-8 5-мезилоксиметил-9-эрголена. Это соединение снова фильтруют через флоризил, получают 250 мг продукта с т.пл. (с разложением). Далее 1,4 мл раствора, содержащего 25 г и метилмеркаптана в 100 мл диметилацетамида, добавляют к 40 мл диметилацетамида, и смесь охлаждают в ледяной бане. В охлажденный раствор вводят отдельньми порциями 240 мг гидрида натрия в виде 50%-ной суспензии в минеральном масле. Эту реакционную смесь нагревают до . и быстро по каплям д 5бавляют к Ней раствор 250 мл И-б-н-пропил-83-мезилокснметил-9 - рголена в 10 мл диметилацетамида. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 1,25 ч, после чего ее охлаждают и разбавляют водой. Образующуюся водную смесь экстрагируют несколько раз этилацетатом.Этилацетатные слои отделяют и соединяют руг с другом. Соединенные слои промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Соединеный органический слой высушивают и органический растворитель выпариают. Раствор этого продукта в диэтиовом эфире фильтруют через флоизил, и слой флоризила промывают иэтилозым эфиром. Затем эфирны С аствор разбавляют гексаном, полуают кристаллический О-б-н-пропил8&-метилмеркаптометил-9-эрголен. то соединение разлагается при «197°С. 1зыход продукта составлят 100 мг. Пример 9. Получение D-2бр ом- 6-н-пр опил-8 J -ме тилмерк аптоетилэрголина. Раствор 1,62 г N-бромсукцинимия в 50 МП диоксана быстро по капям добавляют к раствору 2,6 г D-6н-прошш-8в -метоксикарбонилэргоина в 100 мл диоксана при . Эту
199
реакционную смесь нагревают в течение 2 ч при температуре от 60 до в атмосфере азота, затем ее выливают в лед в 14 н. водный раствор гидрата окиси аммония. Щелочную смесь экстрагируют этилацетатом, и этилацетатный экстракт отделяют и промывают водой и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Этилацетатный слой высушивают и растворитель выпаривают. Хлороформный раствор продукта реакции, состоящего из 0-2-бром-6-н-пропил-8 -метоксикарбонилэрголина, подвергают хроматографическому разделению, пропуская его через 35 г флоризила, используя хлороформ с содержанием 1% метанола в качестве элюирующего раствора. Фракции, которые, как показывает тонкослойная хроматография, содержат одно большое пятно, соединяют друг с другом, получают 1,64 г D-2-бром-б-н-пропил-8в-метоксикарбонилэрголина с Т.Ш1. 167-168С. После перекристаллизации из метанола образующийся продукт имеет т.пл. 168-169°С.
Раствор 1,4 г D-2-6poM-6-H-npo пил-8&-метоксикарбонш13рголина в 100 мл тетрагидрофурана охлаждают в смеси лед-вода. К этому раствору добавляют отдельными порциями 1,5 г гидрида лития-алюминия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем охлаждают. Избыток гидрида лития-агаоминия и металлоорганические соединения, присутствукяцие в реакционной смеси, разлагают путем последовательного введения в нее этилацетата и 10%-ного водного раствора гидрата окиси натрия. Далее реакционную смесь разбавляют водой, и водный слой экстрагируют смесью хлороформа с изопропанолом. Органический экстракт отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивают. После выпаривания хлороформа получают продукт, после перекристаллизации которого из метанола получают 0-2-бром-6-н-пропил-8 -гидроксиметилэрголин, т.пл. 208-210С, выход 1,19 г.
