2-АМИНОИНДАНЫ В КАЧЕСТВЕ СЕЛЕКТИВНЫХ ЛИГАНДОВ ДОПАМИНА Д3 Российский патент 2001 года по МПК C07C211/42 C07C233/11 C07C311/08 C07C311/10 C07C311/18 C07C311/03 C07C317/06 A61K31/13 A61K31/18 A61P25/16 A61P25/20 

Предпосылки изобретения
Настоящее изобретение относится к аналогам 2-аминоиндана, которые селективно связываются с рецептором допамина Д3 ин витро. Рецептор допамина Д3 был недавно клонирован Соколовым et al. (Nature, 347, 146 (1990). Высказывается гипотеза, что этот подтип рецептора играет важную роль в качестве антипсихотического средства. Интересно, что этот рецептор в большом количестве обнаруживается в участках мозга, связанных с эмоциональными и познавательными функциями.

Соединения с таким профилем действия могут оказаться полезными при лечении заболеваний ЦНС, например, шизофрении, маний, депрессий, гериатрических заболеваний, лекарственных злоупотреблений и аддикции, болезни Паркинсона, тревожных состояний, нарушений сна, нарушений биоритмов и старческого слабоумия.

Arneric, S.P. et al., Neuropharmacol., 21, 885 (1982) раскрывает аналоги индана в сравнении с другими агонистами допамина. Обнаружено, что соединения, замещенные в 5,6 - положении, оказались неактивными в этой модели потребления пищи.

Arneric, S.P. et al. Arch. Int. Pharmocodyn. Ther., 257, 263 (1982) раскрывает аналоги 2-аминотетралина и 2-аминоиндана, и снова оказывается, что соединения с 5,6-диметоксизамещением оказываются неактивными в анализе для оценки сокращений гладкой мускулатуры сосудов.

Bhatnagar R. K. et al., Pharmacol., Biochem. Behav. 17 (Suppl. 1), 11 (1982) обсуждает SAR исследования различных структур, включая аминоинданы, которые взаимодействуют с рецепторами допамина. Указывается, что 5,6-диметоксиинданы оказываются неактивными соединениями.

Cannon, J. G. et al., J. Med.Chem., 25, 858 (1982) раскрывает 4,7-диметокси-2-аминоинданы и их допаминэргическое и сердечно-сосудистое действие.

Cannon, J. G. et al., J. Med.Chem., 25, 1442 (1982) раскрывает синтез 5,6-диметокси- и дигидроксиинданов, а также часть биологических исследований, которые демонстрируют, что они лишены допаминовой рецепторной активности.

Cannon, J.G. e-t al., J. Med.Chem., 27, 186(1984) раскрывает синтез N-алкилированных производных 2-амино-4,6-дигидроксиинданов.

Cannon, J. G. et al., J. Med.Chem., 28, 515 (1985) раскрывает выделение 4-гидроксиаминоиндана.

Cannon, J. G. et al., J. Med.Chem., 29, 2016 (1986) раскрывает орто-OH/метил, гидроксиметил, формил или карбокси производные 2-аминоинданов /4,5-замещение/, аминотетралины и бенз|f|хинолины.

Hacksell, U. et al., J. Med. Chem., 24, 429 (1981) раскрывает получение монофенольных 2-аминоинданов в качестве центральных стимуляторов рецепторов допамина.

MA, S. et al. , J. Pharmacol. Exp. Ther., 256, 751 (1991) раскрывает связь активности допаминергичных структур 2- аминоинданов с преимущественным ди-замещением в 4,5-положениях.

Nichols, D.E. et al., J. Med.Chem., 33, 703 (1990) раскрывает ненейротоксичные аналоги тетралина и индановые аналоги 3,4- (метилендиокси)-амфетамина.

В PCT патентной публикации N W 090/07490 раскрыты 2-аминотетралины и 2-аминоинданы с ароматическим замещением -OCH₃, или -OH вместе с группой Br.

В европейской патентной заявке N 883025991, поданной 24 марта 1988 г., раскрыты антиаритмические аминоинданы с бициклической структурой и метильной группой у амина, которые не раскрыты в рассматриваемом изобретении.

В патенте США 4132737 раскрыты замещенные трифторметилом 1-аминоинданы, тогда как предметом настоящего изобретения являются 2-аминоинданы; и в патенте США 5225596 раскрыты замещенные тетралины.

Объектом изобретения являются соединения и их фармацевтически приемлемые соли формулы 1:

где R₁ и R₂ независимо представляют H, C_1-8алкил;
X представляет CH₂R₃ или NHSO₂R₄;
Y представляет водород, NHSO₂R₄, SO₂(Ph);
R₃ представляет NHSO₂R₄, SO₂R₄, CONR₁R₂;
R₄ представляет C₂-C₈-алкил, арил или C₁-C₈алкиларил.

Объектом настоящего изобретения также являются соединения и их фармацевтически приемлемые соли формулы 1, включая рацемические смеси и оба энантиомера. Предпочтительны структуры формулы 1, где R₂ и R₂ независимо представляют H и низший алкил (C_1-8алкил);
Y представляет SO₂(Ph).

Кроме того, объектом настоящего изобретения является способ лечения шизофрении путем введения терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 пациенту, страдающему шизофренией.

Настоящее изобретение предлагает также способ лечения заболеваний центральной нервной системы, связанных с активностью рецептора допамина Д3 у пациента, нуждающегося в таком лечении, который включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 для облегчения такого заболевания. Обычно соединение формулы 1 вводят в форме фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции для лечения заболеваний центральной нервной системы, связанных с активностью рецепторов допамина Д3, включающих эффективное количество соединения формулы 1 с фармацевтически приемлемым носителем и разбавителем.

Настоящее изобретение относится к соединениям или фармацевтически приемлемым солям формулы 1, как представлено ранее, либо в рацемической, либо в чисто энантиомерной формах, причем X, Y, R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо выбирают в соответствии с указанным ранее.

"Алкил" содержит от одного до восьми атомов углерода, например метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил и их изомерные формы.

"Арил" включает фенил или фенил, замещенный CN или CF₃.

Фармацевтически приемлемые соли включают соли как органических, так и неорганических кислот. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли включают соли следующих кислот: метансульфоновой, соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной, азотной, бензойной, лимонной, винной, фумаровой или малеиновой.

Соединения формулы 1 активны как при оральном, так и при парентеральном введении. Перрорально соединения формулы 1 можно давать в единичных твердых дозовых формах, таких, как таблетки или капсулы, или в жидких дозовых формах, таких, как эликсиры, сиропы или суспензии, как известно специалистам. Предпочтительно вводить соединения формулы 1 в твердой дозовой форме, и она желательна в виде таблеток.

Обычно соединения формулы 1 можно вводить в количестве от около 0,25 мг до около 100 мг/человека от одного до трех раз в день. Предпочтительно, от около 10 до около 50 мг/день в разделенных дозах.

Точная дозировка и частота приема зависит от конкретного соединения формулы 1, которое используют, от конкретного состояния человека, нуждающегося в лечении, тяжести заболевания, возраста, веса, общего физического состояния конкретного пациента, другой лекарственной терапии, которая может проводиться для этого пациента, и, как должно быть известно специалистам, должна более точно определяться за счет измерения уровня в крови или концентрации активного соединения в крови пациента, и/или реакции пациента на конкретное состояние, подлежащее лечению.

Таким образом, рассматриваемые соединения, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или буфером, можно вводить в терапевтически или фармацевтически эффективном количестве для облегчения заболевания центральной нервной системы в соответствии с диагностированным физиологическим состоянием. Соединения можно вводить внутривенно, внутримышечно, поверхностно, через кожу, например, за счет накожных пластырей, буккально или перорально человеку или другим позвоночным.

Композиции настоящего изобретения могут быть представлены для введения человеку или другим позвоночным в единичных дозовых формах, например, в виде таблеток, капсул, пилюль, порошков, гранул, стерильных парентеральных растворов или суспензий, растворов для перорального введения или суспензий, эмульсий типа масло-в-воде или вода-в-масле, содержащих подходящие количества соединения, суппозиториев и жидких суспензий или растворов.

Для перорального введения можно приготовить либо твердые, либо жидкие единичные дозовые формы. Для получения таких твердых композиций, как таблетки, соединение можно смешать с такими обычными ингредиентами, как тальк, стеарат магния, дикальцийфосфат, магний-алюминий-силикат, сульфат кальция, крахмал, лактоза, аравийская камедь, метилцеллюлоза, или функционально близким фармацевтическим разбавителем или носителем. Капсулы приготавливают, смешивая соединение с инертным фармацевтическим разбавителем и заполняя смесью твердые желатиновые капсулы соответствующего размера. Мягкие желатиновые капсулы приготавливают за счет механизированного инкапсулирования суспензии соединения с подходящим растительным маслом, светлым жидким петролатумом или другим инертным маслом.

