Bbiuje, до соответствующего сульфи-нильного или сульфонильного сое,идне ния ф9P rsлы 1,, где it-SOR, SOgP или М (CHg);, MFr,. где по неньмгй мере один . из М или М -- SO или .K-, R . и п определенЕЛ выше,, и его зкд€;-лением в свободном виде или в виде соли,.
П р и Е-л ер 1о 175 г сульфата S--метилизотиурочия в 1 л воды огглаждают до , добавляют г матилхлорформиата и затем раствор 250 гидроокиси калия в 750 мл воды ггри 0-5°С, Сырой продукт экстрагир,а)т бензолом, экстракт выс пнивают,- выпаривают, остаток перекристаллкзО Бывают из метанола, получая 1;3--бис-(метоксикарбонйл)-З-метилизотиомочевину.
Аналогичным образом, используя этил-; пропил- и бутилхлорформ-1ат вместо мeтил:crrapфop иaтa, получают соответственно 1 , 3--бис (этоксикарбонил) -,, 1 , 3-бис (пропоксикарбонил) и 1,3-бис(бутоксикарбонил)-В-мотилизотиомочевину.
Пример 2, 2 г 1-аминО 2 Нитро-4 -тиоцианатобензола смеш ; вают с б мл концентрированной соляной кислоты, охлаждают до добавляют по каплям-раствор 12 г двухлористого олова в б мл концентрированной соляной кислоты, медленно нагревают до комнатной температуры,выдерживают 15-20 м-гн при 15--20 Ср полученный продукт отфильтровы:вагот и 12 Mj; 6 к, соляной KVSCлоты. После обработки 25 мл насыщенного раствора бикарбоната калкя и экстракиии }слорФормог-.1 получают свобо,дное основание В результате перекристаллизации из бензола выделяют 1,2-диамино-4 тиодианатобензол
Раствор 1,3 г 1,, 2 диамино 4-тиоцианатобензола и 1,1 г 1,3-бис(ме токсикарбонил) -S-метллизотиомичевины в 20 4л этанола и 20 мл воды обрабатывают О р 5 мл уксусной КИСЛОТЕ,, нагревают 1,5 ч с обратным холодильником, охлаждают и фильтр;/ют Твердый продукт перекристаллизовывают из смеси метанол-хлороформ, получая 5(6} -т и они анатО бометоксиамг; ко бенэим1-1дазол, т,разл 250°С
Аналогичным образом, используя 1,3-бис(этоксикарбонил)-, 1,3-бкс - (пропоксикарбонкл)- н 1, З-бис-(бутоксикарбонил) -З-метипкзотиомочевину вместо 1,3-бис-(метоксикарбонйл)-S™ Meтилизoтиo ючeвинЫp получают соответственкс 5 (6) -тиоцианато-2-карбоЭТОКСИ-, 5 (б) -тиогщанато-2-карбопропокси- и 5 (6)-тиоцианато-2 карбобу т ок си ами н о б е н 3 и и да 3 о л .
-Л -:; ivi ер 3. 5 г 1-ацетамидо-/- ;-Ил-.::ос- --Т--Опчанатобензола в 70 мл V:-прсиапол д;, содер;ка;цего гидроокмск кйлм;-:., и 2, G г н-пропилбромида п еремеик вают а течение при l5--20 Cf с ле 1-гизают с водой и экстраГируют хлороформом Высушенные экстэакты упариьают в вакууме, остающееся красиоз масло растворяют в 25 мл уксусного аи ядрида. Вводят несколько капель серной кислоты, выдерживают
J ч при 2025 С, добавляют ацетат
натрия и уиар ирают в вакууме,, Остаток обрабатЫБ-ают водой, отфильтровывают осадок н перекристаллизовывают из метанола, получая 1-ацетамидо-2-нитро-4 -н -пропилтио бен зол.
Этот промежуточный продукт может быть получен непосредственно путем алкилирова; ия 1 --ацета1/шдо-2 нктроT iOL-i-iaHazo6ev 3Ojja н-пропил бромидом в дкметилформамиде (ДМФА) в присутствии бсргидоэида натрия,,
3;8 -L- 1-адетам ;до-2--нитро 4-н Прог.илтиобензолс е 35 u хлороформа обрабатывают при (-20) - (-15)° С раствором 3., О г 40%--ной надуксусной кислоты в 3 мл метанопао Нагревают до 20 Ср при С перемешивают 1 ч, про.Ъ1ва;от растворам - бисульфита и бикарбоната натоия. После удаления хлорофор.ма остается смола, которую обрабатывают на паровой бане 15 глл 5 н. гидооокнси натрия в течение 1 ч, охлаждают, экстрагируют хлороформом и растворитель удаляют. Сырой продукяг перакристаллизозавают -из бензола получая 1-амино-2-нитро-4-н-пропилсульфинклбензол.
If 14 г 1-амино-2-нитрО 4 н-пропилсульфи;-И1:;.1бензола Е 100 мл метанола при давлении 1 атм в присутствии 1 г катализатора - 5%-ного палладия на угле обрабатывают водородом до прекраш, псглоиени51 последнего. Катализатор отфнльтровываЮТ, фильтрат выпаривают,- полученную смолу обрабатывают 1i2 г 1,3-бис-(метоксикарбонйл)-8--метилизотиомочевины и 0,3 ь/т уксус юй кг слоты в кипящей civiecH 10 МП и 10 /«л воды. Спустя 3 ч смеет- схпакдают,- фильтруют и осадок перакр- сталлизовывают из этанола, получая 5(6)н-пропилсульфк н и л - 2 - к а р б о .ме т о к си а ж н о б е н з и VK да зол j т . пл ., 1Э 7 С (разл . )
Таким же образом, используя метил-- или этилйодид, изопропил-, бутил--, изобутил-, пентил-, гексил-, циклоггропил-;. циклопентил-- и циклогексилб омкд вместо н-пропилбромида получают соответственно 1-амино--2-НИТРО--4-алкил или i-амино-2-нитрО -4--цию-;оалкилсульфинилбензол, 5(6)- алкилсульфинил-2-карбометоксиаминобанзимидазол и 5 (6 )--циклоапкилсульфкнкл-2-бензим«дазол, включая 5 (6 ) циклопенлил--- т , пл , 2,95-298С (разл) ; 5 (6)-метил-, т . пл .
