Способ получения пиридобензодиазипимонов или их солей Советский патент 1978 года по МПК C07D471/04 

Изобретение относится к способу получения пиридобензодиазепинонов, которые по своим фармакологическим свойствам превосходят известные аналоги ij, Основанный на известной реакции декарбоксипирования, предлагаемый способ получения пиридобензодиазепинонов общей формулыО СНз II I . ос:х1 (CHaln-l где RI -водород, неразветвленный или разв вленный алкил С 1-3 атомами углерода или бензил; RJ - неразветвлент 1й или разветвленный алкил с 1-3 атомами углерода, причек R, и RJ вместе с расположе1шым между ними атомом азота могут также образовывать пирролвдино-, пиперидино- или гексаме тйленимкногруппу; h - 2 или 3; А - азот, если В - группа -CU-, или В - азот, если А - группа -СН-, или их солей с неорганическими или органическими кислотами заключается в термитэ1;ком декарбоксилировании пиридобензодиазепинона обшей формулы О СНт и I О-к. ос:х5 -к-- в- . (iH2) в которой А, В, R , R и tl имеют вышеуказанные значения, проводимом при 220 С, предпочтительно в среде инертног о растворителя, такого, как диэгиленгликольц сульфолан, о-дихлорбензол или диметиловыв эфир тетраэтиленгликопя. Для получения солей целевые соединения обрабатывают неорганическими или органическими кислотами, такими, как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, ма пэиновая, фумаровая, лимонная, винная и абпочная. «Исходные соединения нопучают путем фоо генированив пиридобеазодиазепннбна обшей формулы О СНч II I ОС в которбй А и в как указано выше, в толуопе или диэтипкетоне при 5О-110 С с последуюшей. обработкой полученного хлорангидрида аминоспиртом общей формулы HO-№2ln JfC 2 где RJ I R, и п имеют указанные выше зна чения, в инертном органическом растворителе при 1ОО-150 С. и выделением целевого вещества известными приемами. Пример. 11-(3-Диэтиламинопропил)-6,11-дигидрр-6-метил-5Н-пиридо- 2, ,3- bj - 1,5 -бензодиазепин-5-ои. 2О,О г 6,ИтДИГидро-6-метип-5Н-пиридо- 2,3-Ь - 1,5}-бензодиазепи -5-она растворяют в 170 мл диэтипкетона и 11 мп пиридина при 4О-45 С, в течение 15 мин вкапывают 10О мл 20%-ного раствора фостопуопе и нагревают.2 час при 60гена в 65°С,2 час при 8О-85 С и 1 час при 11О 115 С. После охлаждения до комнатной тем пературы добавляют 20О мл воды, отделяют органическую фазу, фильтруют, сушат над сульфатом нятрия, отгоняют растворитель пр мерно до 5О мл, охлаждают, отсасывают ос док, промываю.т его холодным диэтилкетоном и получают 15,5 г 11-хлорформил-6,11-дигидро-6-метил-5Н-пйридо- 2,3-bJ - l,5j-бензодиазепин-5-она, т. пл. 184-186 С. 8,8 г полученного соединния и 12 г З-диэтиламинопропанола-1 в 88 мл хлорбен зола кипятят 4 час, охлаждают, промывают водным раствором бикарбоната и экстрагиру ют разбавленной соляной кислотой. Подщелачившот кислый экстракт бикарбонатом, экстрагируют основание хлороформом обрабать ва1от экстракт активированным углем и сульфатом натрия, выпаривак5Т в вакууме, перекристаплизовывают остаток из смеси этилнцетат-циклогексан (1:10 в частях) и получают 8,2 г З-диэтипаминопропиловогЬ 9ф|фа 6,11-цигидро-6-метил-5Н-пиридо- 2, ,;$- ь - 1;кТ1 -Ое 1зодназепи -он-11-карбоноьой кислоты, т. пл. 92-93 С. Лн логичш-.1М образом получают остальН1 1в нсхоаные соеаииения. П р и м е р 2. Гидрохпорид 