Способ получения пиридобензодиазепинонов или их солей Советский патент 1977 года по МПК C07D243/38 

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДОБЕНЗОДИАЗЕПИ НОНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых производных пиридобензодиазепинонов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Осиованный на известной реакции аминирования 1 описываемый способ позволяет получить новые соединения, обладающие лучшими свойствами, чем известные соединения подобного действия 21.

Описывается способ получения пиридобензодиазепинонов общей формулы (I)

б СН:

iCHjj j x

R п

где RI - водород, неразветвленцый или разветвлеиный алкил с 1-3 атомами углерода или бензильная группа;

R2 - неразветвленный или разветвленный алкил с 1-3 атомами углерода, причем RI и Rj вместе с атомом 13ота - пирролидино-, пиперидино- или гексаметилениминогруппа; и - 2 или 3;

А - атом азота, если В - группа г СН--или В - атом азота, если А - группа --СН-;

или их солей с неорганическими или органическими кислотами.

Пиридобензодиазепиноны общей формулы I получают взаимодействием пиридобензодиазепинона общей фор мулы (II)

О СН,

II I 3

,C-1J.

в

(СН,)-Т

где А, В и « имеют указаш{ые значения;

У - галоген, гфедпочтательно хлор, шш тозильная группа; с амином общей формулы (111)

R R

Н-7

где RI и РЗ имеют указанные значения, в индифферентном, орга1ическом растворителе, например ксилоле, . толуоле, диоксане, диметилформамиде или ацетоне.

Соединения формулы I переводят в их соли неорганическими или органическими кислотами, например соляной, бромводородной, серной, фосфорной, малеиновой, фумаровой, лимонной, винной или яблочной.

Соединения общей формулы II, где А - группа СИ-;В - атом азота, получают взаимодействием 2 галоген - 3 - аминопиридина общей формулы (IV)

инертном растворителе, например метаноле, -itaHoле, диоксане, предпочтительно водородом в присутствии никеля Ренея при 50° С под давлеи11ем.

Циклизацию соединения формулы VII в 5, 11 -дигидро - 6Н - пиридо , З-Ы 1,4 бепзодиазепвн - 6 - он формулы{V111)

Н о

) II

.

проводят, в .присутствии высококипящего растворителя, как парафиновое масло или декалин, и, в случае необхо/шмости, в присутствии основного катализатора, например карбогата калия, или в присутствии порощкообразной меди.

Соединение формулы VIII обработкой метилйодидом в горячем этаноле в присутствии натрового щелока переводят в соответствующее соединение формулы (IX) где На - галоген; с галогенидом орто-нитробензойной кислоты формулы (V) в инертном растворителе, например бензоле, толуоле, в присутствии связывающего галогенводородную кислоту средства, например щелочного карбоната, триалкиламина или пиридина, при температурах от комнатной до точки кипения растворителя. Полученный ам1ад общей формулы {VI) Н о I II ,-с 1 Hal о,;к каталитически восстанавливаю г активированным во дородом при 20- 100°С в П)исутствии неорганическо кислоты, причем полученные соединения общей формулы (VII): Н о I II .-с HGI Н циклизуют гагреванием до 200° С или выще. Восстановление соединения формулы VI проводят в }Т Соединения общей формулы II, где А - атом азота, В - rpymia -, получают также взаимодействием 2 - галогенникотиновой кислоты общей формулы (X) соон где НаЕ - галоген; с орто-фе шлеичиамином формулы (XI) при температурах выше 150° С, в случае необходимости, в присутствии инертного высококилятпего растворителя, ьипример тетрагидронафталина, дихлор- или трихлорбензола или гликоля, и ИЕЮргного газа, причем сначала образуется 6,11- дигидро 5Н- пиридо - 2, 3 - Ь) П, 5 оензо/шазепин - 5 - oi/ формулы (XII)

который обработкой метилйоллдом в этаноле в присутствии штрового щелока путем нагревания в течение 4 ч с обратным холодильником переводят в соответствующий пиридобензодиаэепилон формулы (XIII)

1J}J

I

н

Соединения общей формулы II получают также взаимодействием ссютветствующего пиридобензодиазепинона общих IX - XIII в виде солей щелочного металла, например, и присутствии гидрида натрия или гидроокиси натрия, с дигалогеналканами например Ьбром-З-хлорпропаном, пред-, почтительно в присутствии инертного растворителя при комнатной температуре.

