Способ получения диалкилфосфонатов Советский патент 1977 года по МПК C07F9/40 

Изобретение относится к способу п лучения новых Jb-кетофосфонатов, кото рые могут найти применение в фармацевтической промяоленности в качестве промежуточных веществ для получения новых аналогов природных простаглаидинов. Известен общий способ получения f -кетофосфонатов конденсацией фосфоната со сложным эфиром карбоновой кислоты в среде инертного органического растворителя в присутствии основания, нгшример 1Н-бутиллития, при охлгикдекии в атмосфере инертного raaaHil. Предлагают способ получения диалкилфосфонатов общей формулы Т % О I И ЛГ-1йНг)й- 1-СНа-Р где ЛР ft, -или JS -фурил, Л. -или , -тиеиил, «А. -или / ;-нафтил, фенил, 3,4-диметоксифенил, 3,4,5-триметокси фенил, монозамещенный фенил, где заместителем является галоид, трифторметил, фенил, Cj н: -алкил или Cj -С -сшкоксил; tk - , -алкил; fl - целое число от О до 5, причем если А« -фенил, замещенный фенил или нафтил, то п «О или 1. Простагландины, получаемые на основе диалкилфосфонатов общей формулы I, обладают лучшими свойствами по сравнению с известными простагландинами. Способ заключается в том, что диалкилметилфосфонат общей формулы енз-jp где AJk имеет указанное значение конденсируют со сложным эфиром общей формулы ffi . . Ar-(tHi)n-e-OAlK (111) где ACk , Лр и п имеют указанные значения, в среде инертного органического растворителя в присутствии основания при температуре от -80 до в атмосфере инертного газа.

В качестве растворителя в процессе преимущественно используют тетрагидрофуран, а в качестве основания н-бутилЛитий.

Пример 1. ,Циметил-2-оксо-3-фенилпропилфосфонат„

Раствор 6,2 г {50 5мoль) диметилметилфосфоната в 125 мл тетрагидрофурана охлаждают до -78 С в атмосфере сухого азота. К перемешиваемому раствору фосфоната добавляют 21мл 2,3 раствора н-бутиллития в гексане по; каплям в течение 18 мин с такой скоростью, чтобы температура реакции не превышала -65°С, После перемешивания в течение еще 5, мин при по каплям добавляют. 7,5 г .(50 ммоль) метил-сз1 -фенилацетата с- такой скоро.стью, чтобы температура реакции была ниже -70с (в течениеЗО. мин) .. После выдерживания в течение 3,5 ч при смесь постепенно доводят до температуры окружающей среды, нейтрализуют добавлением б мл уксусной кислоты и упаривают в роторном испарителе до образования белого геля. Гелеподобную массу обрабатывают 75 мл воды, водную фазу экстрагируют порциями по 100 мл хлороформа (трижды), соединенные органические экстракты снова промывают 50 мл воды, выОушивают сульфатом магния и концентрируют в роторном испарителе и перегоняют. Получают 3,5 г (29 %) диметил-2-оксо-3-фенилпропилфосфонатас т.кип. 134135 С (0,1 мм рт-ст).

Указанным способом получают димеТИЛ-2-ОКСО-3-(п-хлорфенил)-пропилфосфонат, диметил-2-оксо-З-(м-фенилфенил)-пропидфосфонат и диметил-2-оксо-З- (о-трифторметилфенил) -пропилфосфонах (из замещенных метилфенилацетатов) .

Пример 2. Диметил-2-оксо-З-(п-метилфенил)-пропилфосфонат.