11(3-диэтипаминопропил)-6,11-дигкдро-6-метил-5Н-пиридо- 2,3 Ь - (,1,5 -бензодиазепи1н -5-она. 3,0 г эфира, полученного в примере 1, агревают 1 чж; на масляной бане (21О 22О°С). Начинающееся при 175-18О°С образование углекислого газа заканчивается через 1 час. После охлаждения до 95 100 С добавляют 32 мп диоксана и затем 0,66 мл 36%-ной соляной кислоты, выдерживают 16 час и выделяют целевой продукт с выходом 82%. После перекристаллизации из изопропанола т. пл. 2О5-208°С. Аналогичные результаты получают при проведении декарСэксилирования в диэтиленгликоле, сульфолане, о-дихлорбензоле или диметиаовом эфире тетраэтипенгликоля. Вычислено,%:С 64,O7jH 7,26; Н 14,95} СЕ 9,45. нее (374,93). Найдено, %: С 64,20; Н 7,34;г н 14.85Ct 9.52.. ИК-спектр (KBj ), см : 2850-2930 (алифатический СН,), 21ОО-255О (NH): 1630 (), 1490-1580 ароматический 00(0- N) . ЯМР-спектр (дейтерохпороформ), 8,4 (1 tsL-пиридил-Н), 8,08 (1 у -пиридил-Н), 7.05(1 -пиридил-Н), 7,1-7,3 (4 ароматический Н), 3.6(1 лактам-N-CH,), 2,2 (1 CHJ, 3,5 (1 СН), 3,1 (1 CHg), 1,3 (триплет) и 3,1 квартет, N (CjHj) . Пример 3. 11-(2-Диметиламиноэтил)-5,11-дигидро-5-метил-6Н-пиридо- 2, 3-1 1,бензодйазепин-6-он. 2,7 г 2-диметиламиноэтипового эфира 5,11-дигидро-5-метил-6 Н-пиридо- 2,3- Ь |,1,4|-бензодиазепин-6-он-11-карбонЬвой кислоты, т. пл. 65-7О С, декарбоксилируют при 175-18О С аналогично примеру 2 и получают целевой продукт, т. пл. 1О8,5 111 С, с выходом 58%. Вычислено,%:С 68,9О;Н 6,8О; N 18,9О. (296,4), Найдено, %: С 69,2О; Н 6,79; N 18,75. ИК-спектр (метиленхпорид), см : 286О294О (алифатический СН-); 277О-2820 (диэтиламиногруппа), 164О (пактам ), 149О, 1575, 1580, 1605 ароматический (), УФ-спектр (этаноп, 4-2 мм, концентрация 5О мг/л), им: ЗОО (интенсивность О,18), 245 (интенсивность О,SL. Пример 4. 1 .-( 3-Диметипаминопропил )-5,11-аигидро- 5-метип-6 Н-пири ,3-Ь 1,4 -бензоциазеттин-б-он. 3,2 г З- иметипаминопропилопого эфира 5,11-дигидро-5-метил-6Н-пиридо- 2,3- Ь ,4 -бензодиазепин-6-он-11-карбоновой кис лоты, т. пл. 92-94 С, декарбоксилируют при 2ОО-220°С подобно примеру 2 и получают целевое вещество, т. пл. 84-86 С, с выходом 54%. Вычислено,%: С 69,65; Н 7,14; N 18,О5 ()Найдено, %: С 69,65; Н 7,12; N 18,22 ИК-спектр (метиленхлорид), см : 2850 2930 (алифатический С Н,), 2760-281О (диэтиламиногруппа), 163О (лактам ), 1490-1670-1680, 1690 ароматический ( )J. ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), ррщ: 3,15 (1 ( -пиридип-Н), 7,8 (1 -пиридил-Н), 6,9-7,5 (5 другие ароматические Н), 3,5 (1 лактам -1 -СНз), 2Д i;N (CH3)s . 1,6-2,5 (3 СНа-группы). Аналогично примерам 2-4 получаю.т: 11-( 3-Диэтиламинопропип)6,11-дигидро -6-ме ти л- 5 Н-пири до- |Г2,3- Ь | 1, 5j -бензодиазепин-5-он, т. пл. ,гидрохпорида 2О6 208°С, выход 63% 6,11-Дигидро-11-( 2-диметиламиноэтил)-6-метил-5Н-пиридо- 2,3- Ь 1,5 -бензоди азепин-5-он, т. кип. 163-1в4°С/О,О1 мм, выход 72% 6,11-Дигидро-11-( 3-диметиламинопропил)-6-метил-5Н-пиридо- 2,3-|Ь 1,5}-бен зодиазепин-5-он, т. кип. 18О-183 С/0,05 м выход 51% 6,И-Дигйиро-6-метип-11-( 3- метиламинопропйп)-5Н-пиридо- 2,3-1 1,5|-бензс диаавпин-5-он, т. кип. 182°С/О,О5 мм, выход 67% 11-( 3-Этиламинопропил)-6,11-дигидро-6-метйп- 5Н-пиридо- 2,3- Ь 1,5 -бензодиазепии-5-он, т. кип. 193-195°С/О,12 мм, выход 59% 6,11-Дигидро-11- (3-изопропиламинопропил)-6-метил-5Н-пиридо- 2,3- Ь 11 5|-бенэодиазепин-5-он, т. кип. 183-185°С/0,О5м выход 64% 11-( 2-Диэтиламинрэтил)-6,11-дигидро-6-метид-5Н-пиридо- ,3-1 , 53-бензодиазепин-5-он, т. кип. 183-185°С/р,О6 мм выход 85% 6,11-Дигидро-11-{ З-ди-н-пропиламинопропип)-6-метип-5Н-пиридо-(2,3 -t 11.5j-бензодиазепин-5-он, т. кип. 192-195°С/ /О,О4 мм, выход 55% 6,И-Дигидро-11-( 2-диизот1ропиламиноэтил)-6-метил-5Н-пиридо- 2,3-.