Способ получения предшественников аналогов природных простагландинов Советский патент 1978 года по МПК C07C49/04 C07F9/40 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ АНАЛОГОВ ПРИРОДНЫХ ПРОСТАГЛАНДИНОВ + СНз(СН2)и1+0(СН2)# CHg COCHg-P- (OCHjjg

RlO CHO

XCH2)(OH2)CH3

II 0

RtO Пример 1. Раствор 12,4 г (100 ммопей) диметипового спожного эфира метил фосфоновой кислоты (Апьдрих) в 125 мл без водного тетрагидрофурана-охлаждают ДО -78 в атмосфере сухого азота, Б перемешиваемый раствор фосфоната припивают по каплям, в течение ЗО мин 45 мп 2,37 М раствора н.-бутиплйтия в гексане с такой скорос тью, чтобы температура реакции не поднималась выше -65°С. После дополнительного 5-тиминутного перемешивания при -78 С по каппям приливают 6,6 г (5О ммолей) метилового сложного эфира 4-метоксимасляной кислоты (полученного методом Гуисгена . -в Рейнертщафтера) с такой, скоростью, чтобы . температура раакиии была ниже -70 С (10 мин). После 3-х.часов при -78 С реакционную смесь оставляют нагреться до комнат1юй а емпературы, нейтрализуют 6 мл уксусной кислоты и упаривают {в ротационном выпарном аппфате) до получения в остастке белого геля«.Жалатинообразный -материал обраба тывают 25 мл воды, водную фазу экстрагйррутот. тремя порциями по 1ОО мл хлористого метилена, объединенные органические эксч ракты сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме водоструйного насоса до получения неочищенного остатка, который дистиллируют, т. кип. 141-145 С/1,7-0,6 мм рт. ст., получают 7,6 г (68%) диметилового сложного эфира 2-кето-6-оксагептилфосфоновой кислоты. Хроматография на колонке со держащей 1О% SE ЗО на Хромосорбе Р (8О-1ООмеш при 105°С указывает на чистоту, превышающую или равную 99,9%. ЯМР-спектр (СДСЕ) показывает: .дублет с центром у 3,78 S ( 3 - 11,5 cpS , 6Н), характерный О ДЛЯ (СНдО) триплет с центром у 3,37 & (2Н) - характерный для CH -O-CHg-CH -, синглет у 3,28 8 (ЗН), хар.: :- :терный для CHj-O-CHj., дублет с центром у О 3,14 & (3-23 cps , 2Н), -Р-,