Раствор 74,5 г (0,6 моль) -диметилметилфосфсната в 700 мл сухого тетрагидропирина i охлаждают до -78 С в атмосфере сухо го азота.. К перемешиваемому раствору фо.сфоната добавляют 86 мл 1, б М раствора .н.-бутиллития в гексане -по каплям в.течение 18 мин с такой скоростью, rтlDбБJ.тeмпepaтyра не поЬышала.съ.-ВЕйяё.;.-.б5°С. После перемешивания в тбче.ние- .-5 мин при -78с добавляюТ;по: «апля.м 49,1 г (0/3 моль) метил- п.гметилфенилацетата с такой скоростью, ч:.тобытемп.ература реакционной смеси-была ниже -7ос (20 мин)-. После ввдерживания в течение 3,5 ч при -78 С реакционную смесь постепенно доводят до температуры окружающей среды, нейтрализуют 30 мл уксусной кислоты и концентрируют в роторном испарителе до образования белого геля, Гелеподобную маесу Обрабатывают. 75мл воды, водную фаэ

экстра1ируют трижды по 100 мл хлороформа, соединенные органические экстракты промывают 50 мл воды, высушивают сульфаго.1 магния, концентрируют в роторном испар.нтеле и пе.регоняют. Получают 36,5 г (47,7 %) диметил-2-оксо-3-(п-метилфенил)-пропилфосфоната с т.кип. 145-147°С (0,2 мм рт.ст.)

Пример 3. Диметил-2-оксо-2-фенилэтилфосфонат.

Раствор 74,5 г (0,6 моль) диметилметилфосфоната в 750 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают до в атмосфере сухого азота. К перемешиваемому раствору ф1эсфоната добавляют 265 мл 2,34 М раствора н-бутиллития в гексане по каплям в тё чение 30 мин с такой скоростью, чтобы температура реакции не превышала.-65°С. После перемешивания в течение 5 мин при -78° С по .каплям добавляют 41 г (300 ммоль) метилбензоата с такой скоростью, ;чтобы температура реакции не превышала -70С (10 мин) . После выдерживании в течение 1 ч при -78 С реакционную смесь доводят до комнатной температуры, нейтрализуют 35 мл уксусной кислоты и упаривают в роторном испарителе до образования белого геля. Гeлeпoдoб; yю массу обрабатывают 75 мл воды, водную фазу экстрагируют тремя порциямч по 300 мл эфира соединенные органические экстракты снова промывают 50 s-лп воды, высушивают сульфатом магния, концентрируют в роторном испарителе и перегоняют. Получают 35 г (29%} диметил-2-оксо-2-фенилэтилфосфоната с т.кип. 130- 135°С (0,04 мм рт.ст.).

Пример 4. Диметил-2-оксо-3- (ji-метоксифенил) -пропилфосфонат.

