Способ получения пиридобензодиазепинонов или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D243/38 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДОБЕНЗОДИАЗЕПИНОНОВ ИЛИ ИХ СОЛ ЕЙ 55-150 С в присутствии гидроокиси шепотного металла или гадрида щелочного металла. Пригодными индифферентными растворителями являются предпочтительно ксилол, толуол, диоксан, димегилформамид и ацетон. Соединения общей формулы I переводят в их соли с неорганическими или органическими кислотами. Такими кислотами являются предпочтительно соляная, бромводородная, серная, фосфорная, малеиновая, фумаровая, лимонная, винная и яблочная кислотьь Служащие в качестве исходных соединений пиридобензодиазепиноны общей формулы 11, в которой А означает группу - СН- и В - атом азота, получают взаимодействием 2 - галоген - 3 -аминопиридина общей формулы где На - атом галогена, с галогенидом о-нитробензойнрй кислоты формулы в инертном растворителе, например бензоле, толуоле, в присутствии связьшающеГо галогенводородную кислоту средства, например щелочного карбоната, триалкиламина или пиридина, при температурах до точки кипения растворителя. Сначала получают амид общей формулы , которьщ каталитически восстанавливают активиро ванным водородом при температуре 20-100° С о металлом или хлоридом олова в присутствии неорганической кислоты, причем полученные таким образом соединения общей формулы .и-С, циклизируют путем нагревания до температуры 200° С или выше. Восстановление соединения общей формулы VI проводят в инертном растворителе например метаноле, этаноле, диоксане, предпочтительно пофедством водорода в присутствии никеля Ренея при температуре 50° С и под давленнем. Циклизацию соединения общей формулы VII в 5,11-Дигидро -6Н - шфидо 2,3- Ь 1,4 бензодиазепин - 6 - он формулы проводят, в случае необходимости, в присутствии высококипящего растворителя, такого как парафиновое масло или декалин или в присутствии основного катализатора, например карбоната калия, или в присутствии порощкообразной меди. Путем обработки метилйодидом в горячем этаноле в присутствии натрового щелока соединение формулы VIII переводят в соответствующее исходное соединение формулы II. Служащие в качестве исходных соединений пиридобензодиазепиноны общей формулы 11, в которой А означает атом азота и В - группу -СН-, можно получить путем взаимодействия 2 галогенникотиновой кислоты общей формулы асоон IX НС1 к гае Hal означает атом галогена, с о-фенилендиамином формулы при температуре выне 150° С, в случае необходимости, в присутствии инертного, высококипящего растворителя, например тетрагидронафталина, дихлор- или трихлсрбензо7т или гликоля, и инертного газа, причем сначала образуется 6,11 - дигидро - 5Н - пиридо 2,3:Ь - 1,5 бензодиазепин - 5 - он формулы котс)ьш в свою очередь посредством метилйодида в этаноле в присутствии натрового щелока путем нагревания в течение 4 ч с обратным холодильником переводят в соответствующий пиридобензодиазепинон формул ы 11. П р и м е р 1. 11 - (3 - Диэтиламинопрошш) 6,11 - дигидро - 6 - метил - 5Н - пиридо 2,3-Ь 1,51 бензодиазепин- 5- он. 4,52 г (0,02 моль) 6,11 - дигщфо - 6 - метил 5Н - пиридо 2,3-Ь 1,5 бензодиазепин- 5 - она, 7,0 г (0,175 моль) псфощкообразной гидроокиси натрия, 50 мл ацетона и 12 мл 3 - диэтиламинопропилхлорида нагревают с обратным холодильником в течение 2ч. По истечении этого времени отсасывают в горячем состоянии и фияырат упаривают в вакууме. Остаток экстрагируют в смеот из уксусной кислоты и эфира, кислую водную фазу подщелачивают концентрированным аммиаком и вьвделнвщееся при этом масло экстрагируют простым эфи{ю л Посл -выпаривания простого эфира отгоняют маслянистый остаток. Получают 11 - (3 - дизтиламииопрсишл) - 6,11 дигидро - 6 - метил- 5Н - пиридо 2,3-Ы бенэоди азепиц - 5 - он с т.кнп. 198-200°С/0,14 мм рт.ст.