Пример i. Получе1ше 11 - (3 - диэтиламинопропил) - 6, 11 - дигидро - 6 - метил - SH - пиридо 2, 3-Ь 1, 5 бензодиазепин - 5 - она.

10 г 11 (3 - хлорпропил) - 6, 1 1 - щгидpo - 6 -метил - 5Н - пиридо - 2,3-Ь 1, 5 бензодиазепин - 5 - она размешивают с 20 мл диэтиламина в 100мл диметилформамида 16ч при комнатной температуре, растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в простом и экстрагируют разбавленной уксусной кислотой. Кислую, водяную фазу подщелачивают концеитрирон;:;и1л1М-водным аммиаком и вьщеленнсэе в ви.че масла основание экстрагируют эфиром. После отгонки выход 1,1 г,т.кип. 196-199°С/ОЛ2 мм рт.ст.

П р и м е р 2. Получение 1 1 - -(3 - хлорнропил) -6, 11 - дишдро - 6 - мегил - 5И - пирило 2, 3-Ь 1, 5 бенчодиазенин - 5 - она.

22,6 г 6, 11 - дагидро-- 6 - мстил - 5Н - пиридо (2, 3 - Ь 1,51 бенз()диа:кмн1п - 5 - она растворяют в 225 мл /шмети.тформамила, смешивают 5,25 г 80%--но1о гилрила натрия н минера;|ьном масле и размещивают 4.S мим при fSOC. После охлаждения до 20° С добавляют 17.1 мл гримстшюнбромхлорида и пе1 емеи1ив;|1()1 30 мин П1)И С. Добавляют 1 л метиленхлориик, промывают 3 раза (каждый раз по 100мл) водой и отлелипиук органическую фазу выпаривают в вакууме без iiaipeuainiH колбы. МасЛЯНИСТ1.1Й остаток )чиншют хромато1рафией на колонне (силикагедь, растворитель хлороформ- этиловый эфир уксусной кислоты; 1:1) и выкристаллизовывают из 94%--иого этанола. Выход 10,5 г, т.нл. 102-103,5° С.

Аналогично получают:

11 - 3 - (N - этилизонропиламино) - пропил -6, 11 - шиидро - 6 - метил - 5Н - пиридо 2, 3- Ь 1, 5 бензодиазепин - 5 - он, т.кип. 185-187° С/ /0,05 мм рт.ст.;

11 - (3 - диизопрониламинопро Н1л) - 6, 11 дитдро - 6 - метил - 5И пирило 2, 3 -Ь 1,5 бензодиазепин - 5 - он, т.кип. 200-208°С/ /0,08 мм рт.ст.;

6, 11 - дигидро - 1 1 - (2 - ;шметиламиноэтил) -6 - метил - 5И - пиридо 2, 3 - Ь 1, 5 бензодиазепин- 5- он, т.кип. 163-- 64°(/0,01 ммрт.ст.

6,11- дигидро - 11 - (3 - диметиламинопропил) - 6 - метил - 5И - пиридо 2, 3 - Ь 1, 5 бензодиазепин - 5 он, т.кип. 180-183°С/ /0,03 мм рт.ст.;

6, 1 - дитдро - 6 - метил - 11 - (3 метиламинопропил) - 5И - пиридо 2,3-Ь 1,5

бензодиазепин - 5 - он,т.кип. 182°С/0,05 ммрт.ст.;

11 - (3 - этиламинопропил) - 6, 11 - дигидро - 6

- метил - 5И - пиридо - 2, 3 - Ь 1, 5

бензодиазепин - 5 - он, т.кнн. 193-195° С/

/0,12 мм рт.ст.;

6, 11 - дигидро - 11 - (3 - изонропиламинопропил) - 6 - метил - 5П - пиридо 2, 3 - Ь 1,5 бензодиазепин - 4 - он, т.кип. 183-185 С/ /0,05 мм рт.ст.;

11 - (2 - диэтиламиноэтил) - 6, 1 1 - дигадро - 6- метил - 5Н - пиридо 2, 3 - Ь 1,5 бензодиазепин - 5 - он, т.кил. 183-186° С/О,06 мм рт.ст.;