Раствор 74,5 г (600 ммоль) диметияметилфосфоната в 700 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают до -78с в атмосфере сухого азота. К перемешиваемому раствору.фосфоната добавляют 385 мл If 6 М раствора н-бутиллития в гексане по каплям Б течение более 10 мин с. такой- скоростью, .чтобы температура- реакции не превышала-65 0, После перемешивания в течение 5 мин при -78°.С.добавляют по каплям 54 г (300 ммоль)- метил п-метоксифенилацетата с такой скоростью, чтобы темпера,тура реакции не превышала ,(20 мин). После выдержи.зания при. -78 в течение 3 j 5.: ч .реакционную смесь постепенно доводят-.до т.емпературы окржающейсреды, нейтрализуют 53 мл ук сусной кислоты и упаривают в роторном испарителе до образования белого геля Гелеподобную массу обрабатывают 75 мл воды, водную фазу экс-.грагирзлог хлороформом (3x300мл),-соединенныеорга нические экстракты промывают водой (50 мл), Еьюушивают сульфатом магния, концентрируют в роторном испарителе vi пере гон . Получают ..39,6 г (49,4%) диметил-2-оксо-З- (п,-метоксифенил)-пропилфосфоната с т.кип. IGV-ISS C (Ор2-0,3 мм рт.ст.). Пример 5. Диметил-2-оксо-3- ( fs -нафтил) -пропилфосфонат. Раствор 74,5 т (0,6 моль) диметил метилфосфоната в 750 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают до в атмосфере сухого азота. К перемешиваемому раствору фосфоната добавляют 265 мл 2,34 М раствора я-бутиллития в гексане по каплям в течение более 40 мин с такой скоростью, чтобы температура реакции не превышала . После дополнительного перемешивания в течение 5 мин при добавляют по каплям 60 г (0,3 моль) метил-2-( Jb-нафтил)-ацетата с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превьпаала -70°С (10 мин), После выдерживания в течение 3,5 ч при -78 с реакционную смесь нейтрализуют 35 мл уксусной кислоты и упаривают в роторном испарителе до образования белого геля. Гелеподобную массу обрабатывают 75 мл воды, водну фазу экстрагируют дихлорметаном (3x200 мл), соединенные эфирные экстракты снова проь.тьлвают водой (50 мл высушивают сульфатом магния, концентрируют и перегоняют. Получают диметил-2-ОКСо-3-(ji -нафтил) пpoпилфoc-, фонат с т с кип, 195--200 С (0,1 мм рт.ст.). Диметил-2-оксо-( -нафтил)-пропил фосфонат получают по методике, опи. санной выше, при замене мет5ш 2(сС-нафтил)-ацетата на метил--2-( |Ь-нафтил) -ацетат. Некоторые другие соединение общей формулы Q Q Н li АГ-(tHgV-U-6Нг--Р - (ОйН.з)г Температура кипения (мм рт.ст 0-Толил 155-163 (0,05) -Нафтил 195-200 (1) П р и м е р 6. Дкметил 2-С)ксо-3-(2-тиенил)-пропилфосфонат Раствор : .3 7 р 2. г. (0,3 моль) димети метилфосфоната в :400 мл сухого тетра гидрофурана охлаждают до -78 С в атмосфере сухого азота. К перемешиваем му раствору фосфоната добавляют 194 i 1 6 М раствора н-бутиллития в гексан по каплям-в. течение более .18 мин таКИМ образом , чтобы температура реакции не п;ре:вышала --65 С. После г ереме шивания в течение-5 мин при -78 С до бавляют по каплям 23,:4-т (0,15 моль) метил-2 (2-тиенил).-ацетата;по каплям с такой скоростью, ..чтобы температура реакции была 70 С (2.0, .мин) . После выдерживания в-течение 3,5 ч при -78с реакционную смесь доводят до температуры окружающей среды, нейтра изуют 6 мл уксусной кислоты и упариают в роторном испарителе до образования белого геля. Гелеподобную массу обрабатывают 75 мл воды, водную фазу экстрагируют хлороформом (3x100 Nm), соединенные органические экстракты снова промывают водой (500 мл) , высушивают .сульфатом магния, концентрируют и перегоняют (т.кип. 150-152°С, 0,5 мм рт.ст.), получают 4,8 г диметил-2-оксо-З-(2тиенил)-пропилфосфоната с т.кип. 150152 С (0,5 MNS рт.