Выход составляет от теории.

Получаемый из растворенного в диоксаие основаш1я с концентрированной соляной кислотой гидрохлорид плавится после перекристаллизации из изопропанола при 206-208°С. То же самое соединение получают, если гидроокись натрия заменяют гадроокисью калия или метилатом калия.

Пример2.11-(2- Циметиламиноэтил) -6,П - дигидро - 6 - метил - 5Н - гшридо (2,3-Ь 1,5 бензодиазепин - 5- он.

9,0 г 6jl 1 - дигидро - 6 метил - 5Н - пиридо ЯЗ-Ь 1,5 бензодиазепин - 5 - ел растворяют в горячем состоя}ши в 200мл абсолютного ксилола, добавляют 2,1 г 50%-ного гидрида натрия в минеральном масле и нагревают в течение 2 ч с обратным холодильникогл, Затем прикапывают 5,3 г 2 - диметиламинозталхлорида и нагревают с обратным холодильником еще 16ч,

Охлажденную реакционную смесь экстрагируют путем встрях1 ва1шя с эфиром и водой, органическую фазу вьщеляют и экстрагируют разбавленно уксусной кислотой. Затем кислую водную фазу подщелачивают концентрированным аммиаком и выделенное масло экстрагируют простым эфиром. После вьшартания простого эфира остаток отгоняют.

Получают 7,0 г (59% от теории) И - (2 диметиламиноэтил) - 6,11 - дшидро- 6- метил.- 5Н - пиридо 2,3-Ь 1,5 бензодиазепин - 5 он с т.кип. 163-164° С/0,01 мм рт.ст.

П р и м е р 3. 11 - (3 - Диметила шнопропил) 6,11 дигидро 6-.метил - 5Н - пиридо 2,3-Ь 1,5 бензодиазепин- 5- он.

4,5 г 6,11 - дигидро - 6 - метил - 5Н- ииридо 2,3-Ь 1,5 бензодиазепин - 5 - она нагревают в течеьше 2 ч с обратным холодильником с 0,83 г гидрида натрия в 100 мл абсопютного ксилола. Добавляют 7 г 3 - диметиламинопропилового эфира п толуолсульфоновой кислоты и нагревают еще 14 час с обратным холодильником. После охлаждения отсасывают и фильтрат экстрагируют разбавленной уксусной кислотой. Из кислой фазы основание в виде масла осаждают концентрированным аммиаком и поглощают простым эфиром. Остаток отгоняют после выпаривания простого эфира.

Получают 2,4 г 11 - (3 - диметиламинеттропил) 6,11 - дигидро - 6- метил - 5Н - пиридо 2,3-Ь 1,5 бензодиазепин- 5- она с т.кип. 180-183°С/ / 0,03 мм рт.ст., который после кристаллизации из циклогексана и перекристаллизации из бензина плавится при 98,5-100° С.

П р и м е р 4. 11 - (2 - Метиламиноэтил) - 6.11 -дигидро - 6 - метил - 5Н - гшридо ,3-Ь 1,5 бензодиазепин - 5 - он.

А. 18,1 г (0,08 моль) 6,11 - дигидро - 6 - метил - 5Н - пиридо 2,3-Ь {1,51 бензодиазепин - 5 - она растворяют при комнатной температуре в 180 мл диметилформамида, добавляют 2,88 г (0,096 моль) 80%-ного натрия в минеральном масле и

размешивают в течение 45 мин при температуре 60°С. Затем прикапывают 17,7 г (0,096 моль) 2 (N - бензилметиламино) - этилхлорида и размешивают в течение 30 мин при температуре 120°С. После упаривания в вакууме остаток растворяют в хлороформ - разбавленной уксусной кислоте, водную фазу вь деляют и подщелачивают концентрированным аммиаком. Вьщел1гои1ееся в виде масла основание поглощают в хлороформе, растворитель отгоняют в вакууме и дистиллируют маслянистый остаток.

Получают 22,4 г (75% от теории) 11 - (2 - .(N бензил - метиламино) - этил) - 6,11 - дигидро 6 -метил - 5Н - пиридо 2,3-Ь 1,5 бензодиазепин - 5- она с т.кип. 212-216°С/0,05 мм рт.ст.