Приготавливают раствор 1,3 г D-2-бром-6-н-прошш-8 -гидроксиметилэрголина в 50 мл пиридина. К раствору добавляют 1,5 мл метанеульфонилХЛОР1Щ,- и полученную реакционную
20
2045
смесь перемешивают в течение 1,3 ч. Затем эту реакционную смесь выливают в смесь льда с 14 н. водным раствором гидрата окиси аммония. Щелочной водный слой экстрагируют этилацетатом, зтилацетатный слой отделяют и промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Этилацетатный раствор высушивают и этилацетат вьшаривают. После перекристаллизации продукта из метанола получают 0-2-бром-6-н-пропил-8 -мезилоксиметилэрголин, выход 1,43 г. Приготавливают 40 ммолей метилмеркаптана в диметилацетаииде. 8 мл этого свежеприготовленного раствора 100 мл диметилацетамида смешивают вместе и охлаждают в ледяной бане. Гидрид натрия в количестве 16 г в
виде. 50%-ной суспензии в минеральном масле отдельными порциями добавляют к этому, раствору. Смесь нагревают до 15°С и при достижении этой температуры в нее быстро по каплям вводят раствор 1,5 г D-2-бром-6-н-прош1л-8б-мезилоксиметилэрголина в 40 мл диметилацетамида. После этого реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в ат-
мосфере азота в течение 1,5 ч, а затем охлаждают и разбавляют водой. Водный слой несколько раз экстрагируют этил ацетатом, и этилацетатные экстракты промывают водой и нacьш eнным водным
раствором хлорида натрия и затем высушивают. После выпаривания растворителя в вакууме получают продукт, после перекристаллизации которого из метанола получают D-2-бром-б-н-пропил-8 -метилмеркаптометилэрголин, т.пл. 159-161с, выход 1,08 г.
Приготавливают метансульфонат ра« створением 950 мл 0-2-бром-6-н-пропил-8 -метилмеркаптометилэрголинав 25 мл горячего метанола. К раствору добавляют 1,6 мл раствора метансульфокислоты, содерзкащего 2,5 миллимоля кислоты, и раствор охлаждают. Затем эту реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром, и получают 940 мг метансульфоната с т.пл. 256С (с разложением).
Пример 10. Получение D-6-н-прошш-8 -метилсульфонилметш1Эрголина.
Приготавливают раствор из 1,2 г метансульфоната 0-6-н-пропил- -метилмеркаптометилэрголина в 100мл воды, к нему добавляют раствор, со держащий 685 мг перйодата натрия в 25 мл воды, и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатн температуре в течение 17 ч. Затем эту реакционную смесь разбавляют водным раствором бикарбоната натрия и щелочной слой экстрагируют смесью хлороформа с изопропанолом. Органический экстракт отделяют, промывают насьвценным водным раствором хлорида натрия и высушивают. После выпаривания растворителя получают продукт, который раств.оряют в кипящем метаноле, к которому предварительно добавляют 0,2 мл метансульфокислоты. Этот раствор охлаждают до комнаткой температуры и разбавляют рав ным объемом диэтилового эфира. Раст ворители удаляют в вакууме и продук после удаления растворителей растворяют в 100 МП кипящего ацетона. Ацетоновый раствор фильтруют и охлаждают, получают кристаллический метансульфонат 0-6-н-пропил-8| -метилсульфонилметилэрголина, имеющий т.пл. 200-209 С (с разложением). Стандартными способами приготавливают соответствующее свободное основание указанного соединения, которое имеет т.