ст.). Аналогично получают соответствующее , -тиенильное соединение. Пример 7. Диметил-2-оксо-4-(2-тиенил) -бутилфосфонат. Раствор 11,6 г (94 моль) диметилметилфосфоната в 130 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают до -78°С в атмосфере сухого азота, К перемешиваемому раствору фосфоната добавляют 43 г-ш 2,26 М раствор i-бутиллития в Гексане по каплям в течение более 18 мни с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала 65 С. После перемешивания в течение 5 мин при добавляют 8,0 г (47 ммоль) метил-3-(2-тиенил)-пропионата по каплям с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не презы1.иала -70 С (20 М1ш). После зыдецякивания реакционной смеси при Б течение 3,5 ч реакционную смесь доводят до температуры окружаю.щей cpe, нейтрализуют 5 мл уксусной кислоты и упаривают в роторном испа рителе до образования белого геля, Гелеподобную массу обрабатывают 75 мл -Бо.цы, водрую фазу экстрагируют хлороформом (.3x100 мл), соединенные органические экстракты про№л1вают 50 мл воды, высушивают сульфатом магния, концентрируют и перегоняют. Получают 9,7 г диметил-2--оксо-4 (2-тиенил)бутилфосфоната; с т. кип. 156С (0,2 мм рт, ст., ) . АналогичЕ о получают 2-оксо-4-(3 Тиеннл)-бутилфосфокат из метил-3(3-тиенил)-пропионата Пример 8, Диметил-2-оксо-4 - (2 фурил) бутилфосфонат. Раствор 25 г (0,21 моль) диметилметилфосфоната в 300 мл сухого тетрагидрофурана охлаждают до -78 С в атмосфере сухого азота, К перемешиваемому раствору фосфоната добавляют 89 ivui 2,67 М раствора н-бутиллития в гексане по. каплям в течение более 18 мин с такой скоростг ю, чтобы температура реакции не превьшшла -65 С, nocj;e перемешивания в течение 5 мин пр.и -78° с по каплям добавляют 16,0 г {0,10 4 - Г/ЮЛЬ) метил-3 (2-фурил) -пропионата с такой скоростью, чтобы температура реакции не превышала (20 мин) „ liocjie вьудержкванкя в течение 3,5 ч при реакционную смес доводят до температуры окружакяцей ср ды, омесь нейтрализуют б мл уксусной кислоты и упаривают в роторном испарителе до белого геля, ГелепЬдобную массу обрабатывают 75 мл воды, водную фазу экстрагируют хлороформом (3x100 мл), соединенные органические экстракты снова промывают водой (50 мл), высушивают сульфатом магния концентрируют и перегоняют. Получают 3,4 г.диметил-2-оксо-4-(2-фурил)-бутилфосфонат с т.кип. 148-150 С (0,5 мм рт.ст.). Аналогично получают диметил-2-оксо-4-(3-фурил)-бутилфосфонат из метил-3-(3-фурил)-пропионата, диметил-2-оксо-2-с1.-тиенилэтилфосфонат и 2-оксо-3-(вС-фурил)-пропил фосфонат, диметил-2-оксо-5-(с -фурил)-пентилфосфонат, диметил-2-оксо-6-(сС-фурил -гексилфосфонат и диметил-2-оксо-7- (оС.-фУрил)-гептилфосфонат. Формула изобретения Способ получения диалкилфосфона тов формулы J и X ОА1« , V ЛГ-{СНг)г С- 1Нг-Р (l) где Лг 6L -или -фурил, оСил Ji -тиенил, еС -или Л -нафтил, фенил, 3,4-диметоксифенил, 3,4-мети лендиоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, монозамещенный Фенил, где заме стителем является галоид, трифтормеС -С,тил, фенил. С, -с -алкил или -сшкоксил; AEk - С -С -алкил, .,п - целое число от О до 5, при-. чем,если Ар -фенил, замещенный фенил или нафтил, то/г-«О или 1, о тл и чающийся тем, что диалкилметилфосфонат общей формулы П О ОА1К tHj-P Г где Ck имеет указанное значение, конденсир52от со сложным эфиром общей формулы Щ О Г- («iHgJn- € - OAlK (ill) , имеют указанные значения в среде инертного органического растворителя в присутствии основания при температуре от -80 до-60 С в. атмосфере инертного газа. 2.Способ ПОП.1, отличающийся тем, что в качестве основания в процессе используют/v-бутиллитий. 3.Способ ПОП.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя в Процессе используют тетрагидррфуран. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе: . l.H.Takahashi, k.PujJwara a«d М Ohio On ОРвПи буи1Нвь4б wilh Phos- phorrate CotcbaMiorte,BuEE. Chem.Soc. Japan, 1962 г., т. 35, с. 1498.