Способ получения пиридобензодиазепинонов или их солей Советский патент 1980 года по МПК C07D471/04 A61K31/551 

Изобретение относится к способу получения новых производных бензоди азепинонов,обладающих ценными фарма кологическими свойствами. Цель изобретения - получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм, достигается путем синтеза последних, основанного на известной реакции термического декарбоксилирования 11. Описывается согласно изобретению способ получения пиридобензодиа;зепи нонов общей формулы Г S 3 И, Ш .(, N. H,(5- N- --N где R, неразветвленная или разветвленная алкильна группа с 1-3 атомами углерода, одинаковые или различные , водород или метил ная группа, Кб - Сд-алкильная групп А - неразветвленная или разветвленная Cj- С -алкиленовая группа, или их солей, заключающийся в том, что пиридобензодиазепинон общей формулы II О Tts II I ЭЪ,: где RJ- Rg, А - имеют указанные значения, подвергают термическому декарбоксилированию, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Декарбоксилирование осуществляют обычными методами при 150-250 с,- в случае необходимости, в присутствии индифферентного растворителя такого, как диэтиленгликоль, сульфолан, ортодихлорбензол или тетраэтиленгликоль-диметиловый эфир. Соединения общей формулы I можно -переводить известными приемами в их физиологически переносимые соли с неорганическими или органическими кислотами, В качестве кислот пригодны сол ная, бромистоводородная, серная, фосфорная, малеиновая, фумаровая, лимонная, винная, яблочная кислот Исходные соединения общей форм (II) могут быть получены тем, что ридобемзодиаэепинон общей формулы еу N где Rj 5 Rgимеют указанн значения, подвергают взаимодействию с фосге в толуоле или диэтилкетоне в прис ствии пиридина при SO-IIO C. Полу мый хлорид карбоновой кислоты зат подвергают взаимодействию с гмино спиртом общей формулы 1У Х HO-A-WC где RI, RJ и А имеют указанные зн чения, в индифферентном органическом рас ворителе при 100-150°С. Служащие в качестве исходных соединений пиридобензодиазепиноны общей формулы(III)МОгут быть полу ны путем взаимодействия 2-галоген никотиновой кислоты общей формулы Г1 W, где Rj имеет указанное значение, Hal - галоген, с ортофенилёндиамином общей формулы У1 Огде R и Н имеют указанные значения, при температуре выше , в слу необходимости в присутствии инерт го, высококипящего растворителя, такого как тетрагидронафталин, дихлор- или трихлорбензол или гли коль, бутилгликоль или сульфолан и инертного газа, причем сначала получают 6,11-дигидро-5Н-пиридо 2 ,51бензодиазепинон-5-он формулы У1 I I - С К который затем с помощью гипкилйодид в этаноле в присутствии раствора едкого натра или алкилйодида в диметилформамиде и гидрида натрия в минеральном масле путем нагревания до флегмы превращают в соответствующий пиридобензодиазепинон общей формулы (111) . Исходные соединения общей формулы (У) могут быть получены путем омыления 2-галоген-2-цианопиридинов посредством концентрированной минеральной кислоты, такой как серная и азотная кислоты. Пример. 11-(3-Диэтиламинопропил)-6,11-ДИГИДРО-2,6-диметил-5Н-пиридо 2,3-Ы I,5 бензодиазепин-5-он. 2,5 г (3-дизтиламинопропилового)-эфира б,11-дигидро-2,б-диметил-5Н-пиридо 2,3-Ы {1,5 Jбензодиазепин-5-он-карбоновой кислоты в течение 1 ч нагревают в нагретой до 225с масляной ванне. Примерно при начинается выделение COji. После охлаждения до добавляют 30 мл этилового эфира уксусной кислоты, нагревают до температуры флегмы и медленно охлаждают. Выделенные кристаллы перекристаллизовывают из бензина (т.кип. 100-140с) и плавятся при 76-78°с. Выход 68% теории. Гидрохлорид, полученный из основания соляной кислоты в ацетонитриле, плавится при 274275°С при разложении (перекристаллизованной из этанола). Такое же соединение получают примерно с таким же выходом, если декарбоксилирование проводят в диэтиленгликоле, сульфолане, ортодихлорбензоле или тетраэтиленгликоль-диметиловом эфире. П р и м е р 2. 11-(3-Диэтиламинопропил)-6,11-ДИГИДРО-2,4,6-триметил-5Н-пиридо 2,,5 бензодиазепин-5-он. 2,0 г (3-диэтиламинопропилового)-эфира б,Г1-ДИГИДРО-2,4,6-триметил-5Н-ПИРИДО 2,3-Ь 1,5-J бензодиазепин-5-ОН-11-карбоновой кислоты нагревают в течение 1 ч в нагретой до масляной ванне. Выделение СОд начинается примерно при . После охлаждения до 60 С добавляют 30 мл этилового эфира уксусной кислоты, нагревают до температуры флегмы и медленно охлаждают. Выделяются кристаллы 11-(3-диэтиламинопропил)-6,11-дигидро-2,4,6-триметил-5Н-пиридоА 2,3-Ь 1,5 бензодиазепин-5-она, которые перекристаллизовывают из ацетонитрила, т.пл. 149-15 °С, выход 76% теории. Вычислено, %: С 72,10; Н 8,25; N 15,29. СагНзоМ О (366,5). Найдено, %/ С 72,12; Н 8,10; N 15,08. Такое же соединение получают с одинаковым выходом, если декарбоксилирование проводят в диэтиленгликоле, сульфолане, ортодихлорбензоле или тетраэтиленгликоль-диметиловом эфире.