(раэл.) ; 5(6)-этил-, т.пл. 285С (разл,); 5 (6)-изопропил-, т.пл 200 (разл.), и 5(6)-н-бутилсульфинил-2-карбометоксиаминобензимидазол, т .пл. (разл.) .
В результате взаимодействия 1-амино-2-нитро-4-алкилсульфинил бензола и 1-амино-2-нитро-4-циклоалкилсульфинилбензола с 1,3-бис-(метоксикарбонил-, 1,3-бис-(этоксикарбонил)-, 1,3-бис-(пропоксикарбонил)- или 1,3-бис-(бутоксикарбонил)-S-метилизотиомочевиной получают соответственно 5 (6)-алкилсульфинили 5(6)-циклоалкилсульфинил-2-кар-балкоксиаминобензимидазолр где R - метил, этил, пропил или.бутил,
Пример 4. 5г 1-ацетамидо-2-нитро-4-тиоцианатобензола 1,7 мл метилйодида вводят в раствор 4,8. г гидроокиси калия в 70 мл этанола, выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, разбавляют водой и отфильтровьтают 1-амино-2 нитро.-4-метилтиобензол.
К раствору 3,7 г 1-амино-2-нитро-4-метилтиобензола в 37 мл уксусного ангидрида добавляют несколько капель концентрированной серной кислоты, выдерживают при. комнатной температур в течение 1-2 ч, обрабатывают небольшим избытком ацетата натрия и выпаривают. Затем добавляют воду, фильтруют и выделяют 1-ацетамидо-2-нитро-4-метилтиобензол.
4,0 г 1-ацетамидо-2-нитро-4-метилтиобензола обрабатывают в 40 мл хлороформа 12 мл 40%-ной. надуксуеной кислоты при комнатной температуре, выдерживают. 1,5 ч, отфильтровывают продукт, промывают метанолом и получают 1-ацетамидо-4-метилсульфонил-2-нитробензол.
.4 г 1-ацетамидо-4-метилсульфонил-2-нитробензола обрабатывают 40 мл концентрированной соляной кислоты на паровой бане в течение 1 ч, охлаждают и разбавляют водой, фильтрую и выделяют 1-амино-4-метилсульфонил-2-нитробензол.
2 г 1-амино-4-метилсульфонил 2-нитробензола обрабатывают в 200 мл метанола водородом при давлении 4 ат в присутствии никеля Ренея. Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают и получают 1,2-диамино-4-метилсульфонилбен3ол,
0,5 г 1,2-диамино-4-метилсульфонилбензола, 0,6 г 1,3-бис-(метоксикарбониламино)-S-метилизотимочевины и 0,2 мл уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в 10 мп этанола и 10 мл воды в течение 4 ч, охлаждают,., фильтруют, перекристалйиэовывают продукт из смеси метанолхлороформ и получают 5(6)-мeтилcyльфpнил-2-кapбoмeтoкcиaминoбeнзимидaзoл, разлагаюатийся при без плавления.
Подобным образом, используя этилйодид, пропил-, бутил-, пентил-, гексил-, циклопентил- или циклогек- ск. вместо метилйодида, полуicVOT соответственно 1, 2-диамино-4-алкилтиобензол, .1, 2-диаминоциклоальгилтиобензол, 5 (б) -алкилсульфонили 5(б)-циклоалкилсульфонил-2-карбо метоксиаминобензимидазол.
При взаимодействии полученных 1,2-диаминосоединений с 1,3-бис-(этокси0карбонил)-, 1,3-бис-(пропоксикарбонил)- или If 3-бис-{бутоксикарбонил)-S-метилизотиомочевиной получают соответственно 5(6)-алкилсульфонили 5(6)ЦИклоалкилсульфонил-2-кар5балкоксиаминобенэимидазол, где R -этил, пропил или бутил.
Пример 5. 5,85 г 1-амино-2-нитро-4-тиоцианатобензола в 20 мл Д1-1ФА. обрабатывают в атмосфере азота 1,-14 г боргидрида натрия при тем0пературе не .выше . Перемешивают 1 ч при 15-20с, обрабатывают 5 мл аллиленбромида при 20-25 С. Спустя 3 ч добавляют воду, продукт экстрагируют хлороформом, высушенный
5 экстракт пропускают через заполненную силикагелем колонку для удаления незначительного количества полярных примесей и выделяют чистый 1-амино-2-НИТРО-4-(проп-2-ин-1-илтио)-бен0зол .
4,8 г 1-амино-2-нитро-4-(проп-2-ин-1-илтио)-бензола в 14 мл концентрированной соляной кислоты обрабаты5 раствором 24 г двухлористого олова в.й14 мл концентрированной соляной кислоты при 20-30 С. Спустя 30 мин нейтрализуют насыщенным раствором 5:лкарбоната кгшия, добавляют
0 х-пороформ, фильтруют, хлороформный слой отделяют, высуживают и упаривают, получая 1,2-диамино-4-(проп-2-ИН-1-ИЛТИО)-бензол. Обгций выход 75%,.