Можно приготовить жидкие единичные дозовые формы, такие, как сиропы, эликсиры и суспензии. Такие формы можно растворить в водном носителе вместе с сахаром, ароматизирующими агентами и консервантами до получения сиропа. Суспензии можно получить в водном носителе, с помощью суспендирующего агента, такого, как аравийская камедь, трагакант, метилцеллюлоза и т.п.

Для парентерального введения можно приготовить жидкие единичные дозовые формы, используя соединение и стерильный носитель. При приготовлении растворов соединение можно растворить в воде для инъекций и стерилизовать через фильтр, заполняя в подходящие пробирки или ампулы и запаивая их. Такие адьюванты, как локальные анестезирующие агенты, консерванты и буферирующие агенты можно растворять в носителе. Композиции можно заморозить после заполнения в ампулы, а воду удалить в вакууме. Лиофилизированные порошки можно запаять в ампулах и восстановить лекарственную форму перед использованием.

Химический синтез
Коммерчески доступный 4-бромбензилбромид 1 алкилируют литиевым енолятом трет-бутилацетата (схема 1) и затем деэтерифицируют трифторуксусной кислотой до получения карбоновой кислоты 2. В результате превращения в ацилхлорид, используя тионилхлорид, и последующей циклизации Фриделя-Крафтса за счет алюминийхлорида получают инданон 3. 6-Бром-1-инданон 3 получают в четыре стадии с 89% выходом. 6-Бром-1-инданон 3 карбоксилируют, используя гидрид натрия и диметилкарбонат до получения β-кетометилового эфира 5. Этим способом достигается высокий выход (97%) в крупном масштабе (0,67 моля).

β-Кетоэфир восстанавливают боргидридом натрия и метанолом, получая гидроксиэфир 5.

В результате дегидратации β-гидроксиэфира полифосфорной кислотой получают ненасыщенный сложный эфир 6 с высоким выходом за 60 минут (Vebrel, J., Carrie, R. Синтез метоксикарбонилинденов, дигидро-1,2-нафталинов и бензоциклопентена, Bull. Soc. Chim. Fr., 1982, pt.II, 116-24). Деметилирование сложного эфира осуществляют водной метансульфоновой кислотой и муравьиной кислотой (Loev, В. Катализируемый кислотой гидролиз сложных эфиров, Chem. and Ind., 1964, 193-94) до получения 7 с высоким выходом. Аналогичные результаты получают, используя трехбромистый бор.

Асимметричное гидрирование в присутствии (S) - BJNAP-рутений (П)диацетата (Ohta, Т. et al. Асимметричное гидрирование ненасыщенных карбоновых кислот. . ., J.Org. Chem., 1987, 52, 3174-76 и Kitamura, M., et al. Практический синтез BJNAP рутенийдикарбоксилатных комплексов, J.Org.Chem. 1992, 57, 4053-54) приводит к получению 8 с высокой энантиомерной чистотой (95:5). В результате перекристаллизации соли (R)-(+) -α-метилбензиламин/индановой кислоты из смеси диэтиловый эфир/метанол получают оптически чистую кислоту. Энантиомерное соотношение оценивают за счет разделения с помощью хиральной ВЭЖХ восстановленной кислоты/спирта.

На этой стадии карбоновая кислота 8 подвергается перегруппировке Curtius за счет дифенилфосфорилазида (Ninomiya К. et al., Новый удобный реагент для модифицированной реакции Curtius, Tetrah ed., 1974, 30, 2154-57) до получения трет-бутилкарбамата 9, который превращают в первичный амин 10 путем кипячения с обратным холодильником с трифторуксусной кислотой.

В результате диалкилирования бромпропаном получают третичный амин 11. Полный синтез (S)-(+)-5-бром-2-N,N-ди-пропиламиноиндана включает 10 стадий при полном выходе 9%.

(S)-(+)-5-Бром-2-N, N-дипропиламиноиндан (11I) используют как промежуточное соединение для получения ряда энантиомерно чистых аналогов. Металлгалоидный обмен с трет-бутиллитием приводит к получению аниона лития, который обрабатывают триметилсилилизоцианатом до получения 5- карбоксамидного аналога 12. Его восстанавливают до первичного амина 14 боран-метилсульфидом. В отдельной серии реакционный анион лития 11 обрабатывают параформальдегидом (Rec. Trav. Pays-Bays, 1965, 1200) до получения 5-гидроксиметильного аналога 13, который превращают в мезилат 15, используя метансульфонилхлорид. Затем этот мезилат превращают в фенилсульфон 16, используя натриевую соль бензолсульфиновой кислоты. Его также превращают в ацетамид 17 через ацетонитрил, получаемый за счет обработки мезилата 15 цианидом натрия. Ацетонитрильное промежуточное соединение гидратируют, используя гидроксид натрия и перекись водорода до получения 17 (Cacchi, S., et al. Получение амидов из нитрилов за счет основной перекиси водорода в условиях катализируемого фазового переноса, Synthesis, 1980, 243-44).

На схеме 3 представлено получение соединений 18-22 исходя из 5-гидроксиметильного аналога 13. Этот аналог получают из 6-бром-2- инд-(1-ен)овой кислоты (7), и его асимметрично гидрируют, используя (R)-BJNAP-рутений(П)диацетат до получения (R)-(-)-5- броминдановой кислоты (8). Карбоновую кислоту 8 подвергают перегруппировке Curtius в присутствии дифенилфосфорилазида до получения трет-бутил-карбамата 9, который превращают в первичный амин 10 путем кипячения с обратным холодильником с трифторуксусной кислотой. В результате диалкилирования бромпропаном получают третичный амин 11. Металлгалоидный обмен с трет-бутиллитием дает литиевый анион, который обрабатывают параформальдегидом до получения 5-гидроксиметильного аналога 13.

(R) - (-) -5-гидроксиметил-2-N,N-дипропиламиноиндан (13) превращают с 96% выходом в его хлорметильный аналог 18, используя тионилхлорид в тетрагидрофуране (Chem. Rev. 1963, 63., 557). Замена хлорида 4- бром-тиофенолом в основном растворе дает (R)-(-)-5- (4-бромбензол)-тиометил-2-N,N-дипропиламиноиндан (19) с 93% выходом. Этот сульфид окисляют с 79% выходом, используя перуксусную кислоту до получения сульфона 20. Присоединение (в присутствии палладия) формальдегида к арилбромиду дает (R) -(2)-5- (4-карбоксимидобензол) сульфонилметил-2-N,N-дипропиламиноиндан (21). В результате дегидратации карбоксимида в присутствии тетрахлорида титана и триэтиламина (Tetrahedr. Lett., 1971, 1501) получают цианоаналог 22 с 78% выходом.

На схеме 4 представлено получение соединений 24-39, исходя из (R)-(-)-5-бром-2-N, N-дипропиламиноиндана (11), который литируют металл/галоидным обменом в 5-положении и обрабатывают дифенилфосфорилазидом. Полученный азид восстанавливают в том же реакторе литийалюминийгидридом (Chem. Pharm. Bull, 1986, 1524) до получения (R)-(-)-5-aминo-2-N,N- дипропиламиноиндана (23) с 41% выходом. Этот первичный амин сульфонилируют бензолсульфонилхлоридом или 4-хлорбензолсульфонилхлоридом до получения 24 и 25, соответственно.

(R)-(-)-5-бром-2-N, N-дипропиламиноиндан (11) литируют металл/галоидным обменом с трет-бутиллитием, а затем обрабатывают триметилсилилизоцианатом до получения 5-карбоксамидного аналога 12. Его восстанавливают до первичного амина 14 боран- метилсульфидом. Этот первичный амин 14 сульфонируют различными сульфонилхлоридами до получения аналогов 26-39.

На схеме 5 представлено получение соединений 53-56, исходя из диметилмалоната, который диалкилируют пропаргил-бромидом в условиях фазового переноса до получения диэфира 40, который декарбоксилируют (A.P.Krapcho and A.J. Lovey, Tetrahed. Lett. , 1973, 957; A.P.Krapcho, J.F. Weimaster, J.M.Eldridge, E. G.Т. Jahngen Jr. A.J. Lovey and W.P.Stepheus, J. Org.Chem., 1978, 43, 138) до получения сложного моноэфира (41). В результате гидролиза сложного эфира водным гидроксидом натрия получают кислоту (42), которую превращают в трет-бутилкарбамат (43) путем модифицированной перегруппировки Curtius дифенилфосфорилазидом (К. Nihomyia, Т. Shioiri and S. Yamada, Tetrahed. , 1974, 30, 2151). Трет-бутилкарбамат гидролизуют до 4-амино-1,6-гептадиина (44) трифторуксусной кислотой, а полученный амин защищают как трифторацетамид (45), используя трифторуксусный ангидрид и триэтиламин в тетрагидрофуране.

