Изобретение относится к способу получения новых р-кетофосфонатов, которые могут найти, применение в фар мацевтической промышленности в качес не промежуточных веществ для получения новых аналогов природных простагландйнов. Известен способ получения р-кетофосфонатов конденсацией фосфоната со сложным эфиром карбоновой кислоты в среде инертного органического раство рителя в присутствии основания, например н-бутллития, при охлаждении, в атмосфере инертного газа. Целью изобретения является раЗра ботка способа получения новых р-кетофосфонатов, простагландины на осно ве которых обладайт улучшенными свой ствами. Поставленная цель достигается спо собом получения (З-кетофосфонатов общей формулы 1 A-(CHj -c-CH-p: где А - циклоалкил С а- 1 адамантил, 2-норборнил, 2-Ц ,2,3,4-тетрагидронафтил), незамещенный или замещенный галоидом, трифторметилом, низ шим алкилом или низшим алкоксилсэм 2- -инданил, п, - це-лое число 0-5, заключающийся в том, что диметилметилфосфонат подвергают взаимодействию со сложным эфиром общей формулы fl А - (CH2)ii COOAlK, где А и п, - имеют указанные значения, А1 к представляет собой низший алкйл. Предложенный способ более подробно осуществляют следующим образом. Раствор диметилметилфосфоната в тетрагидрофуране охлаждают до .-78°С в атмосфере сухого дзота, посл,е чего по каплям, постепенно добавляют в него н-бутил.литий. После перемешивания покаплям добавляют Сложный эфир форму.пы Г. После выдержки в течение 3-4 ч при температуре смеаь нагревают до комнатной температуры, нейтрализуют уксусной кислотой и выпаривают в роторн кГ испарителе до образования белого геля. Желатинообразный материал экстра- гируют водой, после чего водную фазу экстрагируют хлороформом, органические экстракты собирают вместе, промывают, сушат и концентрируют с получением целевого продукта. Пример. Диметил-2-оксо-2-(2-инданил)этилфосфонат).
Раствор 20,4 г (164 глмоля) диме;тилметилфосфоната в 200 мл тетра гидрофурана охлаждают до 78° С в 5.тмосфере сухого азота В перемешива.емьай фосфонатный раствор добавляют 82,6 мл 2,25 М раствора н-бутиллития в гексане по каплям в течение 20 кин с такой скоростью, при которой исключается возможность повышения температуры выше - 65°С, После дополнительного перемешивания в течфние 5 мин при -78°С по каплям со скоростью, позволяющей поддерживать температуру ниже в течение 20 мин добавляют 14,0 г (73,5 ммоля ,6-диметокси-инданил-2 карб6к илата По истечении 1,0 ч выдержка при реакционной смеси даWT Нагреться до комнатнойтемпера,т ь|ры/ затем ее нейтрализуют 20 мл уг сусной кислоты и выпаривают в. роторном испарителе дообразования белого геля. Желатинообразный материал экстрагируют 50 мл воды, водную фазу экстрагируют порциями -по
Т. кип. с/мм. л рт. ст.
LC
о (0,2)
О
1 160-162 (0,2)
75 метиленхлорида (всего 4 порции), собирают органические экстракты, и промывают 75 мл. воды, высушивают над сульфатом магния и концентрируют в вакууме водоструйного насоса. Получают сырой остаток, который перегоняют т.кип. 150-160 С при 0,1 M|vi рт.ст) с получением 17,0 г (86,4/удиметил-2-оксО -2- (2--инданил) -этилфбсфоната.
На спектре ЯМР (CDCC, ) ;перегнанного продукта имелся синглет. 7,15сГдля ароматических протонов, дублет при 7,76(f(J-ll сПз) для ОСН,. синглет при 3,25.cf для бензиловьдх протонов, дублет при 3,18 cf ( D-23 сПз) для РСНг и искаженный тр.иплет при 3,l8d ( 3 2 CJIa) для СНСО.
Аналбгично примеру 1, используя соответствующие сложные, эфиры формулы 1 , получают целевые продукты формулы Г.
В таблице приведены температуры .кипения и данные ЯМР-спектроскопии полученн э1х продуктов.
6,73(ВЬ 3,.S6(S) 3,7B(d) 3,2,,2{d)
3,77(d)- 3,-06(cI), .2,,50(d)
209-212
(0,002)
3/70(d)f 2,93(d), 2,23(S)
195-200 (0,02)
3,75(d), 3,08(d), 2,53(n)
138-141 (0,3)
четкий Резонанс
,a
3,78(d)
3,05(3)
И p и м e p 2. Диметил-2-оксо-3-(2-инданил)пропилфосфонат..
Раствор 20,4 г (164 ммолей диметилметилфосфаната) в 200 мл тетрагидрофурана охлаждают до в .атмосфере сухого азота. В перемешнва:емь1й фосфонатный раствор добавляют 82,6 мл 2,25 М раствора н-бутиллития в гексане по каплям в теч.ение 20 мин с такой скоростью, при которой температура не превышает -65°С« После дополнительных 5 мин перемешивания при температуре по каплям добавляют 14,0 г (77р5 ммоля) 5,6-диметокси-2-инданилацетата с такой скоростью, при. которой реак