4,0 г 1,2-диамино-4-(проп-2-ин-1
5 -илтио)-бензола в 25 мл этанола, и 25 мл воды обрабатывают 4,9 г 1,3-бис-(метоксикарбонил)-S-метилизотиомоче.зины и 1,5 мл уксусной кислоты при нагревании с обратнымхолодиль0ником в течение 3 ч, охлаждают, 5(6)(проп-2-ин-1-илтио)-2-карбометоксиаминобензимидазол отфильтровывают и гтри желании перекристаллизовывают из смеси метанол-хлороформ,т.пл.212-
5 212,5С; выход 92%.
1,31 г 5((проп-2-ин-1-илтио)-2-карбометоксиаминобензимидазоларастворяют в смеси 65 мл уксусной кислоты и 65 мл хлороформа, добавляютраствор 1,02 г м-хлорнадбензойной
0 кислоты в 20 мл хлорофор(а при (-20)-15, медленно нагревают до , . вьтдерживают ;6 ч при этой температуре, упаривают в.вакууме и остаток обрабатывают раствором бикарбоната натрия.
5 5 (6) - (Проп-2-ин-1-илсульфинил) -2 -карбометоксиаминобензимидаэол отфильтровывсцот и при желании перекристаллизоБывают из смеси метанолхлороформ, т.пл. (разл.) Масс-спектр: т/е 277 (М), осно ной пик 216. Подобным образом, используя. 2-пр пенил-, 2-бутенил-, 3-бутенил-, 2-пентенил-, 2-гексенил-, 2-бутинил3-бутинил-, 2-пентинил- или 2-гекси йилбромид вместо аллиленбромида, получают соответственно 5(6)-алкини , 5 (б)-алкенилсульфинил- и 5(6) -а л ки ни л сул ь фи и и л - ар бомет о к си ами нобензимидазол, включая Ь(6)-{проп-2-ен-1-илтио)-2, т.пл. 201-201, 5° С и; 5(6)- (проп-2-ен-1 -илсульфинил) -2-карбометоксиаминобензимидазол, т.пл. 213с (разл) . Таким же образом, используя 1,2-даамино-4-алкенил- или. 1, 2-диам Лно -;4-алкинилтиобензол и 1, 3-бис-(эток сикарбонил) -, 1, 3-бис- (пропок.сикарбонил)- или 1,3-бис-бутоксикарбонил-S-метилиэотиомочевину, получают со ответственно 5(6)-алкенилтио-, 5(6)-алкинилтио-, 5(б)-алкенилсульфииилили 5(6) -алкинилсульфинил-2-карб;алкоксиаминобензимидазол, где R - эти пропил или. бутил. Пример б. 1 моль 5 (6)-алкенилтио- или 5(6)-алкинилтио-2-карбалкоксиаминобензимидазола обрабатывают 2 молями надкислоты (например, м-хлорнадбензойной или надуксусной, как в примере 3 или 4, но в течение более продолжительного времени) и получают 5(6)-алкенил- или 5(6)-алкинилсульфонил-2-карбапкоксиа1 1инобензимидазол. Эти соединения могут быть получены аналогично примеру 4 из 5(6)-алкенил или 5(б)-алкинилсульфинил-2-карбалкоксиаминобензимидазола. Пример 7. 1,0 г 1-ацетамидо -2-нитро-4-бензилтиобензола обрабатывают 2 мл 5 н. гидроокиси натрия и 6 МП метанола на паровой бан в течение 15 мин, разбавляют водой и 1-амино-2-нитро-4-бензилтиобензол отфильтровывают. 0,9 г 1-амино-2-нитро-4-бензилтиобензола в 5 мл концентрированной соляной кислоты обрабатьюают 4,5 г двухлористого , олова на паровой ба не в течениеочень короткого времени, охлаждают, жидкость декантирует смолянистый продукт промывают 5 1лл холодной б н. соляной кислоты, обрабатывают раствором бикарбоната калия и получают 1,2-диамино-4-бензилтиобензол, который отделяют путем экстракции хлороформом и очищают путем перекристаллизации из циклогексана. Аналогично получают 5(6)-бензилтио-2-карбометоксиаминобензимидазол, т.пл. (разл,) Подобным образом, используя п-хлорбензил-, п-метилбензил- и п-метоксибензилбромид, получают соответственно 1,2-диамино-4-(замещенный бензилтио)-бензол и 5(6)-(замещенный бензилтио)-2-карбометоксиаминобензимидазол. При взаимодействии 1,2-диамино-(4-замещенный бензилтио)-бензола с 1,3-бис-(этоксикарбонил)-, 1,3-бис-(пропоксикарбонил)- или 1,3-бис-(бутоксикарбонил)-S-метилизотиомочевиной получают 5(6)-(замещенный бензилтио)-2-карбалкоксиаминобензимидазол, где R - этил, пропил или бутил. Пример 8. 2,37 г 1-ацетамидо-2 нитро-4-тиоцианатобензола в 10 мл ДМФА обрабатывают в атмосфере азота 0,38 г боргидрида натрия при 20-25°С. Спустя 1 ч добавляют 2,4 мл бензилбромида, выдерживают 2 ч, разбавляют водой, фильтруют, промывают осадок цйклогексаном, перекристаллизовывают из метанола и получают 1-ацетамидо-2-нитро-4-бензилтиобензол. 2,42 г 1-ацетамидо-2-нитро-4-бензилтиобензола в 25 мл хлороформа при (-20) - (-15)°С обрабатывают 1,6 г 40%-ной надуксусной кислоты в 2 мл метанола, медленно нагревают до комнатной температуры, выдерживают при комнатной температуре 6 ч, промывают растворами бисульфита и бикарбоната натрия, высушивают, упаривают, перекристаллизовывают остаток из метанола и получают 1-ацетамидо-2-нитро-4-бензилсульфинилбензол. 2,14 г 1-ацетамидо-2-нитро-4-бензилсульфинилбензола обрабатывают 4 г 5 н. гидроокиси Яатрия и 12 мл метанола на паровой бане в течение 30 мин, разбавляют водой и фильтруют, получая 1-амино-2-нитро-4-бензилсульфинилбензол. 1,8 г 1-амино-2-нитро-4-бензилсульфинилбензола обрабатывают в 120 мл метанола и 30 мл воды 1,8 г порошкообразного железа и 0,9 г сульфата железа (здесь и далее FeS04) при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч, фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, экстрагируют остаток хлороформом, упаривают экстракт, перекристаллизоБывают остаток из смеси метиленхлорид-бензол и получают 1,2-диамино-4-бензилсульфинилбензол, общий выход 60-70%. 0,55 г 1,2-диамино-4-бензилсульфинилбензола, 0,44 г 1, 3-бис-(метоксикарбонил)-S-метилизотиомочевины, 0,15 МП уксусной кислоты в 20 мл этанола и 20 мп воды нагревают 4 ч с обратным холодильником, фильтруют и перекристаплизовывают осадок из этанола, получая .5(6)-бензилсульфинил-2-кapбoмeтoкcиaм tнoбeнзи идaзoл, т,гш, 224,5-226°С; выход 85%.