Диин (45) циклизуют 2-бутин-1,4-диацетатом, используя катализатор Вилкинсона (P.Magnus and D.Witty, Tetrahed. Lett. 1993, 34, 23) в этаноле до получения индана (47). Трифторацетамидный и ацетатный фрагменты гидролизуют гидроксидом калия в водном метаноле до получения сырого амина (48), который диалкилируют 1-бромпропаном в ацетонитриле до получения дипропиламина (49) с 81% полным выходом из 46. Диол (49) превращают в 5,6-бис(хлорметил)индан (50) путем обработки тионилхлоридом.

5,5-бис(хлорметил)индан (50) превращают диазид (51) путем обработки азида натрия в диметилформамиде. Этот диазид не выделяют, а экстрагируют метилтрет-бутиловым эфиром и восстанавливают литийалюминийгидридом. Реакция показывает неполное восстановление, и поэтому продукт обрабатывают магнием в метанольном восстановлении (S. N. Maiti, P.Spevak and A.V. Narender Reddy, Syn. Comm. , 1988, 18, 1201) до получения сырого диамина (52). Этот диамин восстанавливают различными сульфонилхлоридами в пиридине до получения бис(сульфонамидов) 53, 54 и 55.

5,8-бис(хлорметил)индан (56) превращают в бис (метилфенилсульфон) бензосульфинатом натрия в диметилформамиле.

Примеры
Процедуры изображены в виде химических формул на схемах 1- 5. Соединения пронумерованы и представлены на схемах.

Пример 1
3-(4-Бромфенил)пропионовая кислота 2.

Трет-бутилацетат (159 мл, 1180 ммоля) добавляют к литийдиизопропиламиду (941 ммоль) в тетрагидрофуране при -78^oC, а затем 4-бромбензилбромид (200 г, 784 ммоля). Температуру бани поддерживают при -15^oC в течение 4 часов, после чего реакцию гасят аммонийхлоридом. Полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, и органический слой промывают разбавленной соляной кислотой, водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия до получения бледного масла. Его кипятят с обратным холодильником с трифторуксусной кислотой (150 мл, 1960 ммоля) в течение 1 часа. Трифторуксусную кислоту удаляют в вакууме, а остаток разделяют между диэтиловым эфиром и водным гидроксидом натрия. Водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой при 0^oC и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над сульфатом магния до получения твердого вещества белого цвета после удаления в вакууме растворителя (167 г, 93%) 132-134^oC т.пл.

Пример 2
6-Бром-1-инданон. 3
3-(4-Бромфенил)пропионовую кислоту (162 г, 706 ммолей) и тионилхлорид (155 мл, 2120 ммоля) кипятят с обратным холодильником в течение 90 минут. Затем тионилхлорид удаляют в вакууме, получая масло янтарного цвета. Это масло, алюминий-хлорид (109 г, 816 ммоля) и 1000 мл дихлорметана кипятят с обратным холодильником в течение 90 минут, а затем выливают на лед, добавляют разбавленную соляную кислоту, и полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают 2 н соляной кислотой, водой, водным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом. Полученный продукт обрабатывают с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем (25 х 7 см), элюируя смесью этилацетат/дихлорметан (5:95) до получения твердого вещества бледно-коричневого цвета после удаления растворителя в вакууме (142 г, 95%). Т.плавления 107-109^oC.

Пример 3
6-Бром-2-карбоксиметил-1-инданон. 4
6-Бром-1-инданон (142 г, 672 ммоля) в 1200 мл тетрагидрофурана медленно добавляют к кипящему с обратным холодильником диметилкарбонату (143 мл, 1680 ммоля), гидриду натрия (80,6 г, 2020 ммоля, 60% в масле, промытому пентаном после взвешивания) и тетрагидрофурану (1200 мл). После кипячения с обратным холодильником в течение 2,5 часа к смеси прикапывают уксусную кислоту (240 мл) при 0^oC, а затем оставляют нагреваться до комнатной температуры. Полученную смесь разделяют между смесью диэтиловый эфир/дихлорметан и разбавленной водной соляной кислотой. Органический слой промывают 2 н соляной кислотой, водой, водным бикарбонатом натрия и рассолом, а затем сушат над сульфатом натрия до получения твердого вещества коричневого цвета после удаления растворителя в вакууме (176 г, 97%, неочищенное). Т.плавления 124,5-127,6^oC ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) (отношение примерно 3:1 енольный:кетонный таутомеры) 7,91 (д, 0,27Н), 7,77 (д, 0,73 H, J=1,8), 7,73 (дд, 0,27Н), 7,54 (дд, 0,73H, J = 8,1, 1,8), 7,39 (д, 0,27Н), 7,34 (д, 0,73H, J = 7,9), 3,86 (с, 2, 19H), 3,83 (м, 0,27Н), 3,80 (с, 0,81Н), 3,50 (м, 0,27Н), 3,47(с, 1,46Н), 3,32 (м, 0,27Н).

Пример 4
6-Бром-2-карбоксиметил-1-гидроксииндан. 5
6-Бром-2-карбоксиметил-1-индан (139 г, 650 ммоля), метанол (1100 мл) и 200 мл тетрагидрофурана перемешивают при 0^oC. Порционно добавляют боргидрид натрия (9,30 г, 245 ммоля) в течение 45 минут, и перемешивают еще 45 минут, добавляют еще боргидрид натрия (12,4 г, 326 ммоля) порциями в течение 45 минут и перемешивают еще 60 минут. Добавляют воду, а растворитель удаляют в вакууме при 35^oC. Полученный остаток разделяют между диэтиловым эфиром и водой. Органический слой промывают водой и рассолом, затем сушат над сульфатом натрия. В результате обработки флеш-хроматографии на колонке 30 х 7 см с силикагелем, элюируя смесью дихлорметан/этилацетат/гексан 1:2:5, получают оранжевого цвета воск (99,6 г, 57%).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) (отношение цис:транс диастереоизомеров примерно 1: 1) 7,55 (с, 0,43Н), 7,51 (с, 0,057Н), 7,39 (т, 0,57H, J = 8,1), 7,39 (т, 0,43H, J = 8,1), 7,13 (д, 0,43H, J = 8,1), 7,08 (д, 0,57H, J = 8,1), 5,44 (д, 0,57H, J= 6,9), 5,30 (д, 0,43H, J = 6,0), 3.79(с, 1,7 1Н), 3,77 (с, 1,29H, 3,45-2,95 (м, 3H), 2,87 (c, 1H).

Пример 5
6-Бром-2-карбоксиметил-1-инден. 6
6-Бром-2-карбоксиметил-1-гидроксииндан (99,4 г, 367 ммоля) нагревают с полифосфорной кислотой (475 г) в течение 60 минут (масляная баня, 70^oC, экзотермическое повышение температуры реакции до 80^oC). Затем реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром и гексаном. Органический слой промывают водой и разбавленным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над сульфатом натрия до получения после удаления растворителя в вакууме твердого вещества коричневого цвета. (81,0 г, 87%). Т. плавления 93,5-95,0^oC.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 7,64 (м, 2H), 7,45 (дд, 1H, J = 1,8), 7,37 (д, 1H, J = 8,0), 3,85 (с, 3H), 3,64 (д, 2H, J = 1,7).

Пример 6
6-Бром-2-инд-(1-ен)оновая кислота. 7
6-Бром-2-карбоксиметил-1-инден (74,3 г, 293 ммоля), метансульфоновую кислоту (19,3 мл, 293 ммоля), муравьиную кислоту (286 мл, 95%) и 15 мл воды перемешивают механически при кипении с обратным холодильником в течение 6 часов. Добавляют диэтиловый эфир, тетрагидрофурон и воду, и полученный раствор экстрагируют как очень разбавленный раствор. Органический слой промывают водой и рассолом. Его перемешивают с активированным углем в течение 5 минут, а затем фильтруют через диатомовую землю. Фильтрат сушат над сульфатом натрия, и растворитель удаляют в вакууме до получения твердого вещества бледно-желтого цвета (62,7 г, 89%). Т.плавления 227,5- 228,5^oC.

¹H ЯМР (300 МГц, d₆ацетон) 7,81 (с, 1H), 7,71 (м, 1H), 7,52 (с, 2H), 3,67 (д, 2H, J = 2,0).