Б. 13,5г получе1шого вещества растворяют в 175 мл метанола и гидрируют на палладии на угле при температуре 50°С и давлении 50 ат. После отделения катализатора реакционную смесь упаривают в и маслянистьп остаток очищают посредством хроматографии на колонне (силикагель, растворитель - хлороформ + метанол -1-и-пентан + концентрированным аммиак 68+15+15+2). После отгонки упаренного элюата (т.кип. 184-186°С/0,07 мм рт.ст.) получают 4,5 г II - (2 -метилакганоэтил - 6,11 - дигидро - 6 - метил - 5Н -пиридо 2,3-Ь 1,5 Пензодиаэепин - 5 - она.

Выход 22% от теории.

П р и м е р 5. 11 - (3 - Метиламинопропил) 6,11 - дигидро - 6 - метил - 5Н - пиридо 2,3-Ь 1,5 бензодиазепин - 5 - он.

А. 22,5 г 6,11 - дигидро - 6 метил - 5Н - пиридо 2,3-Ь1 1,5 бензодиазепин - 5 - она растворяют в горячем состоянии в 500 мл абсолютного ксилола, добавляют 5,25 г 50%-ного гидрида натрия в минеральном масле и нагревают в течение 2ч с обратным холодильником. Затем прикапывают 18 г 3 - (N - бензилметиламино) - пропилхлорида и нагревают с обратным холодильником в течение 16ч. Охлажденную реакционную смесь экстрагируют путем встряхивания простым эфиром и водой, отделяют органическую фазу и экстрагируют {избавленной уксусной кислотой. Кислую водную фазу подщелачивают концентрированным аммиаком и выделивщееся в ввде масла основание экстрагируют простым эфиром. После выпаривания простого эфира остаток отгоняют.

Получают 20 г 11 - (3 - (М - бензилметиламино) пропил) - 6,11 - д(1гидро - 6 - метил - 5Н - пиридо 2,3-Ь 1,5 бензодиазепин - 5 - она с т.кип. 225-230°С/0,05 мм рт.ст.

Б, 16,4 г полученного вещества обезбетиливают согласно описанному по примеру 4Б.

Получают 4,8 г (38% от теории) И (3 .Метиламинопропил) - 6,11 - дигидро - 6 - метил -5Н - пиридо) 2,3-Ь) 1,5 нзодиазепин - 5 она с т.кип. 182С/0,05 мм рт.ст.