Таким же образом, используя п-хлорбензил, п-метилбензил и п-метоксибензилбромид вместо бензилбро. МИДа, получают соответственно 1,2-диамино-4-(замещенный бензилсульфинил)-бензол и 5(6)-(замещенный бензилсульфинил)-2-карбометоксиаминобензимидазол,
В результате взаимодействия 1,2-диамино-4-(замещенный бензилсульфинил)-бензола с 1,3-бис-(этоксикарбонил)-, 1,3-бис-(пропоксикарбонил)или 1,3-бис-(бутоксикарбонил)-S-метилизотиомочевиной получают 5(6)-(замещенный бензилсульфинил)-2-карбалкоксиаминобензимидазол, где R - этил пропил или бутил.
Пример 9. 1-Ацетамидо-2-нитро-4-бензилтиобензол или 1-ацетамидо-2-нитро-4-(замещенный бензилтиобензол) обрабатывают избытком надуксусной кислоты и получают 5(6)-бензилсульфонил или 5(бJ-(замещенны бензилсульфонил)-2-карбалкокснаминобензимидазол.
Эти соединения можно также получить из 5(6)-бензилсульфинил или 5(6)-(замещенный бензилсульфонил)-2-карбалкоксиаминобензимидазола.
Пример 10. 5 г 2-амино-4-хлор-1-нитробензола добавляют к раствору натрийфенилмеркаптида,полученного в атмосфере азота из 2,53 г 57%-ного гидрида натрия и 6,2 мл тиофенола в 20 мл ДМФА, вместе с 10 мл ДМФА после промывки, перемешивают 3 ч в атмосфере азота при 20-30°С, разбавляют водой, сырой продукт промывают водой и гексаном, перекристаллизовывают из метанола и получают 2-амино-4-фенитилтио-1-нитробензол.
6, О г 2-амино-4-фенилтио-1-нитробензола растворяют в 80 мл уксусного ангидрида и добавляют несколько капель серной кислоты, выдерживают 2 ч при 20-30 С, добавляют немного ацетата натрия, упаривают в вакууме, остаток обрабатывают водой, отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола, получая 2-ацетамидо-4-фенилтио-1-нитробензол,
Этот продукт может быть получен из 2-ацетамидо-4-хлор-1-нитробензола и натрийфенилмеркаптида.
7,0 г 2-ацетамидо-4-фенилтио-1-нитробензола растворяют в 70 мл хлороформа и обрабатывают при (-20) - (-15)С раствором 5,0 г 40%-ной надуксусной кислоты в 10 мл метанола медленно нагревают до 2Q°C, перемешивают 4 ч, экстрагируют раствором бисульфита натрия, затем.раствором бикарбоната натрия, высушивают и упаривают. Смолистый продукт, представляющий собой 2-ацетамидо-4-фенилсульфинил-1-нитробензол, обрабатывают 20 мл 5 н. гидроокиси натрия и 40 мг метанола при 20-25с в течение 1 ч.
дооаа.пяют воду и почти абсолютно чистый 2 a vKHO-4 - фенил сульфинил-1-ннтробекзол отфильтровывают. Про,цукт можно пере кристаллизовать без бензола,
5, 4 г 2-амнно-4-фе1-:илсульфинил-1-нитробензола ьзосст аи а вливают при давлении водорода т етм в 500 мл метанола з присутствии 5 г 5%-ного па:ала,гтия на угле до прекращения поглощения водорода, фильтруют, фильтoрат упаривают в вакууме, остаток перекрксталлизовывают из смеси метанол-бензол и получают 1,2 диамино-4 сульфинил бензол ,
5,5 г 1 г 2--диам15Но-4-фен 5лсульфинил5бензола, 5 ,. 3 г 1, (метоксикарбонил) -З-метм.гтизотиомочевины и 1,2 МП уксусной кислоты в 100 глп этанола и 100 мл воды нагревают .4 ч с o6paTHbnvi холод; льнико;м, охлаждают
0 и почти абсолюткс чисгый 5(б)-фенилсул75финил-2 карбометоксиаминобензимидазол отфильтровызают и промывают метанолом; его можно перекристаллизоватгв из смеси метанол-хлороформ, т.пл. (разл) ,; выход 95; Общий
5 выход 80-85%.