Пример 7
(S)-(+)-5-Бром-2-индановая кислота.8
6-Бром-2-инд-(1-ен)овую кислоту (29,4 г, 123,0 ммоля), неочищенный [(S)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1' -бинaфтил] рутений(П)диацетат (0,67 ммоля), дегазированный метанол (350 мл) и тетрагидрофуран (35 мл) встряхивают в атмосфере азота (48 пси = 3,375 кг/см²) в течение 63 часов. Суспензию фильтруют через диатомовую землю, и растворитель удаляют в вакууме. Остаток разделяют между диэтиловым эфиром и водой. Органический слой подщелачивают 15% водным гидроксидом натрия. Водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой (0^oC) и экстрагируют смесью диэтиловый эфир /дихлорметан. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме до получения твердого вещества зеленого цвета, которое тщательно растирают с тетрагидрофураном и петролейным эфиром. Жидкость декантируют, а растворитель отгоняют в вакууме до получения твердого вещества коричневого цвета, которое перекристаллизовывают из толуола и петролейного эфира, получая твердое вещество коричневого цвета (23,2 г, 78%). Т. плавления 110-111,5^oC. /α/2558

₉= +23 (с = 0,97 MeOH). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 7,35 (с, 1H), 7,29 (д, 1H, J = 8,1): 7,08 (д, 1H, J = 8,0), 3,37 (м, 1H), 3,24 (м, 2H), 3,19 (м, 2H). Оптическую чистоту определяют, восстанавливая карбоновую кислоту до спирта (боран-диметилсульфидный комплекс), анализируя полученное на Chiracel^®OD-H колонке и элюируя смесью изопропанол/гексан (1: 20) со скоростью 1 мл/мин. Кислоту можно кристаллизовать до оптической чистоты в виде (R)- (+) -α- метилбензиламиновой соли из метанола и диэтилового эфира до получения кристаллов белого цвета. Т.плавления 155^oC.

Пример 8
(S) - (+) -5-Бром-2-[(2-метил-(2-пропокси) карбониламино] индан.9
(S)-(+)-5-Бром-2-индановую кислоту (18,9 г, 78,4 ммоля) дифенилфосфорилазид (21,6 г, 78,4 ммоля), трет-бутанол (80 мл), 1,4-диоксан (80 мл) и триэтиламин (10,9 мл, 78,4 ммоля) кипятят с обратным холодильником в течение 12 часов. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток разделяют между диэтиловым эфиром и водой. Органический слой промывают 2 н соляной кислотой, водным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Полученный раствор сушат над сульфатом натрия, а растворитель удаляют в вакууме до получения прозрачного твердого вещества. Его обрабатывают с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем 29 х 5, элюируя смесью тетрагидрофуран:гексан = 1:10. Растворитель удаляют в вакууме до получения твердого вещества белого цвета (8,3 г, 34%). Т.плавления 125-126^oC.

/α/2558

₉= +10^o (с = 0,95 MeOH).

Пример 9
(S) - (+) -5-Бром-2-аминоиндан. 10.

(S) - (+) -5 -Бром-2-[(2 -метил- (2-пропокси) карбониламино]индан (7,3 г, 23,4 ммоля) и трифторуксусную кислоту (9 мл, 117 ммоля) кипятят с обратным холодильником в течение 60 минут. Трифторуксусную кислоту удаляют в вакууме, а остаток разделяют между смесью диэтиловый эфир/тетрагидрофуран и разбавленным гидроксидом натрия. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме, получая прозрачное масло (4,9 г, 98%).

/α/2558

₉= +17^o (с = 1,15, MeOH).

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) 7,37 (с, 1H), 7,27 (д, 1H, J = 8,2), 7,07 (д, 1H, J = 7,9), 3,84 (м, 1H), 3,13 (м, 2H), 2,64 (м, 2H), 1,40 (c, 2H).

Пример 10
(S) - (+) -5-Бром-2-N,N-ди-1-пропиламиноиндан.11
(S)-(+)-5-Бром-2-аминоиндан (4,8 г, 22,6 ммоля), 1-бромпропан (10,4 мл, 113 ммоля), карбонат калия (6,3 г, 45,3 ммоля) и ацетонитрил (50 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 22 часов. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток разделяют между диэтиловым эфиром и водой. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над сульфатом магния. Темное масло обрабатывают с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем (24 х 2 см), элюируя смесью этилацетат/гексан (3:20). Растворитель удаляют в вакууме до получения прозрачного масла (5,9 г, 88%).

/α/2558

₉= +7^o (с = 1,06 MeOH).

Гидрохлоридную соль кристаллизуют из метанола и диэтилового эфира. Т. плавления 220,5-221,5^oC.

Пример 11
(S)-(+)-5-Карбоксамидо-2,N,N-дипропиламиноиндан.12
Трет-бутиллитий (12,4 мл, 1,7 М раствор 6 пентане, 21,06 ммоля) добавляют к (S)-(+) -5-бром-2-N,N-дипропиламиноиндану (3,1 г, 10,53 ммоля) в 20 мл тетрагидрофурана. Спустя 7 минут добавляют триметилсилилизоцианат, и холодную баню удаляют. Спустя 55 минут добавляют воду, и полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром и водным гидроксидом натрия. Эфирный слой промывают водой и рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме до получения твердого вещества бледно-желтого цвета. Т.плавления 97-99^oC. /α/2558

₉= +8 (с = 1,00 MeOH). Гидрохлоридную соль кристаллизуют из метанола и диэтилового эфира, получая твердое вещество бледно-желтого цвета. (2,19 г, 80%) Т.пл. 283- 285^oC.

Пример 12
(S)-(+)-5-Гидроксиметил-2-N,N-дипропиламиноиндан.13
Трет-бутиллитий (8,9 мл 1,7 М раствор в пентане, 15,18 ммоля) добавляют к (S)-(+)-5-бром-2-N, N-дипропиламиноиндану (2,25 г, 7,59 ммоля) в тетрагидрофуране (12 мл) при -78^oC. Спустя 5 минут реакционную смесь добавляют к параформальдегиду (0,27 г, 8,36 ммоля) и тетрагидрофурану (12 мл) при -78^oC. Спустя 60 минут добавляют воду, и полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром и водой. Эфирный слой промывают водой и рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме до получения твердого вещества темно-коричневого цвета, которое обрабатывают с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (27 х 2 см), элюируя смесью дихлорметан/этилацетат/гексан (1:4: 5) и (1:6:3) до получения 13, твердого вещества янтарного цвета (1,12 г, 60%). Т.плавления 52-54^oC.

Пример 13
(S)-(+)-5-Аминометил-2-N,N-ди-1-пропиламиноиндан.14
Амид 13 (1,8 г, 6,9 ммоля) растворяют в 20 мл ТГФ и добавляют боран-метилсульфид (2,7 мл 10 М раствора). Этот раствор нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1 часа, а затем охлаждают. Осторожно добавляют водную 2 н соляную кислоту (20 мл), и полученный раствор перемешивают в течение 2 часов. После нейтрализации 2 н гидроксидом натрия раствор экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя получают амин в виде масла.

Пример 14
(S)-(+)-5-Метилсульфоксиметил-2-N,N-дипропиламиноиндан.15.

Метансульфонилхлорид (0,37 мл, 4,67 ммоля) 13 (1,05 г, 4,24 ммоля), триэтиламин (0,71 мл, 5,09 ммоля) и 10 мл дихлорметана перемешивают при 0^oC. Спустя 2 часа полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром и водным бикарбонатом натрия. Эфирный слой промывают рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме до получения масла янтарного цвета (1,2 г, 87% неочищенного).

Пример 15
(S)-(+)-5-Фенилсульфонилметил-2-N,N-дипропиламино-индан.16
Бензолсульфиновую кислоту, натриевую соль (0,54 г, 3,23 ммоля), 15 (0,35 г, 1,08 ммоля) и 5 мл диметилформамида перемешивают при 50^oC. Через 24 часа полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром и водным бикарбонатом натрия. Эфирный слой промывают водой и рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме до получения темного масла, которое обрабатывают с помощью флеш- хроматографии на колонке с силикагелем (22 х 1 см), элюируя смесью дихлорметан/этилацетат/гексан (1:6:13). Сульфон 16 получают в виде бледного масла (0,12 г, 30%).