П р и м е р 6. 11 - (3 -- Этиламинопропил) б.П дигидро - 6 метил - 5Н - пирвдо (2,3-Ы (1,5 бензодиазепин - 5 - он. А. 18,0 г 6,11 - дигидро - 6 - метил - 5Н - пирвдо 2,3-Ь 1,5 бензодиазепин - 5 - она, 400мл абсолютного ксилола, 4,2 г 50 него гидрида гатрия b минеральном масле и 16,8 г 3 - (N - бензилэтиламино) - пропилхлорида подвергают взаимодействию по примеру 6 А способу, Получают 18 г (567 от теории) 11 - 3 - (N бензил - этиламино) -пропил - 6,11 - днгидро - 6 метил - 5Н - пиридо 2,3-Ь 1,5 бензодиазепин - 5 -она с т.кип. 735-238°С/О,12 мм рт.ст. Б. 18 г полученного соединения отезбензидивают и перерабатывают по примеру 4Б, Получают 3,2т (23% от теории) 11 - (3 , этиламинопропил - 6,11 - дитидро - 6 - метил - 5Н пиридо {2,3-Ь 1,5 бензодиазепин - 5 она с т.кип. 193-195° С/0,12 мм рт.ст. П р и м е р 7. 11 - (3 - Изопропиламинопропил)-6,11 - дигидро - 6 - метил - 5Н пиридо - 2,3-Ь 1,5 бензодиазепин - 5 - он. А. 18 г 6,11 - дигидро - 6 - метил - 5Н- пиридо (2,3-Ь 11,5 бензодиазепин - 5 - она, 180мл диметилформамида, 3,0 г 80%-иого гидрида натрия в минеральном масле и 22,4 г 3 (N - бензилизопропиламино) - пропилхлорида подвергают взаимодействию по примеру 4. Получают 17 г 1 1 - 3 - NH - бензилизопропил амино) - пропил -6,11 -дигидро-- 6- метил- 5Н -пиридо 2,3-Ь 1,5 бензодиазепин - 5- опа с т.кип. 227° С/О,06 мм рт.ст. Б. 16,3 г полученного соединения обезбензиливают и перерабатьшают по примеру 4Б. Потухают 4,5 г (35% от теории) 11 - (3 изопропиламинопропил) - 6,11 - дигидро- 6- мепш -5Н - пиридо 2,3-Ь 1,5 бензодиазепина с т.кип. 183-185° С/0,05 мм рт.ст. Пример 8. 11- (2- Диэтютаминоэтил) - 6,11 -дигидро - 6 - метил - 5Н - пиридо 2,3-Ь 1,5 оензодиазепин - 5 - он. 9,0 г 6,11 - дигидро - 6 - метил - 5Н - пиридо 2,3-Ь 1,5 зензодиазепин - 5 - она, 200 мл абсолютного ксилола, 1,32 г гидрида натрия в минеральном масле и 6,8 г 2 - даэтиламиноэтилхлорида подвергают взаимодействию аналопршо описанному по примеру 2 спЪсобу и перерабатъгоают. Выход 52% от теории; т.. 183-186°С/мм рт.с П р и м е р 9. 1 1 - (3 - Ди- н - пропиламинопро шш) - 6,11 - дигидро - 6 - метил - 5Н - пиридо 2,3-Ь 1,5 бензодиазепин-5 - он 12,2 г 6,11 -дигидро -6 - метил 5Н - пиридо (2,3-Ь 1,5 оен:юдиазепин - 5 - она, 220мл абсолютного ксилола, 2,36 г 50%-него гидрида натрия, в минеральном масле и 7,3 г 3 - ди - « пропил аминопропип хлорида подвергают взаимодействию по примеру 2 и перерабатывают,5 Выход 65% от теории; т.кип. 192-195°С/ 0,04 ммрт.ст. П р и м е р 10. 11 (2 - Диизопропиламиноэтил) - 6,11 - дигидро 6 - метш - 5Н - пиридо 12,3-Ь 1,5 бензодиазепин-5-он.6 8,9 г 6,11 - дигидро 6 - метил - 5Н - пиридо (2,3-Ь (1,5) оензодиазепин - 5 - она, 180мл абсолютного ксилола, 1,95 г гидрида натрия в минеральном масле и 7,75 г 2- диизопропиламиноэтилхлорида подвергают взаимодействию по гфимеру 2. Выход 71% от теории; т.кип. 188-19ГС/ 0,07 мм рт.ст. Пример. 11-(3- Диизопропиламинопропил) - 6,11 - дигидро - 6 - метил - 5Н - пиридо 2,3-Ь 1,5 бензодиазепин - 5 - он. 4,75 г 6,11 - дигидро - 6 - метил 5Н - пиридо 2,3-Ь 1,5 бензодиазепин - 5 - она, 0,63 г 80%-ного гидрида натрия в минеральном масле, 47 мл димeтилфopмa шдa и 3,5 г 3 - диизопропиламинопропи л хлорида подвергают взаимодействию по примеру 4 А Т.КИП. 200-203°С/ Выход 79% от теории; 0,08 мм рт.ст. П р и м е р 12. 