Используя 1, 3-бис - (этоксикарбоП 5л) -, .1, З-бис- (пропоксикарбонил) или 1;3-бис(бутоксикарбоннл)-S-ме; i л н 3 о т и о ь-ю че ви н у, а к .в.п о ги ч но
0 получают 2-карбалкоксиам1ШО-5 (6) -фепилсульФннилбензимнлазол, где
R - зтил.поопил или бутил (при R - бутил т.пл, 127, 5-132, 5 С) .
Примен я я натрийн афт-2 илмеркап5ткд вместо натрийфенклмеркйптида, получачт 5 (б) -нафт-2--илсульфинил-2-к а.з 5о iviaT о к си ами н о бе н да з ол, v-пл, 300С,
() , основМ а с с с п е кт р: т/е 365
0 плк 317,.
г 2-аминоГ ;р и м е р 1 1 „ 2,5 --i -хлоп -1 -нитробензола, 3,6 г п-тиокрезола и 4,2 г карбоната натрия в 20 мл ДМФЛ перемешивают в течение ночл при комнатной температуре, сме5ипзают с водой с После перекристаллИзацки пз метанола получ ают 2-амино-4 -(п-метилфенилтио)-1-нитробензол.
3,35 г 2-аьМно-4-(п-метилфенилтио) -1-нитробензола в 16 ш концентри0рованной соляной кислоты и 16 мл уксусной кислоты обрабатывают 16 г двухлористого олова на паровой бане в течение 1 ч, охла; ;дают, обрабатывают избытком бикарбоната калия и
5 экстрагир -ют хлороформом. После упаривакия получают 1,2 диамнно-4-(п-метила ен лтио) -бензол, общий выход 50%.
2 ,- 5 г 1 f 2-,cri- aNT5-5HO 4- (п ьетилфенилтио)-бензола 2,35 г 1,3-бис-(ме0токси кар бонил)-3 меткли зоткомочевины и Of 75 мт уксусной кислоты в 50 мл во,иы и 50 МП этанола напревают 3 ч с обратным солод1-5льником, фильтруют
5 и продукт перекристаллизовьтают из
смеси метанол-хлороформ, получая 5(б)-(п-метилфенилчио)- 2-карбометоксиаминобенэимидазол, т , пл. 22б°С (разл.); выход 90%.
1,88 г 5(6)-(п-метилфенилтио)-2-карбометоксиаминобензимидазоларастворяют в смеси 150 мл уксусной кислоты и 150 мл хлороформа, добавляют раствор 1,22 г м-хлорнадбензойной кислоты в 20 мл хлороформа npiH {-15)-(-10)° С и медленно нагреваК1т до 20-25°С, Через б ч растворитель удаляют в вакууме при 20-30 С, осггаток обрабатывают раствором бикарбоната натрия, отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метанолхлороформ, получая 5(6)-метилфенилсульфинил-2-карбометоксибензимидазол, т,пл. 265-267 с (разл.); выход 90%.
Используя п-хлор-, п-метокси- и п-фторфенилмеркаптид вместо п-тиокрезола, получают 5(6)-п-хлорфенилсульфинил-2-карбомётоксиаминобензимидазол, т.пл. 292°С (разл.), 5(6)-п-метоксифенилсульфинил-2-карбометоксиаминобензимидазол, т.пл. 275°С (разл.), 5(б)-п-фторфенилсульфонил-2-карбом токсиаминобензимидазол, т.пл. 273 С (разл.).
Аналогичным образом, используя полученные 1,2-диаминосоединения и 1f3-бис-(этоксикарбонил)-, 1,3-бис-(пропоксикарбонил)- или 1,3-бис-(бутоксикарбонил)-S-метилизотиомочевину, получают 5(6)-п-метил-, 5(6-п-хлор-, 5 (6)-п-метокси- и 5.(6)-п-фторфенилсульфинил-2-карбалкоксиаминобензимидазол, где R-этил, пропил или бутил.
Пример 12. 2,0. г 2-амино-4-ХЛОР-1-нитробензола и 5,0 г натрийбензолсульфината в 20 мп ДМФА нагревают 3 ч с обратным холодильником, охлаждают, разбавляют и отфильтровывают 2-амино-1-нитро-4-фенилсульфонилбензол,
1,9 г 2-амино-1-нитро-4-фенилсулфонилбензола в метаноле обрабатываю водородом при давлении 4 атм в щ)Исутствии никеля Ренея в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме, перекристаллизоБывают остаток и получаю 1, 2-диамино-4-фенилсульфонилбензол.
0,75,г 1, 2-диамин6-4-фенилсульфонилбензола, 0,68 г 1,3-бис-(метоксикарбонил)-S-метилизотиомочевины и Of 2 мл уксусной кислоты в 10 мл этанола и 10 мл воды нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, продукт отфильтровывают, перекристаллизовызают из смеси метанол-хлороформ и получают 5 (6)-фенилсуль |хэнил-2-карбометоксиаминобензимидазолт.пл. 320°С.
Масс-спектр: т/е 331 (М ) , основной пик 143.
Аналогичным образом, используя 1,3-бис-(этоксикарбонил)-, 1,3-бис- (пропоксикарбонил) - или. 1,3-бис-(бутоксикарбонил)-S-метилизотиомочевину, получают 5(6)-фенилсульфонил-2-карбалкоксиаминобензимидазол, где R этил, пропил или бутил.
Пример 13. 5(6)-(п-замещенный фенилтио)-2-карбалкоксиаминобензимидазолы обрабатывают избытком м-хлорнадбензойной кислоты и получают 5(6)-(п-замещенный фенилсульфонил)-2-карбалкоксиаминобензимидазолы, которые можно также синтезировать из 5(6)-(п-замещенный фенилсульфинил)-2-карбалкоксиаминобензимидазолов.
