(5) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ
1,1-ДИОКИСИ ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ Изобретение зтносится к способу получения новы; антибиотиков пeницил линового ряда, а именно сложных эфиров 1,1-ДИОКИСИ пенициллановой кислоты, которые могут найти применение. 5 в медицине в качестве антибактериальных средств. Известен способ получения биолонически активных сложных эфиров производных пенициллановой кислоты вза- ю имодействием соответствующей кислоты или ее соли с соответствующим алкилили арил-галогенидом 11. , Целью изобретения является получение новых соединений,расширяющих арсе- 5 нал средств воздействия наживой организм. Эта цель достигается Тем, что согласно способу получения сложных эфиров 1,1-ДИОКИСИ пенициллановой кислоты формулы20 . где в ко водо или окис под |дил с с (Где R -- 3-фталидил или группа R, О I и -С-О-С-Кд I торой каждый из символов R и Rnрод или метил и Rj- алкил алкоксигруппа С,-С4 соль 1,,1-дии пенициллановой кислоты формулы 0 О -. V.- снз .JJ. ;-г -ЧЧснз о ., соон ергают взаимодействию с З-фтали лоридом, 3 Фталидилбромидом или единением формулы S а-с-0-с-Кз Р, Rj имеют значения, указанные выще; Q - атом галогена, в среде растворителя, инертного в ре акционных условиях, при 0-100 С. Предпочтительно получаютсоединения, где Rозначает алканоилоксимети с атомами углерода, особенно пивалоилоксиметил. j Реакцию удобно вести растворением соли соединения формулы (II) в соотве ствующем полярном органическом растворителе, например М,Н-диметилформам да, а затем добавляют около 1 молярно го эквивалента соединения формулы .(III), После того, как реакция проходит почти полностью, продукт выделяют. Для выделения достаточно прос.то разбавить реакционную .среду избыт ком воды, затем экстрагировать проду несмешивающимся с водой органическим растворителем, а затем его выпарить. Применяемые в качестве исходных солей кислоты формулы (II) представляют собой соли щелочных металлов, например натрия или кали9) или соли третичных аминов, например триэтиламина, N-этилпипepидинa Ы,Й-диметил анилйна или N-метилморфолйиа. Реакцию ведут при О-ТОО С, обычно при 25°С, Длительность полноты реакции зависит от ряда факторов, на,пример концентрации и реакциоиноСпособности реагентов. В случае гало идных Соединений формулы (III) йодид реагируют быстрее бромидов, которые свою-очередь реагируют быстрее хлори Иногда выгодно при использовании хлорсодержаи его реагента добавлять до 1 молярного эквивалента йодида щелочного металла. При этом реакция ускоряется. Время реакции 1-24 ч. Соединения формулы (I) и допустимые соли являются противобактериаль.ными средствами средней силы. Соединения формулы (I) усиливают противомикробное действие -лактамных антибиотиков in vivo. Это значит что они снижают количество антибиоти ков , которое требуется для защиты мыши против летального инокулирования некоторыми продуцирующими -лак тамазу бактериями. Способность соединений формулы (I усиливать эффективность (i-лактамных антибиотиков против продуцирующих fЬ лaкTaмaзy,бактерий делает ценными для совместного введения с / -лактамными антибиотиками при лечении бактериальных инфекций у млекопитающих. 9 .4 особенно людей. При лечении бактериальных инфекций указанные соединения формулы (I) можно смешивать с Э -лактамным антибиотиком, эти два лекарства можно вводить одновременно. Соединение формулы (I) можно вводить в виде отдельного лекарства в процессе ечения fd-лактамным -антибиотиком. В некоторых, случаях выгодно сначала давать соединение формулы (I) перед началом лечения /J-лактамным антибио тиком. При применении эфира 1,1-двуокиси пенициЛлановой кислоты. легко гиаоо лизуемого 1й vivo, для усилия действия (Ь-лактамного антибиотика, его лучше вводить в виде препарата со стандартными фармацевтическими носителями или разбавителями. Способы созданий лекарственных форм для примене ния эфироа t,1-двуокиси пенициллано8ОЙ кислоты, легко гидролизуемых in vivo, & качестве одиночного противобактериального агента можно применять и при совместном введении с другим р-ла ктамным антибиотиком. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически допустимый носитель, -лактамнйй антибиотик и легко гидролизуемый эфир 1,1-двуокиси пенициллановой кислоты обычно содержит фармацевтически допустимого носителя по весу. При, орименении эфира 1,1-двуокиси . - ° гидролиауемрго in vivo, в комбинации с другим -лактамным антибиотиком, суль фон можно вводить перорально или парентерально, например внутримышечно, подкожно или интраперитонально. Точные дозы определяет врач, но отношение дневной дозы 1,1-двуокиси пенициллановой кислоты или ее эфира или соли и |Ь-лактамного антибиотика обычно 1:3-3:1. Кроме того, при применении эфира 1,1-двуокиси пенициЙлановой кислоты в комбинации с другим (Ь-лактамным антибиотиком, дневная пероральная доза каждого компонента . обычно 10-200 мг/кг веса тела, а дневная парентеральная доза каждого компоненту 10-400 мг/кг веса тела. Эти цифры являются примерными, но в некоторых случаях приходится применять дозы вне указанных пределов. Ик-спектр определяют на пластинках КВг или в виде раствора в нуджоле, диагностические полосы поглощения даются в величинах длины волны (см-). ЯМР-спектр определяют при 60 Гц дл для раствора в дейтерохлороформе () пердейтеродиметилсульфоксиде (Ш-SO-d) или окиси дейтерия (DijiO пиковые положения выражены в частях/ /млн. (части/млн) по отношению к тет раметилсилану или 2,2-диметил-2-сила пентан-5-сульфонату натрия. Пример ) . 1,1-диокись пивалоилоксиметилпенициллан та. К 0,562 г (2,41 ммоль) 1,1-диокиси пенициллановрй кислоты в 2 мл N,N -диметияформамида прибавляют 0,375 г (2,90 ммоль) диизопропилэтилаМина, после чего вводят 0,ЗбО мл хлорметил пивалата. Реакционную смесь перемеши вают при комнатной температуре 2k ч, и после этого ее разбавляют этилацетатом и водой. Слой этилацетата отде ляют и промывают тремя порциями воды и одной порцией насыщенного раствора хлористого натрия. Раствор в этилацетате после этого сушат при помощи безводного сульфата натрия и выпаривают в вакууме для получения 0,700 г целевого продукта в форме твердого вещества, плавящегося при 103-104°С. Спектр ЯМР (в дейтерированном хло роформе) показывает поглощение при 1,27 (синглет, 9Н) , 1,«7 (синглет JH), 1,62 (синглет, ЗН), 3,52 (муль тйплет, 2Н), 4,7 (синглет, 1Н), it,7 (мультиплет, 1Н), 5,73 (дублет, 1Н, j 6,0 Гц) и 5,98 (дублет, 1Н, j 6,0 Гц) части/млн. Пример 2.1,1-диокись ацетоксиметилпеницилланата. Процесс проводят аналогично примеру 1. Использованный ранее пивалил )симетил хлорид заменяют эквимолярным количеством ацетоксиметил хлорид При этом получают выход 1,1-диокиси ацетоксиметилпеницилланата, плавящегося при 138-l4lC. Спектр ЯМР (в дейтерированном хло роформе) показывает поглощение при 1,5 (синглет, ЗН), 1,б5 (синглет, .ЗН), 2,10 (синглет, ЗН), 3,S (дубла 2Н, j 3 Гц), ,Ю (синглет, 1Н), 4,50 (триплет, 1Н, j 3 Гц), 5,75 (квадруплет, 2Н, j 5 Гц) частей на 10°, используя в качестве стандар тагтетраметилсилан. 1,1-диоксись ацетоксиметилпеницил ланата получают также с выхо дом из 1,1-диокиси пеницилланата натрия и бромида ацетоксиметила, в среде диметилсульфоксида, аналогично примеру 1. После хроматографии продукт имеет точку плавления 143-1 4 С. Спектр ЯМР в дейтериоованном диметилсульфоксиде, показывает поглощение при 1,00 (синглет, ЗН), 1,15 (синглет, ЗН), 1,75 (синглет, ЗН), 2,95 (квадруплет, 1Н), 3,15 (квадруплет,, 1Н), 4,05 (синглет, 1Н), 4,80 (квадруплет, 1Н), 5,40 (квадруплет, 2Н) частей на внутренний стандарт тетраметилсилан. Пример 3- 1,1-диокись 3-фталидилпеницилланата. К 0,783 г (3,36 ммоль) Ц1-диокиси пенициллановой кислоты в 5 мл М,Ы-диметилформамида прибавляют 0,47 мл триг этиламина, после чего вводят 0,715 Г 3-фталидилбромида. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре и после этого ее разбавляют этилацетатом и водой. Величину рН водной фазы повышают до 7,0 и слои разделяют. Слой этилацетата последовательно промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия, выпаривают в вакууме и получают целевой продукт. Спектр ЯМР (в дейтерированном хлороформе) показывает поглощение при 1,47 (синглет, 6Н), 3,43 (мультиплет, 1Н), 4,45 (синглет, 1Н), 4,62 (мультиплет, 1Н), 7,40 и 7,7 (два синглета, 1Н) и 7,73 (мультиплет, 4Н) частей на 10°. Пример 4. 1,1-диокись 1-(этоксикарбонилокси)-этил-пеницилланата. Смесь из 0,654 г 1,1-диокиси пенициллановой кислоты, 0,42 мл триэтиламина, 0,412т хлорэтил этилкарбоната, 0,300 г бромида натрия и 3 мл N,N-flHметилформамида перемешивают при комнатной температуре 6 дней. После это го производят обработку путем разбавления этилацетатом и водой и величину рН устанавливают на уровне 8,5. Слой этилацетата отделяют, промывают тремя порциями воды, одной порцией насыщенного раствора хлористого натрия и после этого сушат над безводным сульфатом натрия. Этилацетат удаляют путем выпаривания в вакууме, причем остаток представляет собой 0,390 г целевого продукта в виде масла. Указанный продукт .объединяют с примерно равным количеством продукта, полученного в аналогичном опыте. Объединенный продукт растворяют в хлороформе и Прибавляют 1 мл пиридина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и после этого хлороформ удаляют выпариванием в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и водой при рН 8. Отделенный и высушенный слой в этилацетате выпаривают в вакууме для получения 150 мл целевого продукта (выход примерно 7) Спектр ИК (пленка) показывает поглощение при 1805 и 1763 . Спектр ЯМР (в дейтерированном хлороформе) показывает поглощение при 1,3 (мультиплет, 12И), 3,7 (мультиплет, 2Н), 3,9 Сквадруплет, 2Н, j 7,5 Гц), 4,37 (мультиплет, 1Н), ,63 (мультиплет, 1Н), и 6,77 (мульти плет, 1Н) частей на 10 . Пример 5. 1,1-диокись 1-метил- 1- (ацетокси)-этилпени-цилланата. К 2,33 г 1,1-диокиси пенициллановой кислоты в 5 мл диметилформамида прибавляют 1,9 мл этилдиизопропилами на, после чего по каплям вводят 1,37 1-метил- -(ацетокси)-этил хлорида при мерно при 20С. Смесь перемешивают при окружающей температуре в течение ночи и после этого разбавляют этилацетатом и водой. Слои разделяют и слой в этилацетате промывают водой при рН 9- Раствор в этилацетате посЛе этого сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, причем остается 1,65 г сырого продукта в форме масла. Масло затвердевает при выдержке в холодильнике и затем его перекри сталлизовывают из смеси хлороформа и диэтилового эфира, получая материал, плавящийся при 90-92°С. Спектр ЯМР сырого продукта (в дейтерированном хлороформе) показывает поглощение при 1,5 (синглет, ЗН), 1,6 (синглет, ЗН) , 1,85 (синглет, ЗН), 1,93 (синглет, ЗН), 2,07 (синглет, ЗН), З.+З (мультиплет, 2Н), k,3 (синглет, 1Н) и 1,57 (мультиплет, 1Н) частей на 10°. , Пример 6. 1,1-Диокись метоксикарбонилоксиметил пеницилланата. Быстрый поток газообразного хлора барботируют через перемешиваемый раствор 3,08 мл метилхлорформита в 50м обескислороженного четыреххлористого углерода в атмосфере азота. Эту реакционную смесь после этого облучают светом с длиной волны 3500 А в течение 10 мин. Раствор в четыреххлористом углероде после этого охлаждают до и прибавляют 1 ,б2 мл метанола. После этого вводят по каплям 9 58 11,87 мл диизопропилэтиламина в 10 мл четыреххлористого углерода. Затем реакционнойсмеси дают медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивают 45 мин. Растворитель удаляют выпариванием