Пример 16
(S)-(+)-5-Карбоксамидометил-2-N,N-дипропиламиноиндан.17
Цианид натрия (0,51 г, 9,83 ммоля), 15 (0,80 г, 2,46 ммоля) и 5 мл диметилформамида перемешивают при 50^oC. Через 24 часа полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, дихлорметаном, и водным бикарбонатом натрия. Эфирный слой промывают водой и рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме до получения масла темного цвета, которое обрабатывают с помощью флеш-хроматографии на колонке с силикагелем (21 х 2 см), элюируя смесью дихлорметан/этилацетат/гексан (1:3:16), (1:6:15), а затем (1: 10:9). Растворитель удаляют в вакууме до получения цианометильного аддукта в виде темного масла (0,35 г, 55%). Это масло объединяют с 15% водным гидроксидом натрия (2,1 мл), тетрагидрофураном (12 мл) и 30% перекисью водорода (13,7 мл). Спустя 54 часа добавляют диэтиловый эфир и воду, и экстрагируют продукт. Эфирный слой промывают водой и рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме, получая белый воск (0,19 г, 59%).

Пример 17
(R)-(-)-5-Хлорметил-2-N,N-дипропиламиноиндан.18
Тионилхлорид (2,3 мл) медленно добавляют к (R)-(-)-5- гидроксиметил-2-N, N-дипропиламиноиндану (7,5 г в 60 мл сухого ТГФ) на бане со льдом. Спустя 60 минут при комнатной температуре добавляют 5 мл этанола, и нагревают до кипения с обратным холодильником. Растворитель удаляют в вакууме, и к остатку добавляют водный гидроксид натрия. Экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают водой и рассолом, и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток обрабатывают с помощью флеш-хроматографии; элюируют смесью этилацетат/дихлорметан/гексан до получения масла.

Пример 18
(R)-(-)-5- (4-Бромбензол)тиометил-2-N,N-дипропиламиноиндан. 19
(R)-(-)-5-Хлорметил-2-N, N-дипропиламиноиндан (3,0 г), 4- бромтиофенол (2,4 г) гидроксид натрия (28 мл 2 н водного раствора), 28 мл тетрагидрофурана и каталитическое количество тетрабутиламмонийхлорида нагревают при 50^oC в течение 60 минут. Добавляют воду, и полученную смесь экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают водой и 2 н соляной кислотой. Кислотный слой подщелачивают гидроксидом натрия и экстрагируют смесью эфир/дихлорметан. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток обрабатывают с помощью флеш-хроматографии, элюируя смесью этилацетат/дихлорметан/ гексан до получения твердого вещества с т.плавления 80-82^oC. Гидрохлоридную соль перекристаллизовывают из смеси метано/эфир, получая твердое вещество с т.плавления 142-144^oC.

Пример 19
(R)-(-)-5-(4-Бромбензол) сульфонилметил-2-N,N-дипропиламиноиндан.20.

Перуксусную кислоту (1,7 мл, 32% в смеси уксусная кислота/вода) добавляют к (R)-(-)-5-(4-бромбензол)тиометил-2- N,N-дипропиламиноиндану (1,5 г) в ледяной уксусной кислоте (7,5 мл) в бане с холодной водой. Спустя 4 часа добавляют метилсульфид (1 мл), спустя еще 30 минут добавляют гидроксид аммония (3 М), и полученную смесь экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают водой и рассолом, а затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме до получения твердого вещества с т.плавления 132-134^oC. Малеатная соль, перекристаллизованная из смеси метанол/эфир, дает твердое вещество с т. плавления 130-131^oC.

Пример 20
(R)-(-)-5-(4-Карбоксамидобензол) сульфонилметил-2-N, N- дипропиламиноиндан. 21
(R)-(-)-5-(4-Бромбензол)сульфонилметил-2-N, N-дипропиламиноиндан (0,94 г), ацетат палладия (0,05 г), 1,3-бис- (дифенилфосфино)пропан (0,21 г), диизопропилэтиламин (0,75 мл) диметилформамид (5 мл) и формамид (0,42 мл) нагревают при 120^oC в атмосфере окиси углерода. Спустя 7 часов смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют гидроксид натрия (5 мл, 2 н). Добавляют воду, и полученную смесь экстрагируют смесью эфир/тетрагидрофуран. Эфирный слой промывают водой и рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток обрабатывают с помощью флеш-хроматографии, элюируя смесью метано/дихлорметан до получения твердого вещества с т.плавления 164-165^oC. Фумаратная соль, перекристаллизованная из смеси метанол/эфир, дает твердое вещество с т.плавления 159-163^oC.

Пример 21
(R)-(-)-5-(4-Цианобензол) сульфонилметил-2-N,N-дипропиламиноиндан.22
Тетрахлорид титана (0,15 мл в четыреххлористом углероде, 3 мл) добавляют к (R)-(-)-5-(4-карбоксамидобензол)сульфонилметил-2- N,N-дипропиламиноиндану (0,23 г), триэтиламину (0,46 мл) и тетрагидрофурану (5 мл) на бане со льдом. Через 16,5 часа добавляют водный карбонат натрия, и полученную смесь экстрагируют эфиром. Ее промывают рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток обрабатывают с помощью флеш-хроматографии, элюируя смесью этилацетат/дихлорметан/гексан до получения твердого вещества. Аналитический образец перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан, получая твердый продукт с т. плавления 90-91^oC. Гидрохлоридную соль перекристаллизовывают из смеси метанол/эфир, получая твердое вещество с т.плавления 175^oC (с разложением).

Пример 22
(R)-(-)-5-Амино-2-N,N-дипропиламиноиндан.23
Трет-бутиллитий (9,9 мл, 1,7 М в пентане) добавляют к (R)- (-)-5-бром-2-N, N-дипропиламиноиндану (11) (2,5 г) в 15 мл тетрагидрофурана при -78^oC. Через 5 минут добавляют дифенилфосфорилазид (2,0 мл), и затемняют реактор. Охлаждающую баню удаляют, а через 45 минут возвращают на место. Добавляют литийалюминийгидрид (42 мл, 1,0 N в тетрагидрофуране), и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. Добавляют водную соляную кислоту, и полученную смесь экстрагируют смесью эфир/тетрагидрофуран. Кислотный слой подщелачивают 15% гидроксидом натрия и экстрагируют смесью эфир/тетрагидрофуран. Органический слой промывают рассолом, фильтруют через диатомовую землю и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток обрабатывают с помощью флеш-хроматографии, элюируя смесью метанолдихлорметан до получения масла.

Пример 23
(R)-(-)-5-Бензолсульфонамидо-2-N,N-дипропиламиноиндан.24
Бензолсульфонилхлорид (0,45 мл) добавляют к (R)-(-)-5-амино- 2-N,N-дипропиламиноиндану (0,4 г), триэтиламину (0,48 мл) и дихлорметану (5 мл). Спустя 19 часов добавляют гидроксид аммония (3 М водный), и полученную смесь экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток обрабатывают с помощью флеш-хроматографии, элюируя смесью этилацетат/дихлорметан/гексан до получения 0,51 г дифенилсульфонамидного аддукта. Добавляют гидроксид калия (0,19 г) в 5 мл метанола и 0,5 мл воды. Через 17 часов растворитель удаляют в вакууме, и добавляют соляную кислоту (2 н водную), а затем подщелачивают водным бикарбонатом натрия. Полученную смесь экстрагируют смесью эфир/дихлорметан и промывают рассолом, затем сушат над сульфатом натрия. Растворители удаляют в вакууме, получая масло. Гидрохлоридная соль, перекристаллизованная из смеси метанол/эфир, представляет собой твердое вещество с т. плавления 214-215^oC. (R)-(-)-5-(4-Хлорбензол) сульфонамидо-2-N,N-дипропиламиноиндан. 25
Заменяя бензолсульфонилхлорид на 4-хлорбензолсульфонилхлорид, (R)-(-)-5-амино-2-N, N-дипропиламиноиндан обрабатывают по способу примера 23 до получения указанного в заглавии соединения в виде масла. Соль малеиновой кислоты, перекристаллизованная из смеси метанол/эфир, дает твердое вещество с т.плавления 167-169^oC.

Пример 24
(R)-(-)-5-Этансульфонамидометил-2-N,N-дипропиламиноиндан. 26
Этансульфонилхлорид (0,2 мл) добавляют к (R)-(-)-5- аминометил-2-N,N-дипропиламиноиндану (14) (0,5 г), пиридину (0,3 мл) и тетрагидрофурану (5 мл). Через 2,5 часа добавляют гидроксид аммония, и полученную смесь экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают водой и рассолом, а затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток обрабатывают с помощью флеш-хроматографии, элюируя смесью этилацетат/дихлорметан/гексан до получения масла. Фумаратная соль, перекристаллизованная из смеси метанол/эфир, дает вещество с т.плавления 129-130^oC.