Пример 14. 2,94 г 1-ацетамидо-4-окси-2-нитробензола, 5,13 г бензилбромида и 4,2 г безводного карбоната калия нагревают с обратным холодильником в течение ночи в ацетоне при перемешивании, выпариваю досуха, избыток бензилбромида удаляю в вакууме, добавляют воду, экстрагируют метиленхлоридом и получают 1 -ацетамидо-4-бензилокси-2-нитробензол .
1-Ацетамидо-4-бензилокси-2-нитробензол обрабатывают гидроокисью натрия в метаноле, быстро нагревают на паровой бане в течение 40 мин до прекращения реакции, разбавляют водой, экстрагируют метиленхлоридом и получают 1-амино-4-бензилокси-2-нитробензол,
2,44 г 1-амино-4-бензилокси-2-нитробензола перемешивают в 10 мл метанола и. 100 мл 20%-ной соляной кислоты с 1,0 г порошкообразного железа при комнатной температуре в течение 2 ч,выливают в избыток гидроокиси аммония, осадок экстрагируют хлороформом, фильтруют в атмосфере азота, высушивают над сульфатом магния, фильтруют еще раз, упаривают досуха и получают 1,2-диамино-4-бензилоксибензол.
5 г 1,2-диамино-4-бензилоксибензола, 5 г 1,3-бис-(метоксикарбонил)-S-метилтиомэчевины и 1,8 г уксусной кислоты растворяют в 50 мл этанола и 50 мл воды, нагревают 3 ч с обратным холодильником, охлаждают, 5(6)-бензилокси-2-карбометоксиаминобензимидазол отфильтровывают и промывают Метанолом, т.пл. (разл.); выход 70%.
Аналогичным образом, используя п-хлор-, п-метил- и п-метоксибензилбромид вместо бензилбромида, получаю 1,2-диамино-4-(замещенный бензилоксибензол) и 2-карбометоксиамино-5(6)-(замещенный бензилоксибензимидазол)
При взаимодействии 1,2-диамино-4-.(замещенный бензилоксибензола) с i,3-бис-(этоксикарбонил)-, 1,3-бис-(пропоксикарбонил)- или 1,3-бис-(бутоксикарбонил) -S-метилкзотиомочевино
получают 2-карбалкоксиамино-5(6)-(эамещенкый бензилоксибензимидазол) , где R - этил, пропил или бутил.
Пример 15. 1-Ацетамидо-4-окси-2-нитробензол обрабатывают алкенил- или алкинилгалсгенидами,получая 5 (6)-алкенилокси-2-карбалкоксибензимидаэолы, включая 5(6)-(проп-2-ен-1-илокси)-2-карбометоксиаминобензимидазол, т.пл. 217°С (разл.), или 5 (6)-алкинилокси-2-карбалкоксибезимидазолы.
При мер 16, 2,37 г 1-ацетамидо-2-нитро-4-тиоцианатобензола в 10 МП ДМФА при 20-25°С в атмосфере азота обрабатывают 0,38 г боргидрида натрия, спустя 1 ч добавляют 1,61 мл хлорметилметилового эфира, выдерживают 3 ч при 20-30°С, добавляют воду отфильтровьшают и перекристаллизовывают из циклогексана 1-ацетамидо-2-нитро-4-метоксиметилтиобензол.
1,4- г 1-ацетамидо-2-нитро-4-метоксиметилтиобензола обрабатывают 3 мл 5 н. гидроокиси натрия и б мл метанола на паровой бане в течение -15 мин,упаривают в вакууме, остаток экстрагируют хлороформом. Высушенные экстракты упаривают и получают 1-амино-2-нитро-4-метоксиметилтиобензолв виде красных кристаллов.
1,3. г 1-амино-4-нитро-4-метоксиметилтиобензола в 80 мл метанола и 20 МП воды нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота с 0,7 сульфата железа и 2,8 г железа (добавляемого двумя порциями) в течение 4 ч фильтруют, упаривают в вакууме, перекристаллизовывают остаток из циклогексанч и получают 1,2-диамино-4-метоксиметилтиобензол.
0,85 г 1,2-диамино-4-метоксиметилтиобензола и 1,0 г 1,3-бис-(метоксикарбонил)-S-метилизотиомочевины в 25 мл этанола и 25 мл воды нагревают с обратным холодильником с 0,7 мл уксусной кислоты, через 1 ч охлаждают, фильтруют и получают 5(6)-метоксиметилтио-2-карбометоксиаминобензимидазол, который можно перекристаллизовать из смеси метанолхлороформ, т .пл. 200-201,5°С; выход на последней стадии 75%; об1ций выход /V 75%.
Подобным образом, используя хлорэтил-, хлорпропил-, хлорбутилметиловый эфир, хлорметилзтиловый, хлорметилпропиловый или хлорметилбутиловый эфир вместо хлорметилметилового эфира, получают 1,2-диамино-4-алкоксиалкилтиобензол и 5(6)-алкоксалкилтио-2-карбометоксиаминобензимидазол,включая 5(6)-метоксипропилти-2-карбометоксиаминобензимидазол, т.пл. 171,5-174 С. Применяя 1,3-бис-(этоксикарбонил)-, 1,3-бис-(пропоксикарбонил)- или 1,3-бис-(бутоксикарбонил)-S-метилизотиомочевину, получают. 5(6)-алкоксиалкилтио-2-карбалкоксиаминобензимидазол, где R - этил, пропил или бутил.