триплет с кэнтром у 2,71 5 (2Н) для -CHj-CHj-G- л мультиплет 1,57-2,10 8 (2Н) для. , Пример 2. Диметиповый сложный эфир 2-оксо-6-оксагептилфосфоновой кислоты в коп йчестве 1,68 г (7,5 ммодя), растворенный в 125 мл безводного эфира, обрабатыйают 2,5 мл (5,9 ммоля) 2,37 М расгвора н,-бутиллития в н.-гексане в атмосфере сухого азота при комнатной температуре. После 5-тиминутного перемешивания припивают еще 225 мл безводного эфнреь и 1,75г (5 ммолей) jC -лактона 2-(3-о -п-фенипбензоилокси-5-сз1г; -окси-2- jb -формилциклопентан-1-(Х-ил)-уксусной кислоты в один прием. Через ЗО мин реакцию прекращаютдобавлением 2,5 мл ледяной уксусной кисдоты, разбавляют 20О. мл безводного эфира, промывают двумя порциями по 20О мл 10%-ной соляной кислоты, 2ОО мл .насыщенного раствора бикарбоната натрия (один раз), 100 мл воды (один раз), сушат над сульфатом магния, упаривают, получают 1,972 г -лактона 2- 3-оС-п-фенилбензоилокси-5- ос, -окси-2- (Ь -(3-кето-7-окса-транс-1-октен-1-тИл) -циклрпент-1-ос -ил -уксусной кислоты в виде масла. ИК-спектр (CHCEjj ) продукта обнаруживает полосы поглощения при 1770 см (сильную), 1717 см (сильную), 1675см (среднюю) и 163О см (среднюю), свойственные карбонильным группам. УФ-спектр имеет 274 ммк и макс 21,380 (раствор в этаноле), .ЯМР-спектр (СДСЕ ) наружйвает мультиплет при 7,23-8,18 д (9Н), xapiaктepный для п-бифенильной группы, дубпет дублетов с центром у 6,71 в (1Н, О - 7,16 срз ) и дублет с центром у 6,27 S (1Н), О - 16 срй), характерный для олефиновых протонов, триплет у 3,305 (2Н), характерный для -CHj-CHj-O-СН, синглет у 3j21 S (ЗН), характерный для -CHj-O-CH, и мультиплет у 4,90-5,50 S (2Н), 2,21-3,076 (8Н) и 1,58-2,068(2Н), характерные для остальных аротонов. П р н м е р 3. Раствор 12,4 ммг (100 ммолей) циметилового сложного эфира метипфосфоновой кислоты .(Альдрих) в 125 мл безводного тетрагидрофурана охпаждают до -78 С Б атмосфере сухого азота. В перемешиваемый раствор фосфоната приливают в течение 30 мин по каплям 4О мл 6, 67 М раствора н.-бутиппития в н,-гекса не с такой скоростью, чтобы температура . реакции не поднималась выше -65 С, После дополнительного 5-ти минутного перемешивания, при -78 С приливаот по каплям 8 г (50 ммолей) этилового сложного эфира 4этоксимасляной кислоты (полученного по. методу Гуисгёна и Рейнертшафтера) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже -70 С (1О мин). После i3-x часов . при -78 С реакционную смесь оставляют нагреться до комнаттой температуры, нейтра лизуют 6 мл уксусной кислоты и упариваю.т (в ротационном выпарном аппарате) До получения Б остатке белого геля. Жеяатинообраз ную массу обрабатывают 25 мл воды, водную фазу экстрагируют тремя порциями по 100 мл хлористого метилена, объединеййые органические экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают .(водоструйный насос). Остаток дистиллируют, т. кип. 13О132 С/О,1 мм рт. ст., получают 7,4 г. (62%) диметилового сложного эфира 2-оксо-6-оксаокттфосфоновой кислоты. HAlF-cneKTp (СДСЕ ) обнаруживает аублет с центром у 3,78 & (tJ- 11,5 гц, - . .0 6Н), характерный для ()- -, триПлет с центром у 3,28 S (2Н), характер нь1й для СH -O-CHj,квартет у 3,43 S (2Н), характерный для CHj-O-CHj,-, дубпет с цент ром у 3,14 S ( И - 23 гц, 2Н), -С-СН,0-Р-, триплет с центром у 2,71 & (2Н) Одля и мультиппет, 1,57-2,20 Ъ (2Н), характерный для -СН2-СН2-СН2, и триплет с центром у 1,15 & (ЗН) - для CH -CHj -O-CH. Пример 4. Ршзтвор 2,5 г (10,7 ммоля) диметилоБОГо СЛОЖНОГОэфира 2-кето-6-оксаоктилфосфоноБОЙ кислоты в 175мл . безводного эфира обрабатывают 5 мл (8.мм ля) 1,6 М раствора н.-бутиллития в н.-гексане в атмосфере сухого азота при комнатной температуре. После 5-ти минутного перемешивания приливает еще 35О мл безводного эфира и затем в один прием 2,5 г (7,2 ммоля) у -лактона-2- 3-оС-п-фенилбензоилокси-5-о ;- жси-2- fb -формилдикаопентан-1-oi-ил уксусной кислоты. Через. 30 мин реакцию прекращают добавлением .5 мл ледяной уксусной кислоты, разбавляют 20О мл безводного эфира промывают 2ОО мй 10%-ной соляной кислоты (в два приема), 200 мл насыщенного бикарбоната натрия (один раз), 10О мл воды (один раз), сушат над Сульфатом магния, и упаривают. Получают 3,591 г (109%) неочищенного jj -лактона-2-| 3-оС -п-фенипбензоилокси-5-ciC -окси-2- (5 -(3-кето 7-окса-транс-1-нонен-1-ил) циклопент-1-о -ил уксусной киспоты в виде масла, ИК-спектр (CHC.j ) обнаруживает поло сы поглощения при 1760 см (сильные), 1707 см (сильные), 1665 см (средние) и 1620 см (средние), свойственные карбош1льным группам. ЯМР-спектр (СДСЕ) соответствует структуре. При м е р 5. Раствор 12,4 г (ЮО ммопей) диметилового сложного эфира метилфрсфоновой кислоты (Альдрих) в 125 мл беэводного тетрагидрофурана охлаждают до-78°С в атмосфере .сухого азота. В перемешиваемый раствор фосфонага приливают по каплям в течечение 30 мин4О мл 2,67 М р аствср а н,б-тиллития в н,-гексане с такой скоростью,чтобы тем-, пература реакции не поднималась йьние -65°С. После дополнительного 5-ти минутного пере1у(1еш:1вания при -78 С по каплям приливают 7,6 .г (5О ммолей) этилового сложного эфира 3-этоксипропионовой кисло-. ты с такой скоростью, .чтобы температура реакции была ниже -70 С (Ю мин). После 3-х часов при -78 С реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, нейтрализуют 6 мл уксусной кислоты и упаривают (в ротационном выпарном аппарате.) до получения в остатке белого геля. Желатинообрп;зную массу обрабатывают 25 мл воды, водную фазу экстрагируют тремя порциями по 100 мл эфира. ОбъединенHbie органические экстракты сушат над сульфатом магния н упаривают (водоструйный насос), остаток дистиллируют, т. кип. 107114 С;/О,1 мм рт. ст., получают 5,6 г (50%) диметилового сложного эфира 2-оксо-5-оксагептилфосфо навой кислоты. ЯМР-спектр обнаруживает дублет с. центром у 3,798 (tl -11,5 ГЦ, 6Н), характерНный для (CHiO)/,-P-, триплет с центром у 3,28 6 (2Н) - для СНз-0-CH -CHj,-, квартет у 3,43 & (2Н) - для CHj -O-CH -, дублет с центром у 3,14 S (3 - 23 гп, 2Н)00для -С-СН,-Р -, триплет с центром у iQ (2Н) - для -CH -CH i-fp- и триплет с центром у 1,19 S (ЗН дляСНз-СНг-О-СНз.. Пример 6. Раствор 3,8 г (16,1 ммоля) полученного по примеру 5 диметило