(R) - (-) -5-Бензолсульфонамидометил-2-N,N-дипропиламиноиндан.27
Заменяя этансульфонилхлорид на бензолсульфонилхлорид, (R) - (-) -5-аминометил-2-N, N-дипропиламиноиндан обрабатывают по способу примера 24 до получения указанного в заглавии соединения в виде масла. Малеатная соль, перекристаллизованная из смеси метанол/эфир, дает твердое вещество с т.плавления 144- 145^oC.

(R)-(-)-5- (4-Хлорбензол) сульфонамидометил-2-N,N-дипропиламиноиндан.28
Заменяя этансульфонилхлорид на 4-хлорбензолсульфонилхлорид, (R)-(-)-5-аминометил-2-N, N-дипропиламиноиндан обрабатывают по способу примера 24 до получения указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества с т. плавления 84-87^oC.

(R)-(-)-5-(3,4-Дихлорбензол) сульфонамидометил-2-N, N- дипропиламиноиндан. 29
Заменяя этансульфонилхлорид на 3,4-дихлорбензолсульфонилхлорид, (R)-(-)-5-аминометил-2-N, N-дипропиламиноиндан обрабатывают по способу примера 24 до получения указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества. В результате перекристаллизации из смеси толуол/гексан получают твердое вещество с т.плавления 87-90^oC.

(R)-(-)-5-(4-Иодбензол) сульфонамидометил-2-N,N- дипропиламиноиндан.30
Заменяя этансульфонилхлорид на 4-иодобензолсульфонилхлорид, (R)-(-)-5-аминометил-2-N, N-дипропиламиноиндан обрабатывают по способу примера 24 до получения указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества. После перекристаллизации из смеси эфир/гексан получают твердое вещество с т. плавления 77-78^oC.

(R)-(-)-5-(4-Ацетамидобензол) сульфонамидометил-2- N, N-дипропиламиноиндан. 31
Заменяя этансульфонилхлорид на 4-ацетамидобензолсульфонилхлорид, (R)-(-)-5-аминометил-2-N,N-дипропиламиноиндан обрабатывают по способу примера 24 до получения указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества. Гидрохлоридная соль, перекристаллизованная из изопропанола, дает твердое вещество с т.плавления 217-218^oC.

(R)-(-)-5-(4-Ацетамидо-3-хлорбензол) сульфонамидометил- 2-N,N-дипропиламиноиндан. 32
Заменяя этансульфонилхлорид на 4-ацетамидо-3-хлор- бензолсульфонилхлорид, (R)-(-)-5-аминометил-2-N, N-дипропиламиноиндан обрабатывают по способу примера 24, до получения указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества с т.плавления 58-60^oC.

(S)-(-)-5-(4-Трифторметилбензол) сульфонамидометил-2-N, N-дипропиламиноиндан.33
Заменяя этансульфонилхлорид на 4-трифторбензолсульфонилхлорид, (R)-(-)-5-аминометил-2-N, N-дипропиламиноиндан обрабатывают по способу примера 24 до получения указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества с т. плавления 66-70^oC.

(R)-(-)-5-(4-Нитробензол) сульфонамидометил-2-N,N- дипропиламиноиндан.34
Заменяя этансульфонилхлорид на 4-нитробензолсульфонилхлорид, (R)-(-)-5-аминометил-2-N, N-дипропиламиноиндан обрабатывают по способу примера 24 до получения указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества с т. плавления 94-97^oC. Гидрохлоридная соль после тщательного растирания с эфиром дает твердое вещество.

(R)-(-)-5-(4-Цианобензол) сульфонамидометил-2-N,N-дипропил- аминоиндан. 35
Заменяя этансульфонилхлорид на 4-цианобензолсульфонилхлорид (R)- (-)-5-аминометил-2-N, N-дипропиламиноиндан обрабатывают по способу примера 24 до получения указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества с т. плавления 104- 106^oC. Фумаратная соль, после перекристаллизации из смеси метанол/эфир, дает твердое вещество с т.плавления 174-177^oC.

(R)-(-)-5-(3-Цианобензол) сульфонамидометил-2-N,N-дипропиламиноиндан. 36
Заменяя этансульфонилхлорид на З-цианобензосульфонилхлорид, (10-(-)-5-аминометил-2-N, N-дипропиламиноиндан обрабатывают по способу примера 24 до получения указанного в заглавии соединения в виде масла. Гидрохлоридная соль после тщательного растирания с эфиром дает твердое вещество с т. плавления 110^oC (с разложением).

(R)-(-)-5-(2-Цианобензол) сульфонамидометил-2-N, N-дипропил-аминоиндан. 37
Заменяя этансульфонилхлорид на 2-цианобензолсульфонилхлорид, (R)-(-)-5-аминометил-2-N, N-дипропиламиноиндан обрабатывают по способу примера 24 до получения указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества. Гидрохлоридная соль после перекристаллизации из смеси метанол/эфир дает твердое вещество с т.плавления 185^oC (с разложением).

(R)-(-)-5-12-(5-Трифтор) пиридин] сульфонамидометил-2- N,N-дипропиламиноиндан.38
Заменяя этансульфонилхлорид на 2-(5-трифтор)пиридинсульфонилхлорид, (R)-(-)-5-аминометил-2-N,N-дипропиламиноиндан обрабатывают по способу примера 24 до получения указанного в заглавии соединения в виде твердого вещества с т. плавления 125-127^oC. Гидрохлоридная соль в результате перекристаллизации из смеси метанол/эфир дает твердое вещество с т.плавления 207-209^oC.

(R)-(-)-5-[3-(2,5-Дихлор)тиофенил]сульфонамидометил-2 - N,N-дипропиламиноиндан. 39
Заменяя этансульфонилхлорид на 2,5-дихлортиофен-3- сульфонилхлорид, (R)-(-)-5-аминометил-2-N,N-дипропиламиноиндан обрабатывают по способу примера 24 до получения указанного в заглавии соединения в виде прозрачного масла. После кристаллизации из смеси эфир/гексан получают твердое вещество с т. плавления 79-80^oC. Гидрохлоридная соль после перекристаллизации из смеси метанол/эфир дает твердое вещество с т.плавления 106^oC (с разложением).

Пример 25
Диметил-2, 2-ди (2-пропинил) малонат.40
Водный гидроксид натрия (1500 мл 12 н раствора) помещают в колбу, снабженную расположенной сверху мешалкой. Добавляют бензилтриэтиламмонийхлорид (54 г), и полученный раствор охлаждают до 0^oC. При интенсивном перемешивании добавляют раствор диметилмалоната (79,3 г) и пропаргилбромид (3 экв., 214 г) через капельную воронку в течение 25 минут, поддерживая температуру ниже 25^oC (R. K.Singh, Synthesis, 1985, 54). Затем суспензию оставляют при перемешивании в течение 3 часов при 25^oC. Суспензию охлаждают в ледяной бане, а затем осторожно добавляют к смеси лед/вода. Все это экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром, промывая органический слой водой (дважды), а затем рассолом. После сушки над сульфатом натрия и удаления растворителя получают указанное в заглавии соединение в виде кристаллического твердого вещества (92% выход).

Пример 26
Метил-2-(2-пропинил)-4-пентиноат. 41
Диметил-2,2-ди(2-пропинил)малонат (71 г) обрабатывают по способу Krapcho декарбоксилирования, нагревая при 170^oC с хлоридом натрия (25 г) и водой (23 мл) в 341 мл диметил-сульфоксида. Через 15 часов раствор охлаждают и разбавляют водой и трет-бутилметиловым эфиром и экстрагируют. Органический слой промывают водой (4 х), рассолом, а затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме, получая жидкость, которую перегоняют, собирая указанное в заглавии соединение при 109^oC (28 мм рт.ст.).

Пример 27
2-(2-Пропинил)-4-пентиновая кислота. 42
Метил-2-(2-пропинил)-4-пентиноат (27,5 г) омыляют гидроксидом натрия (22 г) в кипящей воде (250 мл). Полученный раствор охлаждают и подкисляют 12 н HCl до pH 3, а затем экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром. Органический слой промывают рассолом и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют, получая указанное в заглавии соединение.