Пример 17, 5,85 г 1-амино-2-нитро-4-тиоцианатобензола обрабатывают в 20 мл ДМФА в атмосфере азота при 20-25 0 1,14 г боргидрида натрия в течение 1 ч, вводят 10 мл метилтиометилхлорида перемешивают в течение ночи, разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Высушенный экстракт пропускают через колонку, за0полненную силикагелем, упаривают досуха и получают 1-амино-2-нитро-4-метилтиометилтиобензол в виде красного твердого вещества.
2,5 г 1-амино-2-нитро-4-метил5тиометилтиобензола в 160 мл метанола (i 40 мл воды нагревают 5 ч с обратным холодильником с 1,25 г сульфата железа и 5 г порошкообразного железа (добавляемого двумя порциями). Фильтруют, упаривают
0 фильтрат, маслянистый остаток, -содержащий 1,2-диамино-4-метилтиометилтиобензол, экстрагируют хлороформом, промывают, высушивают и упаривают экстракт.
5
1,8 г 1,2-диамино-4-метилтиометилтиобензола, 1, 9 .г 1, 3-бис-(меток си кар бонил) -S-метилтиоизотиомочевины и О,3 мл уксусной кислоты в 20 мл этанола и 20 мл воды нагревают
0 с обратным холодильником в течение 5 ч, охлаждают и фильтруют. 5(6)-метилтиометилтио-2-карбометоксиаминобензимидазол перекристаллизовывают из смеси метанол-хлороформ,
5 т.пл. 208-210,5°С; общий выход 20%.
Таким же образом, используя этил-, пропил-, бутилтиометилхлорид, метилтиоэтил-, метилтиопропил-, метилтиобутил, этилтиоэтил или этилтиоцропилхлорид, получают 1,2-дйами0но-4-алкилтиоалкилтиобензол и 5(6)-алкилтиоалкилтио-2-карбометоксиаминобензимидазол, включая 5(6)-метилтиоэтилтио, т.пл. 209С (разл.), и 5(6)-этйлтиоэтилтио-2-карбометоксиамино5бензимидазол, т.пл. 197°С (разл.)..
В результате взаимодействия 1,2-диамино-4-алкилтиоалкилтиобензоловс 1,3-бис-(этоксикарбонил)-, 1,2-бис-(пропоксикорбонил)-. или 1,30-бис-(бутоксикарбонил)-S-метилизотиомочевиной получают 5(6)-ешкилтиоалкилтио-2-карбалкоксиаминобензимидазол, где R - этил, пропил или бутил.
5
Пример 18.6г 1-ацетамидо-4-окси-2-нитробензола смешивают с 200 мл ацетона, содержащего 25 г карбоната калия и 6 мл хлорметилметилсульфида, нагревают 1 ч с обрат0ным холодильником и фильтруют.Ацетон удаляют и получают 1-ацетамидо-4-метилтиометокси-2-нитробензол в виде смолистого продукта, который очищают колоночной хроматографией.
5 5,7 г 1 ацетамидо-4-метилтиометокси-2-нитробенэола добавляют к смеси 12 мл 5 н. гидроокиси натрия и 60 мл метанола, нагревают 15 мин Ма паровой бане, выливают в 500 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом Экстракт высушивают над сульфатом Натрия, упаривают, получают 1-амино -4-метилтиометокси-2-нитробензол в диде смолистого продукта, который растворяют в смеси 5 мл уксусной кислоты и 95 мл метанола, добавляют 8 г порошкообразного железа и нагревают 2 ч с обратным холодильни ом. Метанол и уксусную кислоту отроняют, остаток экстрагируют 200 мл горячего тетрагидрофурана (ТГФ) , с |ильтруют, упаривают и получают 1,2 -диамино-4-метилтиометоксибензол в виде смолистого продукта,который очищают колоночной хроматографией, 4,1 г 1, 2-диамино-4-метилтиометоксибензола, 5 г 1,3-бис-(метоксикарбонил)-S-метилтиомочевины и 1 г у ксусной кислоты растворяют, в 50 мл этанола и 50 мл воды, .нагревают с обратным холодильником в течение 3; ч, охлаждают и 5 (б)-метилтиометок си-2-карбометоксиаминобензимидазол отфильтровывают и промывают метанолом. Можно . перекристаллизовывать пр из смеси метанол-хлороформ,, Т:.пл. 215-217°С (разл.) . Таким Же образом, используя хлор этил-, хлорпропил-, хлорбутилметилсульфид, хлорметилэтил-, хлорметилпропил- или хлорметилбутилсульфид, получают 1,2 диамино-4-алкилтиоалко сибензол и 5(6)-алкилтиоалкокси-2-карбометоксиаминобензимидазол, включая 5(6)-метилтиоэтокси-2-карбо мвтоксиаминобензимидазол, т.пл. 214 217°С (разл.) . В результате взаимодействия 1,, 2-диамино-4-алкилтиоалкоксибензола1,3-бис-этоксикарбонил)-, 1,3-бис- (пропоксикарбонил) - или 1|,3-бис-(бутоксикарбонил)-S-метилизотиомо чевиной получают 5(6)-алкилтиоалко -2-карбалкоксиаминобензимидазол,гд R - этил, пропил или бутил. При мер 19. 1-Ацетамидо-4-окси-2-нитробензол обрабатывают хлорметил-, хлорэтил-, хлорпропилхлорбутилметиловым эфиром, хлормети этиловым, хлорметилпропиловым, хлор метил бутиловым, хлорэтилэтиловым и хлорэтилпропиловым эфиром получаизт 5 (6)-алкоксйалкокси-2-карбалкоксиаминобензимидазол, включая 5(6)-ме ток симеток си -2 -кар бал кокой аминои 5(6)-(2-этоксиэтокси)2-карбометоксиаминобензимидазол, т.пл. 206 (разл,). Пример 20. 