в вакууме и после этого прибавляют раствор 6,24 г 1,1-диокиси пенициллановой кислоты и 4,б2 мл диизопропилэтиламина в 60 мл диметилформамида. Перемешивание продолжают 24 ч и этого прибавляют воду и дихлорметан. Величину рН устанавливают на уровне 4,0 и слой разделяют. Водную фазу дополнительно экстрагируют дихлорметаном и после этого объединенные слои в дихлорметане промывают водой с рН 3,0, а затем водой без отрегулированной величины рН, Высушенный раствор в дихлорметане выпаривают в вакууме до получения масла, которое затвердевает при обработке диэтиловым эфиром. При этом получают 1,94 г целевого соединения, плавящегося при 124-12б°С. . Спектр ЯМР (в дейтерированном хлороформе) показывает поглощение при 1,43 (синглет, ЗН) , 1,61 (си-нглет, ЗН), 3,44 (мультиплет, 2Н)., 3,85 (синглет, .ЗН),. 4,39 (синглет, 1Н), 4,59 (мультиплет, 1Н) и 5,78 (квадруплет, 2Н) частей на Ю , на тетрамег тилсилане. Пример 7- 1,1 Диокись бутоксикарбонилоксиметил пеницилланата. Быстрый поток газообразного хлора барботируют через перемешиваемый раствор мл метилхлорформиата в 50 мл обескислороженного четыреххлористого углерода. Эту реакционную смесь после этого облучают светом с длиной волны 3500 А в течение 7 мин. Реакционную смесь продувают азотом и после этого производят облучение еще 10 мин. Полученный раствор охлаждают до температуры примерно и прибавляют после этого 3,48 мл Н-бутанола. Затем вводят.по каплям 8,6 мл диизопропилэтиламина в 10 мл дихЛорметана. Охлаждающую баню удаляют и перемешивают 1 ч. Дихлорметан удаляют в вакууме, и после этого прибавляют раствор 3,07 г 1,1-диокиси пеницилланочой кислоты и 2,27 мл диизопропилэтиламина примерно в 50 мл N,.N-димe тилформамида. Перемешивание продолжают 18 ч, и после этого прибавляют воду и дихлорметан. Слои разделяют и водную фазу дополнительно экстрагируют дихлорметаном. Объединенные слои в сушат и дихлорметане промывают водой, выпаривают для получения сырого продукта. Анализ сырого продукта методом ЯМР показывает, что реакция не завершена, В соответствии с этим сырой про дукт растворяют в 5 мл диметилформами да.и прибавляют 1,1б5 г 1,1-диокиси пенициллановой кислоты и 0,86 мл диизопропилэтиламина. Эту смесь перемешивают в течение ночи и после этого выделяют продукт, как описано. Реакци опять неполная и продукт снова раство ряют в 5 мл диметилформамида и прибавляют 1,165 г 1,1-диокиси пенициллавовой кислоты и 0,86 мл диизопропилэтиламина. Смесь перемешивают в те чение ночи и продукт выделяют, как описано. При этом получают if,6 г сырого продукта. Этот продукт очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле для получения 0,19 г Ц&левого соединения. Спектр ЯМР дейтерированном хлороформе) показывает поглощение при 0,98 (триплет, ЗН), 1 ,5 (синглет, ЗН), 1,63 (синглет, ЗН), 1.55 (мультиплет, ), (муЛьтиплет, 2Н), 3,23 (триплет, ЗН, j 6,8 Гц), /частей на 10 , на тетрзметилсилане. Формула изобретения 1. Способ полуд4еиия сложных эфиров 1, -диокиси пенициллановой кислоты формулы нДДснз , s:О9 10 де R -- 3-фталидил или группа RI О -Ь-0-{-1 з; .Лг которой каждый из символов R и R; одород или метил и Rj- алкил ли алкоксигруппа , о т л из ю щ и и с я тем, что соль 1,1иокиси пенициллановой кислоты формуH. CKj подвергают взаимодействию с 3-фталидилхлоридом или 3-фталидилбромидом или с соединением формулы «t 5 a-c-o-S-R, , де R., имеют указанные значений, Q-галоген в среде растворителя инертного в реакционных условиях, при 0-100°С. 2.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что получают соединение формулы (I) , где R - алканоилоксиметил с атомами углерода. 3.Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают соединение формулы (I), где R- пивалоилоксиметил. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент США № , кл. 260-239.1, опублик. 197.