Пример 28
4-(Трет-бутоксикарбониламино) гепта-1,6-диин.43
К раствору 2-(2-пропинил)-4-пентиновой кислоты 42 (25,0 г, 0,184 ммоля в толуоле (200 мл) добавляют триэтиламин (19,5 г, 0,193 моля) при охлаждении. Добавляют дифенилфосфорилазид (50,5 г, 0,184 моля), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Полученную смесь нагревают на паровой бане до тех пор, пока реакция не становится экзотермической. По мере протекания реакции, нагревание продолжают в течение еще 10 минут, причем в это время происходит выделение газа. Добавляют сухой трет-бутанол (150 мл), и полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником на паровой бане в течение 24 часов. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток разбавляют водой и дважды экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные водные экстракты промывают водой (2х), 10% раствором карбоната натрия ц рассолом. Полученный раствор сушат над сульфатом магния, и растворитель удаляют в вакууме, получая 43 в виде красно-коричневого твердого вещества (35,35 г). Образец (3,2 г) очищают с помощью флеш-хроматографии (230-400 мешей силикагель, 10% этилацетат в гексане) до получения бесцветного твердого вещества. В результате кристаллизации из гексана получают указанное в заглавии соединение (43) в виде бесцветных кристаллов, (т.плавления 64-67^oC).

Пример 29
4-Аминогепта-1,6-диин. 44
4-(Трет-бутоксикарбониламино)гепта-1,6-диин 43 (30,28 г, 0,146 моля) охлаждают на льду, и при перемешивании добавляют трифторуксусную кислоту (90 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 20 минут, а избыток трифторуксусной уксусной кислоты удаляют в вакууме. Полученную смесь разделяют между водой и диэтиловым эфиром, и эфирный раствор экстрагируют дважды 5% раствором соляной кислоты. Объединенные водные экстракты промывают диэтиловым эфиром, охлаждают на льду, и подщелачивают твердым гидроксидом натрия. Полученную смесь насыщают хлоридом натрия и трижды экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают рассолом и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме до получения указанного в заглавии - соединения (44) в виде масла янтарного цвета (13,2 г, 84%). Образец (0,526 г) объединяют с фумаровой кислотой (0,570 г), и полученную смесь кристаллизуют из смеси метанол/диэтиловый эфир до получения соли фумаровой кислоты 44 в виде светло-желтых кристаллов (0,694 г, т.плавления 178-179^oC).

Пример 30
4-(Трифторацетиламино) гепта-1,6-диин.45
Раствор 4-аминогепта-1,6-диина 44 (14,63 г, 0,137 моля) и триэтиламина (20,8 г, 0,206 моля) в сухом тетрагидрофуране (100 мл) охлаждают на льду, и добавляют трифторуксусный ангидрид (37,5 г, 0,178 моля) через шприц в течение 30 минут. Полученную смесь перемешивают при 0^oC в течение 1 часа, и оставляют выстаиваться при 15^oC в течение ночи. Полученную смесь охлаждают на льду, и прикапывают 100 мл воды. Полученную смесь экстрагируют дважды диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывают 10% соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия дважды) и рассолом. Раствор сушат над сульфатом магния, и растворитель удаляют в вакууме, получая 29,6 г твердого вещества. После кристаллизации из гексана, содержащего немного этилацетата, получают 45 в виде желтоватых кристаллов (21,5 г, т. плавления 55- 57^oC).

Пример 31
2-(Трифторацетиламино)-5,6-бис (ацетоксиметил) индан.47
Раствор 2-бутин-1,4-диацетата 46 (34,03 г, 0,200 ммолей) и трис/трифенилфосфин/родийхлорида (2,78 г, 3,00 ммоля, 3 мол%) в дегазированном аргоном этаноле (100 мл) нагревают до 80^oC, и через шприц добавляют раствор 4-(трифторацетиламино) гепта-1,6-диина (20,32 г, 0,100 моля) в дегазированном аргоном этаноле (70 мл) в течение 2,5 часа. Полученную смесь перемешивают при 75-80^oC в течение 8 часов и при комнатной температуре в течение 10 часов. Растворитель удаляют в вакууме, получая темное масло. После очистки с помощью флеш-хроматографии (силикагель 230-400 мешей, 25-30% этилацетат/гексан) получают твердое вещество янтарного цвета (24,5 г). В результате кристаллизации из смеси этилацетат/гексан получают указанное в заглавии соединение в виде кристаллов желто-коричневого цвета (22,0 г, 59%. Т.плавления 98- 100^oC).

Пример 32 и 33
2-(N,N-Дипропиламино)-5,6-бис (гидроксиметил)индан.49
Раствор гидроксида калия (10,10 г, 0,180 моля) в 35 мл воды добавляют к раствору 2-(трифторацетиламино)-5,6-бис (ацетоксиметил)-индана 47 (20,1 г, 53,8 ммоля) в 200 мл метанола при комнатной температуре, и полученную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 2,5 часа. Растворитель удаляют в вакууме, получая 2-амино-5,6-бис(гидроксиметил)индан (48) в виде полутвердого вещества. Неочищенный продукт смешивают с 1- бромпропаном (27,1 г, 0,220 моля) и карбонатом калия (22,32 г, 0,162 моля) в 100 мл ацетонитрила, и полученную смесь механически перемешивают при кипении с обратным холодильником на паровой бане в течение 17 часов. 1-Бромпропан (6,8 г, 0,055 моля) добавляют, и кипячение продолжают в течение 4 часов. Полученную смесь разбавляют водой и дважды экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают рассолом и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме, получая масло коричневого цвета (15,75 г). Очистка с помощью флеш-хроматографии (силикагель 230- 400 мешей, этилацетат к 30% тетрагидрофурана в этилацетате) дает указанное в заглавии соединение (49) в виде твердого вещества (12,1 г, 81%). Образец (0,50 г) кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан до получения кристаллов белого цвета (0,48 г).

Пример 34
2-(N,N-Дипропиламино)-5,6-бис(хлорметил) индан.50
2-(N, N-Дипропиламино)-5,6-бис/гидроксиметил) индан 49 (2,78 г, 10,0 ммоля) охлаждают на льду, и медленно добавляют 8,0 мл тионилхлорида. Полученную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником на паровой бане в течение 1,25 часа. Избыток тионилхлорида удаляют в вакууме. Остаток растворяют в хлороформе, и растворитель удаляют в вакууме. Это повторяют, получая твердое вещество янтарного цвета. Соединение перемешивают со смесью 10% раствора карбоната натрия и тетрагидрофурана до полного растворения всей твердой части. Полученную смесь дважды экстрагируют диэтиловым эфиром, и объединенные экстракты промывают рассолом и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме, получая указанное в заглавии соединение (50) в виде масла (3,46 г).

Пример 35 и 36
2-(N,N-Дипропиламино)-5,6-бис (аминометил) индан. 52
Азид натрия (3,30 г, 50,8 ммоля) добавляют к раствору 2- (N,N-дипропиламино)-5,6-бис(хлорметил)индана 50 (2,85 г, 9,07 ммоля) в 35 мл диметилформамида при комнатной температуре, и полученную смесь перемешивают при 80^oC в течение ночи. Полученную смесь разбавляют водой и трижды экстрагируют метил-трет-бутиловым эфиром. Объединенные экстракты дважды промывают водой и один раз рассолом. Полученный раствор сушат над сульфатом магния и фильтруют. Раствор, содержащий 2-(N,N-дипропиламино)-5,6- бис(азидометил)индан 51, охлаждают на льду и медленно добавляют литийалюминийгидрид (1,0 М в тетрагидрофуране, 13 мл, 13 ммолей), и полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Последовательно добавляют воду (0,5 мл) и 15% гидроксид натрия (0,5 мл) и воду (1,5 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 30 минут и фильтруют. Алюминиевую соль промывают тетрагидрофураном, и объединенный фильтрат выпаривают, получая масло янтарного цвета (2,27 г). Соединение растворяют в метаноле (100 мл), и добавляют металлический магний. Полученную смесь нагревают на паровой бане до тех пор, пока реакция не становится экзотермической. Магний истощается, растворитель отгоняют в вакууме, получая твердое вещество. Полученную смесь суспендируют в воде и экстрагируют несколько раз смесью 1:1 тетрагидрофуран/диэтиловый эфир (эмульсия). Объединенные экстракты промывают рассолом и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме, получая указанное в заглавии соединение (52) в виде масла коричневого цвета (0,92 г).

Пример 37
2-(N, N-Дипропиламино) -5,6-бис (4-хлорфенилсульфониламинометил) индан. 53
Раствор 2-(N, N-дипропиламино)-5,6-бис (аминометил)индана 52 (0,276 г, 1,00 ммоля) в 4,0 мл пиридина охлаждают на льду, и добавляют 4-хлорбензолсульфонилхлорид (0,53 г, 2,51 ммоля). Полученную смесь перемешивают при 0^oC в течение 40 минут и при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляют воду, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную смесь разбавляют 10% раствором карбоната натрия, и дважды экстрагируют диэтиловым эфиром и один раз этилацетатом. Объединенные экстракты промывают рассолом и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме, получая масло красно-коричневого цвета (0,34 г). В результате очистки с помощью флеш- хроматографии (силикагель 230-400 мешей, 60% этил-ацетат/гексан) получают твердое вещество оранжевого цвета. В результате кристаллизации из смеси диэтиловый эфир/гексан получают указанное в заглавии соединение (53) в виде оранжеватых кристаллов (0,090 г, т.плавления 140-141^oC).