(1 ,5}-бензодиазепин 5-он, т. кип. t88-19l C/ /О,О7 мм, выход 689о 6, 1 3 -ДИГИДРО- 1 1-{ 3-nHH3OnponHfl«N t IKnifK)пил)-6-метил-5Н-пирипо- 2,.,- Ь 1,.5 -бензопиазепип-5-он, т. кип. 2ОО - 203 С/ /0,08 мм, выход 80% И- 3-{Я-Этил11зопропиламино)-пропип -6,11-дигиаро-6-метил-5Н-пирипо- 2,3- Ь ,5 -бензодиазепин-5-он, i, кип. 185 187 С/0,05 мм, выход 58% 6,11-Дигидро-6-метил-11-( 3-пирролидинопропип)-5Н-пиридо- 2,3-Ь ls 5J-6eHзодиазепи -5-он, т. кип. 2ОЗ-206°С/ОД5 мм, выход 76% 6,11-Дигидро-6-метил-11-(.3-пипериаинопропип)-5Н-П1фидо- 2,3-Ь бензодиазепин-5-он, т. кип. 20О-202 С/0,О9 мм, выход 81% 6,11-Дигидро-11-( 3-гeкcaмeтилeниминoпpoпип)-6-мeтил-5H-пиpидo- 2,3-ЦJ ij -бензоаиазепин-5-он, т. кип. 238-242°С/ /0,05 мм, выход 72% 6,11-Дигидро-6-метнл-11-( 2-пирролидиноэти.т)-5Н-пиридо- 2,3-Ь -бензодиазепин-5-он, т. кип. 183-185°С/О,О6 мм, выход 60% 11-(2-Диэтиламиноэти л)-5,1 А-дигидро-5-метил-6 Н-пири до- 2,3-1 1,41-бензодиазепин-6-он, т. кип. С/О.О7 мм, выход 66% 5,11-Дигидро-11-{ 2-диизопропиламиноэтил)-5-метил-6Н-пиридо- 2,3-1,11,4Ьбензодиазепин-6-он, т.кип. 196-199 С/О,О7 мм, выход 64% 5,11-Дигидро-11-( 3-диметиламинопропил)5-метил-6Н-пиридо- 2,3-Ъ} Г1,43-бензодиазепи№-6-он, т. кип. 2О2-2О5 С/2,5 мм, выход 78%. , 5,11-Дигидра-11-( 3-циэтиламинопропил)-5-метил-бН-пкридо- 2,3 -I, 1,4 -бензодиазепи1: 6-он, т. кип.212-214С/О,2 мм, выход 54% 5,11-Дигидро-11-(З-диизопропиламано, пр6пип)-5-метил-6Н-1тйридо- 2,3 - t3Jl,4 -бензодиазепин-6-он, т. кип. 217-220 С/ 5,1 мм, выход 7О% 5,11-Д1тгидро-5-метй л-11- ( З-пирролндинси пропил)-6 Н-пиридо- 2,3-Ь 1,43;-бензодйазепин-6-он, т, пл. 119-121®С, выход 57% 5,11-Дигидро-5--метил-11-(З-пииеридинапропил)-6Н-пиридо- 2,3-Ь 1,4-бензодиазепин-6-он, т. кип. 198-2ОО°С/ /0,06 мм, выход 69% 5,11-Дигидро-11-( 3-гексаметиленимннопропил)-5-метил-6 H-пиpидv - 2,3--Ь 1,4J ензодиазепин-б-он, т. кип, 195-198 С/ О,О6 мм, выход 83% 1 ормулч изобретения J. Способ попучегяя пиридобензодиаэепи ж)нов обшей формулы О СНт и I ) в. (ЗН2)п-К в которой - водород, неразветвпенный лв разветвленный алкил с 1-3 атомами уг лерода или бензил; RJ, - неразветБленный или разветвленге алкип с 1-3 атомами углерода, причем K я вместе с расположенным между ними атомом азота мопТ также означать пирролипино-, пиперадино- или т ксаметиленимнногруппу;Л - 2 или 3; А - азот, если В - грзпппа -СП-, или В - азот, если А - группа -СН-, или их солей, о и ч а К) |ц и и с я тем, что пщшпобензопиаяепинон оби1ей формулы О (JH, Ml .С-. СС.Х 0(J-0-(CH2)n-T гце А,В, R,,RjHn имеют вышеуказа1шые значения, дека{ боксилнруют путем нагревания при 175-22ОС с последующим выделением целевого продукта в свободном випе или в виде соли. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в среде инертного растворителя. Истх)чники информации, принятые во вшманне при экспертизе: 1. Патент США NO 3281419, кл. 26О247.2. 19.66.