11 (N - этил изопропиламино - пропил дигидро - 6 метил - 5Н - пиридо 2,3-Ь 1,5 бензодиазепин- 5он. 6.8г 6,11 - дигидро - 6 - метил - 5Н - пиридо 2,3-Ь 1,5 бензодиазепин - 5 - она, 150 мл абсолютного ксилола, 1,5 г 50%-ного гидрида натрия в минеральном масле и 4,0 г 3 - (N - этил изопропиламино) - пропилхлорида подвергают взаимодей-ствию и обрабатьшают по примеру 2. Выход 5 %оттеории; г.кип. 185-187°С/ 0,05 ммрт. ст. Пример 13. 11 (3 - Пир1юлидинопропи.г1) 6, 11 - дигидро - 6 - метил - 5Н - пиридо 2, 3 - Ь 1,5 беизодиазепин - 5 - он, 7.9г 6, 11 - дигидро - 6 метил - 5Н - пиридо 2, 3-Ь 1, 5 бензодиазепин - 5 - она и 1,57 г гидри.ца натрия в минеральном масле размешивают в течение 45 .мин при температуре 80° С в 100 Ш1 абсолютного диоксана. Затем прикапьгеают 5,6 г 3 - 1шрролидинопропилхлорида и нагревают в течение 1 ч с обратным холодильником. Растворитель отгоняют в вакууме и остаток растворяют в смеси из простого эфира и воды. Далее перерабатьшают по примеру 2. Выход 63% от теории; т.кип. 203 206°С/ 0,15 мм т.ст. Пример 14. 11 (3 - Пиперидинопропил) - 6, 1 - дигидро - 6 - метил - 5Н - пиридо 2, 3 - Ь Л, 5 бензодиазепин - 5 - он. 9,0 г 6, 11 - дигидро - 6 - метил - 5Н - пиридо 2, 3 - Ы бензодиазепин - 5 - она 180 мл абсолютого ксилола, 1,92 г 50%-ного гидрида натрия в инеральном масле и 6,5 г 3 - пиперидинопропиллорида подвергают взаимодействию по примеру 2. Выход 63% от теории; т.кип. 200-202°С/0,09 мм т.ст. Пример 15. (3- Гексаметилениминоропил) -6,11- дигидро - 6 - метил - 5Н - пиридо 2,3-Ь 1,5 бензодиазепин- 5- он. 7,9 г 6, 11 - дигидро - 6 метил - SH - пиридо 2, 3 - Ь 1,5 бензодиазепин - 5 - он, 100 мл абсолютного диоксана, 1,57 г 55%-кого тидрида натрия в минеральном масле и 6,7 г 3 гексаметилениминопропилхлорида подвергают взаимодействию аналогично описанному по примеру 13. Выход 62% от теории; т.кип. 238-242°С/ 0,05 мм рт.ст. Пример 16. 11 - (2 - Пирролидиноэтил) - 6, 11 - дигидро - 6 - метил - 5Н - пиридо 2, 3 Ь 1,5 бензодиазепин- 5-он., 7,9 г 6, 11 дигидро - 6 - метил 5Н - пиридо 2,3- 1,5 бензодиазепин - 5 - она, 100 мл абсолютного диоксана, 1,57 г тидрида натрия в минеральном масле и 5,1 г 2 - пирролидиноэтилхлорида подвергают взаимодействию по примеру 13. Выход 72% от теории; т.кип. 183-185° С/ /0,06 мм рт.ст. Пример 17. 11 - (2 - Диметиламиноэтил) - 5, 11 - дигидро - 5 - метил - 6Н - пиридо 2, 3 - Ь 1,4 бензодиазепин - 6 - он. 9,0 г 5, 11 - дигидро - 5 - метил - 6Н - пиридо 2, 3 - Ь 1, 4 бензодиазепин - 6 - она в горячем состоянии растворяют в 200 мл абсолютного ксилола, добавляют 2il г гидрида натрия в минеральном масле и нагревают в течение 2 ч с обратным холодильником. Затем прикапывают 5,3 г 2 - диметиламиноэтилхлорида и нагревают в течение 16 ч с обратным холодильником. Охлажденную реакционную смесь распределяют между прюстым эфиром и водой, вьщеляют органическую фазу и экстрагируют ее разбавленной уксусной кислотой. Затем кислую водную фазу подщелачивают концентрированным водным аммиаком и выделенное масло экстрагируют простым эфиром. После вьтаривания простого эфира отгоняют остаток. Получают 5,4 г 11 - (2 - Диметиламиноэтил - 5, 11 дигидро - 5 - метил - бН - гшридо 2,,4 бензодиазепин - 6 - она с т.кип. 171-173° С/ Ю,006 мм рт.ст. После кристаллизации и перекристаллизации из бензина получают 3,2 г вещества, которое плавится при температуре 108-110° С. П р и м е р 18. 