Пример 38
2-(N, N-Дипропиламино)-5,6-биc(4-цианофенилсульфониламинометил)-индан. 54.

Раствор 2-(N, N-дипропиламино)-5,6-бис (аминометил) индан 52 (0,276 г, 1,00 ммоля) в 4,0 мл пиридина охлаждают на льду, и добавляют 4-цианобензолсульфонилхлорид (0,61 г, 3,0 ммоля). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Полученную смесь разбавляют 10% раствором карбоната натрия и экстрагируют трижды этилацетатом. Объединенные экстракты промывают рассолом и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме, получая темное масло. В результате очистки с помощью флеш-хроматографии (силикагель 230- 400 мешей) 60-80% этилацетат/гексан) получают указанное в заглавии соединение (54) в виде масла. Это соединение растворяют в этилацетате, и избыток эфирной соляной кислоты добавляют. Полученную смесь разбавляют диэтиловым эфиром и фильтруют. Осадок промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме, получая гидрохлоридную соль соединения 54 в виде желто-коричневого твердого вещества (0,143 г).

Пример 39
2-(N,N-Дипропиламино) -5,6-бис (S-пропилсульфониламинометил)индан.55
Раствор 2-(N, N-дипропиламино) -5,6-бис(аминометил) индана 52 (0,36 г, 1,3 ммоля) в 5,0 мл пиридина охлаждают на льду, и добавляют 1-пропансульфонилхлорид (0,64 г, 4,5 ммоля). Полученную смесь перемешивают при 0^oC в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляют воду (15 мл), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Полученную смесь разбавляют 10% раствором карбоната натрия и трижды экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывают рассолом и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме, получая масло коричневого цвета (0,51 мг). После очистки с помощью флеш-хроматографии (силикагель 230-400 мешей, 80% этилацетат/гексан) получают масло желтого цвета (0,131 г). В результате кристаллизации из смеси диэтиловый эфир/гексан получают указанное в заглавии соединение (55) в виде грязно-белых кристаллов (0,092 г, т.плавления 120-121^oC).

Пример 40
2-(N,N-Дипропиламино) -5,6-бис (фенилсульфонилметил) индан. 56
Указанное в заглавии соединение (56) получают из 2-(N,N- дипpoпилaминo)-5,6-биc(xлopмeтил)индaнa и натрийбензолсульфината в диметилформамиде при 100^oC. Свободное основание превращают в соль фумаровой кислоты (т.плавления 160- 168^oC).

Методы связывания рецепторов
Сродство испытываемых соединений к указанным рецепторам определяли путем измерения вытеснения радиомеченых лигандов из рецепторов экспрессируемых в нативных тканях или мембранах клеток млекопитающих стабильно трансфецированных с кДНК, кодирующих рецепторов. В экспериментах, конкурентного связывания, использовали 11 концентраций исследуемого соединения и их проводили дважды. Здесь значение 1C₅₀ определяли путем подгонки данных к односайтовой модели путем минимизации нелинейных наименьших квадратов. Константы связывания вычисляли, используя уравнение Ченга-Прашова и выражали в Таблице, как значение Ki в нМ. Сродство соединения к рецептору обратно пропорционально его числовому значению Ki; низкие значения Ki указывают на сильное сродство к рецептору.

Cheng, Y.C. and Prushoff (1973), Biochem. Pharmacol.22, 3099- 3108.

Исследования митогенезиса
Оно представляет собой клеточное исследование, используемое для измерения присущей соединению активности (силы) (агонист против антагониста). Активация рецептора (гетерологически экспрессированных в клетках яичников китайских хомячков) агонистом стимулирует рост клеток, который измеряют как поглощение ³H- тимидина. В противоположность антагонист в рецепторе способен блокировать стимуляцию известным агонистом. Соединения испытывались в дозе, позволяющей получить ответ до концентрации 10.000 нМ. (Самая высокая исследуемая доза может быть ниже, если эффекты наблюдаются в контрольных клетках). Регистрировались значения EC₅₀ (нМ) для агонистического действия. Это концентрация, при которой достигается половина максимального эффекта, чем выше потенция соединения, тем ниже ЕС₅₀. Соединения, не показывающие эффекта вплоть до самой высокой исследуемой дозы, регистрировали как > 10.000 (нМ) (или любой более высокой испытываемой дозе). Максимальный эффект соединения сравнивали с максимальным эффектом известного полного агониста (допамина). Полученные данные выражали как % ответа полного агониста и регистрировали как присущую соединению (внутреннюю) активность. Соединения с внутренней активностью, близкой к 100%, рассматривались как полные агонисты. Соединения с внутренней активностью менее 50% рассматривались как частичные агонисты. Соединения далее исследовались в присутствии полного агониста на их способность уменьшать или блокировать агонистическое действие. Они исследовались в двух концентрациях, 1 мкМ и 10 мкМ, и регистрировались как активное ("А") или как неактивное ("НА").

Lajiness, V. E. , Chio.C.L. and Huff, R.M. (1993), J. of Pharm. and Experimental Therapeutics, 267 (3), 1573-81.

1. Адаптированное передвижение: HABLOC (% контр.)
Этот тест определяет влияние исследуемых лекарств на активность крыс по передвижению по горизонтали (измеренную в квадратном боксе с фотодатчиками) после привыкания к исследуемой камере в течение одного часа. Измерялась аккумулированная активность в течение 60 мин и она выражалась в % контролей, обработанных растворителем (растворитель = 100%). В этом исследовании некоторые D₃ антагонисты увеличивают двигательную активность. Дозы вводились подкожно.

2. Нейрохимия
Животные из вышеуказанного исследования 1. были забиты тотчас же после прекращения активности, затем извлекали мозг. Замораживали стриату и измеряли уровни нейропереносчиков NE,DA,5-НТ + метаболитов посредством ВЭЖХ с электрохимическим детектированием. Уровни выражали как % контролей (растворитель = 100%). Соединения, которые увеличивают оборот допамина будут увеличивать уровни DOPAC, HVA, 3-МТ.

Изобретение относится к аналогам 2-аминоиндана общей формулы I, где R₁ и R₂ независимо представляют водород, C₁-C₈алкил; X представляет CH₂R₃ или NHSO₂R₄; Y представляет водород, NHSO₂R₄, SO₂(Ph); R₃ представляет NHSO₂R₄,
SO₂R₄, CONR₁R₂; R₄ представляет C₁-C₈алкил, фенил или фенил, замещенный -CN или -CF₃; и их фармацевтически приемлемые соли, проявляющие активность в отношении рецепторов Допамина Д3. Технический результат - получение новых производных 2-аминоиндана. 2 c. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. 2-Аминоинданы общей формулы I

R₁ и R₂ независимо представляют собой водород, C_1-8 алкил;
X представляет собой CH₃R₃ или NHSO₂R₄;
Y представляет собой водород, NHSO₂R₄, SO₂(Ph),
R₃ представляет собой SO₂R₄, NHSO₂R₄, CONR₁R₂,
R₄ представляет собой C_1-8 алкил, фенил или фенил, замещенный -CN или -CF₃,
и его фармацевтически приемлемые соли, проявляющие активность в отношении рецептов Допамина D3. 2. Соединение по п.1, в котором Y представляет NHSO₂R₄, H. 3. Соединение по п.2, в котором R₁ и R₂ независимо представляют водород или C_1-8алкил. 4. Соединение по пп.1 - 3, в котором R₄ представляет C_1-8 алкил. 5. Соединение по п..1 - 4, в котором X представляет CH₂R₃. 6. Соединение по п.5, в котором R₃ представляет собой CONR₁R₂. 7. 2-Аминоинданы общей формулы I

где R₁ и R₂ независимо представляют собой водород или C_1-8 алкил;
X представляет собой CH₂R₃ или NHSO₂R₄;
Y представляет собой водород, NHSO₂R₄, SO₂ (фенил);
R₃ представляет собой SO₂R₄, NHSO₂R₄, CONR₁R₂;
R₄ представляет собой C_1-8алкил, фенил или фенил, замещенный -CN или -CF₃,
и их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что если R₁ и Y каждый представляет водород, а R₂ представляет CH₃, X не является NHSO₂(C_1-4)алкилом.