6,11- дигадро - 11 - (3 - ди - н - пропиламинопропил) - 6 - метил - 5И - пиридо 2, 3 - Ь 1,5 бензодиазепин - 5 - он, т.кин. 192-195°С/ /0,04 ммрт.ст.;

6, 11 - дигидро - I1 - (2 -диизопротшламиноэтил) - 6 - метил - 5И - 1тирило 2, 3 - Ь 1, 5 - бензодиазепин - 5 - он, т.кип. 188-191°С/0,07 мм рт.ст.;

6, 11 - дигидро - 6 - метил - 11 - (3 -пирролидинопропил) - 5Н - пиридо 2, 3- Ь 1,5

он, т.кип. 203-206°с/

бензодиазепин - 5 0,15 мм рт.ст.;

6 - метил - 11 - (3 6 - 11 - дигидро дирндо 2, 3 -Ь 1,5 пиперидинопропил) - 5Н он, т.кш.200--202°С/ бензодиазепин 5 /0,09 мм рт.ст.;

(3 - гексаметиленимино6,11- дигидро - 11 пропил) - 6 - метил - 5Н - пиридо (2, З-Ь 1,6

он, т.кин. 238-242° С/

бензодиазепин /0,05 мм рт.ст.;

6 - метил - 11 - (2 6, П - дигидро пирило 2, 3 - Ь 1,5 дирролидиноэтил) - 5Н

он; т.кип. 183-185°С/

бензодиазепин - 5 /0,06 мм рт.ст.; 11 (2 диэтиламиноэтил) г 5,11 - дигидро- 5метил - 6Н - пиридо 2, Зг Ь (1,4) бензодиазепин- 6- 6н,т.кип. 197-199°С/О,07 ммрт.ст.; 5,11-дигидро-11 - (2-диизопропиламиноэтил) 5-метил-6Н-пирвдо 2,3-Ь) 1,4 бензодиазепиН6-он, т.кип. 196-199°С/0,07 ммрт.ст.; 5,11- дигидро 11 - (3 - диметиламинопропил) - пиридо - 2, 3 т Ь) 1, 4 5 метил 6 - он, т.кип.; 202-205° С/ бекзодиазепин /2,5 мм рт.ст.; 11- (3 - диэтиламинопропил) 5, 11 -диподро пиридо 2, 3 г- Ь -{I, 41 -5 - метил - 6Н 6 - он т.кип. 212-214°С/ бензодиазепин Д),2ммрт.ст.; 5, 11 - дигидро - 11 - (3 - диизопропиламинопропил) 5 - метил - 6Н -.пиридо 2, 3 1, 4) бензодиазепих - 6 -он, т.кип. 217-220° С/ /0,1 мм РТ.СГ; 5, 11 - дигидро - 5 . метил - 11 - (3 -пирролидинопропил) - 6Н - пиридо 2, 3-Ь 1,4 бензодиазепин- 6- он, т.пл. 119-121°С; 5, 11 - дигищзо 5 - 1гметил - П.,- (3 .-пиперидинопропил) 6Н - пиридо V 4 бензодиазепин - 6 - orf :i.Km vl9S-200°Cl /0,06 мм рт.ст.;|я§{1 Цч- .jj . 5i 11 - дигидро - 11 (3 - гексаметилениминопропил) - 5 - метил - 6Н - пирвдо (2, 3 г Ь 1,4 бензодтазепин - 6 - он, т.кип. 195-198° С/ /0,06 мм РТ.СТ.

Формула изобретения

О

II

,.

ах)

к в

/RI

1сн,)„--н ,

где RI и RZ имеют указашшк значения; в индифферентном органическом растворителе с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

45Источники информации, принятые во BiinMatme

призкспертизе:

2.Патент ФРГ № 1224322, кл. 12 р 10/01, 1966. где RI - водород, неразветвленный или разленный алКил с 1-3 атомами углерода или зильная группа; R2 - неразветвленный или разветвленный ил с 1-3 атомами углерода, йричем RI и R, сте с атомом азота - шфролидино-, пиперидиили гексаметилениминогруппа; п - 2 или 3; А - атом азота, если В - группа -СН-или) В - атом азота, если А - группа вСН-; или их солей, отличающийся тем, что идобензодиазепинон общей формулы (И) CxtjQ АгЬ-Т где А, В и и имеют указанные значения; У - галоген или тозилышя группа; взаимойствует с амином общей формулы (III)