При этом сначала образуется промежуточный продукт общей формулы
к,-с-ын
(4)
Rj и R имеют указанные
где R
значения,
который без выделения может циклизоваться в целевой продукт, который в случае необходимости переводят обычными методами в физиолоп1чески переносимую кислотно-аддитивную соль.
Если. X означает низшую алкоксигруппу, то к реакционной смеси целесообразно добавлять кислый катализатор, например кислоту Льюиса (хлорид алюминия, хлорид цинка, фторид бора) или трифторуксусную кислоту. Предпочтительно работать при более высоких температурах, лежащих приблизительно между и температурой флагр/ы реакционной смеси.
При проведении указанного способа соединение формулы 2 вводят в реакцию предпочтительно с 2-7-кратным избытком гидразида кислоты,
. Применение инертного органического растворителя, например диоксана, толуола, бензола, ксилола, ацетонитрила, диметилформамида или смеси этих растворителей, зависит о применяемого банздиазепина формулы 2; при известных условиях можно работать и без растворителя. Если X означает атом галогена, то добавка указанных кислых катализаторов не нужна. Соединение формулы 2 (X - галоген) подвергают взаимодействию предпочтительно между при минус 10 плюс 50°С с ацилгидразидом формулы Целевые продукты общей формулы
1можно, при желании, обычным образом перевести в их физиологически переносимые кислотно-аддитивные соли. Пригодными для солеобразования кислотами являются, например, галогенводородные кислоты, серная кислота,фосфорная кислота, циклогексилсульфаминовая кислота или метанили .толуолсульфокислота.
Исходные вещества общей формулы
2мбжно, например, получить;в случае если X - галоген, .взаимодействием соединений общей формулы
тл о
Jf (5)
2
где Rj и R, имеют указанные значения.
с неорганическим галогенидом кислоты, предпочтительно пентагалогенидом фосфора, в безводном инертном органическом растворителе, таком как диоксан, при низких температурах (приблизительно минус 50 - плюс
в случае, если X - алкоксигруппа, взаимодействием соединения общей формулы 5 с фторборатом триалкилоксония,
Предлагаемым способом можно синтезировать, например, следующие целевые продукты в случае необходимости в форме их физиологически переносимы кислотно-аддитивных солей:
6-фенил-8-трифторметил-4,б-дигидро-5Н-3-триазоло-{4,3-а)(1,5)-бенздиазепин-5-он;
8-хлор-6-фенил-4,б-дигидpo-5H-S-тpиaзoлo- (4,3-а)(1,5)-бенздиазепин-5-он;
8-бром-6-фенил-4,6-дигидро-5Н-8-триазоло-(4,3-а)(1,5)-бенздиазепин-5-он;
8-нитро-6-фенил-4,б-дигидро-5Н-3-триазоло-(4,3-а)(1,5)-бенздиазепин-5-он .
8-ХЛОР-1-метил-6-фенил-4,6-дигидро-5Н-3-триазоло-(4,3-а)(1,5-бенздиазепин-5-он;
1-метил-6-фенилтрифторметил-4,6-дигидро-5Н-3-триазоло-(4, 3-а) (1,5) - -бенздиазепин-5-он;
1-метил-8-нитро-б-фенил-4,6-дигидро-5Н-3-триазоло-(4,3-а) (1,5)-:бенздиазепин-5-он; .
1-метил-б-фенил-4,б-дигидро-5Н-3-триазоло-(4,3-а)(1,5)-бенздиазепин-5-он;
1-этил-8-хлор б-фенил-4,6-дигидро-5Н-5-триазоло-(4, 3-а) (1, 5) -бенздиазепин-5-он;
1-н-бутил-8-нитро-б-фенил-4,б-дигидро-5Н-3-триазоло-(4,3-а)-бензди азе пин-5-он.;
1-аллил-6-фанил-8-трифторметил-4,б-дигидро-5Н-3-триазоло-(4,3-а) (1,5)-бензодиазепин-5-он;
8-x.nop-l -циклогексип-б-фенил-4, б-дигидро-5Н-5-триазоло- (4, 3-а) (1,5)-бензодиазепин-5-он;
1-оксиметил-8-нитро-б-фенил-4,б-дигидро-5Н-3-триазоло-(4,3-а)(1,5)-бензодиазепин-5-он;
8-хлор-1-оксиматил-б-фенил-4,6-дигидро-5Н-5-триазоло-(4,3-а) (1,5)-бензодиазепин-5-он;
1-оксиметил-6-фенйл-8-трифторм.гтил-4, б-дигидро-5Н-3-триазоло-(4,3-а)(1,5)-бензодиазепин-5-он;
1, б-дафенил-8-трифторметил-4,б-дигидро-5Н-3-триазоло- (4 , 3-а) (1,5)-бeнзoдг aзeпин-5-oн;
8-хлор-6-(о-трифторметилфенил)-4,6-дигидро-5Н-3-триазоло-(4,3-а) (1,5)-бензодиазепин-5-он;
б-(о-хлорфенил)-8-НИТРО-4,б-дигидро-5Н-8-триазоло-(4,3-а) (1,5)-бензодиазепин-5-он;
8-хлор-б-(о-хлорфенил)-4,6-дигидро-5Н-8-триазоло-(4,3-а) (1,5)-бензодиазепин-5-он;
8-хлор-б-(о-фторфенил)-4,б-дигидро-5Н-3-триаэоло-(4,3-а) (1,5)-бензодиазепин-5-онJ
8-хлор-б-(о-нитрофенил)-4,6-дигидро-5Н-8-триазоло-(4, 3-а) (1,5)-бензодиазепин-5-он;
8-хлор-б-(о-хлорфенил)-1-метил-4,б-дигидро-5Н-3-триаэоло-(4,3-а) (1,5)-бензодиазепин-5-он;
8-бром-б-(Л-пиридил)-4,б-дигидро-5Н-8-триазоло-(4,3-а)(1,5)-бензодиаззпин-5-он. .