Пример 3. 11-(3-Диэтиламино пропил)-6,11-дигидро-2,6,8,9-тетраметил-5Н-пиридо 2,,5 бензодиазепин-5-он.

2,0 г (3-диэтиламинопропил)-эфир 6,11-ДИГИДРО-2,б,8,9-тетраметил-5Н-пиридо 2,,5 бензодиазепин-5-он-11-карбЬновой кислоты в 20 мл тетраэтиленгликоль-диметилового эфира нагревают в масляной ванне цо 230°С, По истечении примерно 1 ч выделение СО окончено. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в изопропаноле и добавляют фумаровую кислоту до получения слабокислой реакции. Выделенный фумарат перекристаллизовывают из изопропанола, т.пл. 1б7-169°С, выход 74% теории.

Вычислено, %: С 65,30; Н 7,31; N 11,28.

Фумарат: Cj, H, N 05 (496,6)

Найдено, %: С 65,37; Н 7,24; N 11,14.

Аналогичным способом были получены следующие соединения:

. 11- (3-диэтиламинопропил)-6,11-дигидро-2,4,6,8,9-пентаметил-5Н-пиридо 2,З-Ь бензодиазепин-5-он, 104-10бс, выход 48% теории;

6,11-дигидро-2,6-диметил-11-(3-диметиламинопропил)-5н-пиридо- 2,,5 бензодиазепин-5-он, т.пл. , выход 16% теории;

6,11-дигидро-11-(3-диизoпpoпил-aминoпpoкл)-2,6-димeтил-5H- -пиридо 2,,5 бензодиазепин-5-он, т.пл. 134-136 0, выход 22% теории.

Формула изобретения Способ получения пиридобензодиазепинонов общей формулы Г О Be

rf

- fl).

)

A-N

Bj

0

где R

R2неразветвленная или раз1ветвленная алкильная группа с 1-3 атомами углерода;

«5одинаковые или различSные, водород или метильная группа;

R . С -алкильная группа, А - неразветвленная или разветвленная С -алки- .

0 леновая группа,

или их солей, отличающийс я тем, чтс пиридобензодиазепинон общей формул П

О R,

5

С-К

н,с

С),

о« :-о-А-и

0

1

R

RIА имеют

где

указанные зна6

челия,

подвергают те омическому декарбоксилированию с последующим выделением

5 целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР по заявке №2461008,

0 кл. С 07 D 487/04, 1975.