пл. 173-175 С (с разложением), Пример П. Получение D-6-н-пропил-8е -метш1сульфонилэрголина. Приготавливают реакционную смесь из 3,6 г О-б-н-пропил-Зй-мезиЛоксиметилэрголина, 10 г метансульфината натрия и 200 мл диметилформамида. Эту смесь нагревают при 110°С в атмосфере азота в течение 3,75 ч и разбавляют водой, водную смесь несколько раз экстрагируют этилацетатом. Этилац татные слои соединяют друг с другом,и промывают водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивают,, после выпаривания этилаЦетата получают 0-6-н-пропил-8| -метилсульфонилметилэрголин, который растворяют в хлорофор ме, и хлороформный раствор подвергают хроматографическому разделению, пропуская через 200 г флоризила, используя в качестве- элюирующего раствора хлороформ с увеличивающимся содержанием метанола (от 2 до 4%) После выпаривания растворителя и перекристаллизации продукта из метанола получают кристаллический D-604522-н-пропил-8е -метилсульфонилметилэрголин, имеющий т.пл. 184-186 С (выход 690 мг). Пример 12. Получение 0-2-хлор-6-н-протш-8Ь-метилмеркаптометилэрголина. 0-6-н-пропш1-8в-мезнлоксиметилэрголин в количестве 7,2 г растворяют в 100 мл дихпорида метилена и 380 мл ацетоничрила. К раствору добавляют 6,3 мл эфирной вытяжки трифторида бора, и смесь охлаждают при 0-5°С. Затем в этот раствор по капл«{м вводят в течение 10 мин раствор 1,80 мл хлорида сульфурила в 30 мл дихлорида метилена. Реакционную смесь перемешивают при охлаадении в течение 30 мин и затем разбавляют 5%-ным водным раствором гидрата окиси ах-мония. Щелочной слой несколько раз экстрагируют смесью хлороформа с изопропанолом. Органические экстрахсты соединяют друг с другом, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем высушивают. Растворитель выпариваюти полученный после выпаривания продукт растворяют в дихлориде метилена. Раствор дихлорида метилена подвергают хроматйграфическому разделению, пропуская его через 300 г флоризила, используя в качестве элюирующего раствора дихлорид метилена с увеличивающимся содержанием метанола (23%)о Фракции, содержащие продукт, перемещающийся медленнее, чем исходное вещество, соединяют и удаля:Ют из них растворитель путем выпа ривания в вакууме. Фракцию, состояИую из 0-2-хлор-6-н-пропил-8.-мезилю.ксиметилэрголина, перекристаллизо1вывают из метанола, получают кристалпический продукт с т.пл. 130-131 С, выход 82%. После второй перекристаллизации из метанола получают продукт с т.пл. 133-135°С. Раствор 7 г метилмеркаптана в 200 мл диметилформамида охла хдают в ледяной бане до . К этому раствору добавляют отдельными порциями 9,6 г гидрида натрия в виде 50%-ной суспензии в минеральном масле, получают метилмеркаптид. Ох- лазкдающую баню удаляют и раствор проолжают перемешивать в течение «.1U мин осле чего к нему быстро по каплям обавляют раствор 6,2 г D-2-хлор-бн-пропил -мезилоксиметилэрголина75 мл диметилформамида. Эту реак23ционную смесь перемешивают в течени 1 ч в атмосфере азота, и затем разбавляют водой. Водный раствор несколько раз экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные экстракты соединяют и соединенные слои промывают водой, и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Этилацета ный слой высушивают и этилацетат вы паривают. Остаток промывают диэтило вым эфиром, и эфирную промьшку разбавляют гексаном, получают 4,4 г 0-2-хлор-6-н-пропил-8( -метилмеркаптометилэрголина, т.пл. 183-186 С. Это соединение превращают в соль метанеульфокислоты, после перекристАллизации из смеси растворителей метанол-диэтиловый эфир имеет т.пл. 267-269°С (с разложением). Пример 13. Получение D-6-н-пропил-8й-метилмеркаптометилэрголина. Осуществляя реакцию апкилирования, как описано в примере 1, используя 312 мг О-В -метилмеркаптометилэрголина. О,2 .мл йодида н-про пила и 275 мл карбоната калия в 10 мл диметилформамида при комнатно температуре в атмосфере азота в течение 22,5 ч, и осуществляя после дующую обработку, получают D-6-н-пропил-8ь-метилмеркаптометилзрголиЭтот продукт превращают в соль метансульфокислоты по способу, описан ному в примере 1,. получают 250 мг 0-6-н-пропил-8&-метилмеркаптометилэрголинметансульфоната, имеющего . т.