Как известно, аннелирование триазолгетероцикла к 1,4-бенздиазепинам приводит к усилению транквилизирующего действия этого класса веществ. Неожиданно оказалось, что применение его к циклической системе 1,5-бенздиазепинов вызывает сильное дифференцирование действия.
Так описываемые триазолодиазепины можно применять как сильно эффекти-вные противосудорожные вещества,
Противосудорожное действие у новы соединений приближается к величине противосудорожного действия Диазепама и значительно превосходит действие Фенобарбитала.
Побочные действия новых соединений значительно ниже, чем у обоих указанных для сравнения веществ.
Другим значительным преимуществом новых веществ является их значительно более низкая токсичность, допускающая безопасное применение веществ в широком интервале доз. Поэтому новые триазолобенздиазепины общей формулы 1 и их физиологически переносимые кислотно-аддитивные соли представляют собой ценные противо- судорожные вещества со значительно более низкой токсичностью. Особенно пригодны такие соединения, где R означает атом водорода, R - в случае необходимости замещенный в ортоположении хлором или трифторметилом фенильный радикал и R - атом хлора, нитрогруппа или трифторметиловый. радикал.
Для применения новых соединений общей формулы 1 предлагается доза 0,5-50 мг, предпочтительно 1-25 мг как разовая доза и 5-150 мг как суточная доза.
Получаемые соединения можно применять самостоятельно или в комбинации с дфугими предлагаемыми действующими веществами, в случае необходимости и в комбинации с другими фармакологически активными действующими веществами как спазмолитические или психотропные средства Пригодньзми формами применения являются, например, таблетки, капсулы, суппозитории,.растворы, сиропы, эмульсии или диспергируемые порошки.
.Таблетки можно изготовлять, например, смешением действующего вещества или действующих веществ с известными вспомогательными веществами, например инертными разбавителями (карбонат кальция, фосфат кашьция или молочный сахар), желирующими средствами кукурузный крахмал или альгиновая кислота), связывающими средствами (крахмал или желатин), смазочными средствами (стеарат Маг0ния или тальк) и/или средствами , обеспечивающими эффект продленного действия, (карбоксиполиметилен, карбоксиметилцеллюлоэа, ацетатфталат целлюлозы или поливинилацетат),
5
Таблетки могут состоять из нескольких слоев. Драже можно изготовлять, если получаемые аналогично таблеткам ядра снабжать оболочкой, например, из обычно применяемых для
0 этих целей веществ,таких как коллидон (торговое название) или щеллак, гуммиарабик, тальк, двуокись титана или сахар. Для достижения продленного действия или во избежание несовмести5мости ядро также может состоять из нескольких слоев. С целью обеспечения эффекта продленного действия и оболочка драже состоять из нескольких слоев,. причем могут быть применены указанные для таблеток
0 вспомогательные вещества.
Сиропы из предлагаемых действующих веществ или комбинации действующих веществ дополнительно могут содержать еще сладкое вещество сахарин, цикла5мат, глицерин или сахар) и улучшающее вкус вещество, например ароматические вещества (ванилин или оранжевый экстракт), и, кроме того, способствующие суспендарованию средства или
0 сгустители, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, смачивающие агенты, например продукты конденсации спиртов жирного ряда с окисью этилена, или защитные вещества, такик как п-окси5бензоаты. Инъекционные растворы изготовляют обычным образом, например с добавлением консервирующих средств, таких как п-оксибензоаты, или стабилизаторов (щелочные соли этилендиаминтетрауксусной кислоты) и запол0няют ими бутылочки или ампулы. Капсулы, содержащие одно или нескольких действующих веществ или комбинации дей.ствующих веществ, можно получить, например, смешением действую5щих веществ с инертными наполнителями (молочный сахар или сорбит) и заключением в желатиновые капсулы. Суппозитории южнo изготовлять, например, смешением с предусмотренны0ми наполнителями, такими как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль или его производные.