11 - (2 - Диэтиламиноэтил) -5,11 - дигидро - 5 - метил - 6Н - пиридо 2,3-Ь 1,4 беизодиазепин - 6 - он. 9,05 г 5,11 - дигидро - 5 - метил - 6Н - пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин - 6 - она растворяют в 90мл диметилформамида при температуре 20° С, добавляют 1,2 г 80%-ного гидрида натрия в минеральном масле и размешивают в течение 45 мии при температуре 60° С. Затем прикапывают 6,55 мл 2 .диэтиламииоэтилхлорида и размешивают в течение .30 мин при температуре 120°С. После упаривания в вакууме остаток экстрагируют путем встряхивания с разбавленной хлороформом уксусной кислотой, вьщеляют водную фазу и подщелачивают концентрирюванным аммиаком. Вьшеленное в виде Ы J асла основание поглощают хлороформом, раствоитель отгоняют в вакууме и дистиллируют масляистый остаток. Получают 5,6 г (42,8% от теории) 11 - 2 иэтиламиноэтил - (5,11 - дигидро - 5.- метил - 6FI шридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин - 6 - oira .кип. 197-199°С/0,07 мм рт.ст. П р и м е р 19. 11 - (2 - Дииэопропиламинс этил) - 5,11 - дигидро - 5 - метил - 6Н пиридч 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин - 6 - он. 4,52 г 5,11 - дигидро - 5 - метил - 6Н - пиридо 6Н - пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиаэепин - 6 - она, 45 мл диметилформамида, 0,75 г 80%-ного гидрида натрия в минеральном масле и 4,85 г 2 - диизопрогшламиноэтилхлорида подвергают взаимодействию по примеру 18. Выход 587с от теории; т.кип. 196-199°(V 0,07 мм рт.ст. П р и м е р 20. 11 - (3 - Диметиламинопропил)- 5,11 - дигидро - 5 - метил - 6Н - пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин - 6 - он. 9,0 г 5,11 - дигидро - 5 - метил - 6Н - пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин - 6 - она, 200 мл абсолютного ксилола, 2,1 г 50%-ного гидрида пат- . рия в минеральном масле и 5,3 г 3 - диметиламинохлорида подвергают взаимодействию по примеру17. Выход 30%от теории; т.кип. 202-205°С/2,5 мм рт.ст. После перекристаллизации из петролейного эфира, т.пл. 85,5-86,5°С. Пример21. II - (3- 1Ь1этиламинопропил) 5,1 - дигидро - 5 - метил - 6Н - пиридо 2,ЗгЬ 1,4 бензодиазепин - 6 - он. 5,0 г 5,11 - дигидро - 5 - метил - 6Н - пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин - 6 - она, 100мл абсолютного ксилола, 1,06 г 507с-ного гидрида натрия и 3,0 г 3 - диэтиламинопропилхлорияа подвергают взаимодействию по примеру 17. Выход 52% от теории; Т.КИТ1. 212-214°С/О,2 мм П р и м е р 22. 11 - (3 - Дииэопропиламинопропил) - 5,11 - дигидро - 5 - метил - 6Н пиридо- 2,3°-Ь 1,4 бензодиазепин - 6 - он. 4,75 г 5,11 - дигидро - 5 - метил - 6Н - пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин - 6 - она, 47 мл диметилформамида, 0,63 г 80%-ного гидрида натрия и 3, 5 г 3 - диизопропиламинопропилхлорида подвергают взаимодействию по примеру 18. Выход 42% от теории; т.кип. 217-220°С/0,1 мм П р и м е р 23. 11 - (3 - Пирролидинопропил) 5,11 - дигидро - 5 - метил - 6Н - пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин - 6 - он. 7,9 г 5,11 - дигидро - 5 - метил - 6Н - пиридо 2,3-Ь 1,4 бензодиазепин - 6 - она и 1,57 г 55%-иого гидрида натрия в минеральном масле размеишвают в течение 45 мин при температуре 80° С в 100 мл абсолютного диоксана. Затем вкапывают 5,6 г 3 - пирролидинопропилхлорида и нагревают в течение 1 ч с обратным холодильником.