пл.259-262С (с разложением). Пример 14. Получение D-6-н-пропил-Вр-метилмеркаптометилэрголина. 0-6-аллил-8(Ь-метилмеркаптометил эрголинметансульфонат в количестве 51 мг, подвергают гидрированию, используя 10 мг 5%-ного Pd на угле родном носителе, и 5 мл 80% этанола 20% воды при давлении водорода, 1,01 10 дин/см, перемешивают в течение 20 ч. Катализатор отфиль тровывают, и фильтрат выпаривают в вакууме при 45 С. Полученный пос ле выпаривания продукт растворяют 10 мл метанола, добавляют к 0,5 г флоризила, и затс-м метанол удаляют в вакууме при 45°С, Осуществляют хроматографическое разделение продукта с флоризилои, используя в ка 5 24 честве элюирующего раствора хлороформ с увеличивающимся содержанием метанола (1-10%). Фракции с содержанием продукта, перемещающегося быстрее, чем исходное вещество собирают, и содержащийся в них растворитель выпа:ривают в вакууме. Оставшийся после выпаривания растворителя продукт перекристаллизовывают из диэтилового эфира и высушивают в вакууме, получают 31 мг D-6-н-пропил-8р -метилмеркаптометилэрголина с т.пл. 253-256 С (с разложением). Пример 15. Получение 0-2-хлор-6-и-пропш1-8 Ь-метилсульфонилметилэрголина. . Раствор 1,05 г (3,0 ммоля) D-2-хлор-6-н-пропил-8 Ь-метилмеркаптометтилэрголина и 0,2 мл (З,1 ммоля) метилсульфокислоты в 50 мл метанола вводят в раствор 665 г (3,3 ммоля) 85%-ной хлорнадбензойной кислоты и 25 мл хлороформа. Смесь перемешивают в течение 0,5 ч в атмосфере азота. Органический растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в хлороформе, фильтруют, пропуская его через 50 г AliQj , фильтруют, пропуская через флоризил. Флоризил промывают метанолом (2-4%). Соединенные раств.оры разбавляют диэтиловым эфиром, из которого выкристаллизовьюается 0-2-хлор-6-н-пропил-8 -метилсульфонилметилэрголин с т.пл. 142-150 С, выход продукта 250 мг. Пример 16. Получею1е 0-2-хлор-6-н-пропил-8-метилсульфонш1метилэрголина. 0-2-хлор-6-н-пропил-8(-метильсульфонилметилэргрлин в количестве 0,49 г (1,3 ммоля) и 0,1 мл (1,5 ммоля) метилсульфокислоты растворяют э 50 мл метанола. Этот раствор добавляют к раствору 295 мг (1,5 ммоля) м-хлорнадбензойной кислоты в 25 мл хлороформа, СМесь перемешивают в атмосфере азота в течение 0,5 ч. Органический растворитель удаляют в вакууме, остаток после -удаления растворителя растворяют в хлороформе, фильтруют через флоризил. Эти растворы затем разбавляют диэтиловым эфиром, из которого выкристаллизовыэается 0-2-хлор-6-н-пропил-86-метилсульфонилметилэрголин с т.пл. 212-215°С (с разложением), выход продукта 275 мг.. Формула изобретения Способ получения 6 замещенных 8-метоксиметил- или 8-метилмеркаптометилэрголинов общей формулы ЙНгУСН, где Я - этил,Н-пропил или аллил, У - кислород, сера или группа S ., водород, хлор или бром) - двойная или простая углерод углеродная связь, или их солей, о т л и ч а ю щ и Ciс я тем, что соединение общей форм dH,Q 5 где Q - мезилоксигруппа или атом хлоХ - имеет указажсые значения f - водород, ЗТШ1, И -пропил или аллил, подвергают взаимодействию в любой последовательности с соединением общей формулы. -С«з , где V имеет указанные значения, 1Э - натрий или группа Н,Н,М-триметил-N-беизиламмонийметилат, с йодистым алкилом, если водород, в случае необходимости с галогенирукицш агентом, если ,Х- водород, или в случае необходимости гидрируют водородом на 5%-ном палладии на угле, если - аллил и/или присутствует а или Л «связь, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Источники информацииj принятые во внимание при экспертизе I. Вейганд-Хильгетаг Методы эксперимента в органической химии. М., Химия, 1968, с. 333.