Пример 1. б-Фенил-8-трифторметил-4,б-дигидро-5Н-5-триазоло5-(4,3-а)(1,5)бенздиазепин-5-он,
3 г 2-этокси-5-фенил-7-трнфтормеТИЛ-4Н-3,5-ДИГИДРО-1,5-бенздиазепин-4-она с 1,8 г гидразида муравьиной кислоты в течение 1 ч нагревают в масляной ванне до . Затем оставляют охлаждаться до комнатной температуры и застывший расллав размешивают с 100 мл полуконцентрированной соляной кислоты. Суспензий взбалтывают с уксусным эфиром, водную фазу отделяют, нейтрализуют концентрированным аммиаком и экстрагируют несколько раз хлористым метиленом. Органическую фазу сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме.. Остаток кристаллизуют добавляя изопропиловый эфир, и перекристаллизовывают из ацетона. Выход 2,7 г (91% от теоретического), т.пл, 261-263 0.
Пример 2. 1-Метил-8-нитро-6-фенил-4,6-дигидро-5Н-3-триазоло-{4,3-а)(1,5)-бенздиазепин-5-он.
К раствору 39,4 т пентахлорида фосфорд в 250 мл абсолютного толуола прикапывают 8,3 г 7-нитрог5-фенил-1Н-1 , 5-бенздиазепин-2,. 4- ЗН, 5Н -диона, растворенного в 90 мл абсолютного диоксана и 15 мл ацетонитрила. Смесь оставляют реагировать, размешивая, в течение 30 мин при . Образовавшуюся суспензию медленно добавляют к -раствору 70 г ацетилгидразида в 200 мл диметилформамида, так чтобы температура не превышала -v 3 С. По истечении 15 мин упаривают в вакууме остаток размешивают водой, встряхивая, экстрагируют метиленклоридом и затем экстрагируют фазу хлористого метилена несколько раз полуконцен рированной соляной кислотой. Дальнейшая обработка осуществляется, как описано в примере 1.
Полученный целевой продукт перекристаллизовывают из хлористого метилена/изопропилового эфира. Выход 5,7 г (63% от теоретического), т.пл. 302-305 с.
Пример 3. 8-Бром-6-фенил-4,6-дигидро-5Н-3-триазоло(4,3-а) (1,5)-бенздиазепин-5-он.
- 6 ,г 2-этокси-7-бром-5-фенил-4Н-3,5-ДИГИДРО-1,5-бенздиазепин-4-она и 4,8 г гидразида муравьиной кислоты слегка нагревая, растворяют в 150 мл абсолютного диоксана и нагревают с 2 мл трифторуксусной кислоты в течеь Ие 1 ч при флегме. Затем раствор упаривают и дальше обрабатывают, как в примере 1. Целевой продукт перекристаллизовывают из.хлористого метилена/изопропилового эфира. Выход 5,9 г (96% от теоретического), т.пл. 282-284 С.
Аналогично примерам 1-3 получают соединения общей формулы 1, приведенные в таблице.
Формула изобретения
1. Способ получения замещенных триазоло-1,5-бенздиазепинов общей формулы
О (11
где R означает водород, неразветвленный или разветвленный алкильный радикал с 1-4 атомами углерода, 65 оксиалкильный радикал с 1-2 атомами
углерода, циклоалкилъный радикал с З-б атомами углерода, фенильный или пиперидильный радикал;
RJ - незамещенный или замещен-. ный в орто-положении атомом фтора, хлора или брома, трифторметилом или нит{ огруппой фенилъный радикал или о1-пиридильный радикал;
R, - водород, атом фтора, хлора или брома, трифторметил, нитро-, метил, метокси-, циано- или оксигруппа,
или их солей, отличающис я тем, что соединение общей формулы
X
Rg имеют указанные
где Rg и значения .
X означает атом галогена или низшую алкоксигруппу, конденсируют с
моноацилгидразидом общей формулы
HgU-NH-C-K, О)
где R - имеет указанные значения, с последующим выделением целевого
продукта в свободном виде или в виде
соли.
2.Способ ПОП.1, о т л и ча ющ и и с я тем, что конденсацию
0 соединений общей формулы 2, где X означает алкоксигруппу, проводят
в присутствии кислого катализатора.
3.Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве кислого катализатора используют кис5лоту Льюиса, такую как хлорид алюминия, хлорид цинка или фторид бора или фторуксусную кислоту.
Источники информации,
0 принятые во внимание при экспертизе
1. Патент СССР по заявке 2005609/23- 04, кл. С 07 D 487/04, 09.03.73..