2,4 г 100%-ного гидрида натрия растворяют в 120 мл 2-метоксиэтанола, добавляют 12 г 2-нитро-5-хлоранилина, нагревают п обратнЕЛм лолог 1льником в течение 4 ч, охлаждают и смешивают с водой. Полученный 2-нитро 5-(2-метоксиэтокси)-анилин отфильтровывают. 11 г 2-нитро-5-{2-метоксиэтокси)-анилина, 220 мл метанола, 460 мл воды, 40 г карбоната натрия и 60 г бисульфита натрия нагревают 15 мин с обратным х олодильником, упаривают, разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. После упаривания получают 1,2-диамино-4-(2-метоксиэтокси)-бензол в виде маслянистого продукта почти абсолютно чистого, пригодного для последующего синтеза. Смесь 1,8 г 1,2-диамино-4-(2-метоксиэтокси) -бензола, 2,2 г 1,3-бис-(метоксикарбонил)-S-метилизотиомочевины, 0,8 мл уксусной кислоты в 20 мл этанола и 20 мл воды нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают, фильтруют и получают 5(6)-(2-метоксиэтокси)-2-карбометоксиаминобензимидазол, который можно перекристаллизовать из смеси метанолхлороформ, т.пл. 213-215с, Пример 21, 5г 2-нитро-5-хлоранилина и 7,5 г моногидрата сульфида натрия в 25 мл этанола и 25 мл вода нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч, разбавляют водой до объема мл,фильтруют, фильтрат обрабатывают 2,5 уксусной кислоты 2-нитро-5-меркаптоанилин отфильтровывают. Раствор 3,4 г 2-нитро-5-меркаптоанилина в 20 мл ДМФА обрабатывают 0,5 г 100%-ного гидрида натрия, добавляют 2,2 г хлорметилэтилового эфира, выдерживают 30 мин при 20- 25С, разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. После удаления хлороформа получают 2 нитро-5-(этоксиметилтио)-анилин в виде маслянистого продукта. Полученный маслянистый продукт обрабатывают в течение 15 мин в кипящей смеси 50 мл метанола, 50 мл воды, 12 г карбоната натрия и 12 г бисульфита натрия, упаривают, разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. После упаривания экстракта получают 1,2-диамино-4-этаксиметилтиобензол в виде маслянистого продукта, 2,6 г маслянистого продукта, 2,6 г 1,3-бис(метоксикарбонил)-S-метилизотиомочевины и 1 мл уксусной кислоты обрабатывают 40 мл кипящего с обратным холодильником 50%-ного водного раствора этанола в течение 4 ч, охлаждают, фильтруют и получсоот 5 (6) -этоксиметилтио-2-карбометоксиаминобензимидазол, который можно перекристаллизовать из смеси метанол-хлороформ, т.пл. 199-201 С. 0,84 г 5(6)-этоксиметилтио-2-карбометоксиаминобензимидазола растворяют в смеси 50 мл. хлороформа и 10 мл
уксусной кислоты, обрабатывают при (-30)-{-20С) раствором 0,62 г м-хлорнадбензойной кислоты в 15 мл хлороформа, медленно нагревают до комнатной температуры. Спустя 15 мин растворитель удаляют в вакууме, остаток обрабатывают разбавленным раствором бикарбоната калия. Сырой 5(6)-этоксиметилсульфинил-2-карбометоксиаминобензимидазол отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метанол-хлороформ, т.пл. 200°С (разл.)
Пример 22. Раствор 2,37 г 1-ацетамидо-2-нитро-4-тиоцианатобензола в 10 мл ДМФА обрабатывают в атмосфере азота при 20-30°С 0,38 г боргидрида натрия, спустя 1 ч добавляют 1,61 мл хлорметилметилового эфира при 20-30°С, спустя еще 3 ч разбавляют водой и фильтруют. Сырой 1-ацетамидо-2-нитро-4-метоксиметилтиобензол перекристаллизовывают из циклогексана.
1,4 г 1-ацетамидо-2-нитро-4-метоксиметилтиобензола обрабатывают в 6 мл метанола 3 мл 5 н. гидроокиси натрия и нагревают с обратным холодильником в течение 15 мин, растворитель удаляют в вакууме, остаток разбавляют водой и выделяют 2-нитро-4-метоксиметиоанилин в виде красноватых кристаллов.
1,4 г полученного соединения обрабатывают в кипящей с обратным холодильником смеси 80 мл метанола и 20 мл воды, 1,4 г порошкообразного железа и 0,7 г сульфата железа. Через 2 ч добавляют еще 1,4 г порошкообразного железа. Спустя еще 1-2 ч фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме и 1,2-диамино-4-метоксиметилтиобензол перекристаллизовывают из циклогексана.
1,7 г 1,2-диамино-4-метоксиметилтиобензола обрабатывают в 50 мл кипящего с обратным холодильником 50%-ного водного раствора этанола 2,0 г 1, 3-бис-(метоксикар.бонил)-S-метилизотиомочевины и 0,7 мл уксусной кислоты в течение 4 ч, охлаждают и отфильтровывают 5(б)-метоксиметилтио-2-карбометоксиаминобензимидазол, который можно перекристаллизовать из смеси метанол-хлороформ, т.пл. 200-201,5с (разл.).
0,53 г полученного вещества растворяют в смеси 50 мл хлороформа и 50 мл уксусной кислоты при -15°С, добавляют раствор 0,41 г м-хлорнадбензойной кислоты в 10 мл хлороформа при (-15) -(-10)° С и нагревают до 20-25 с. После 10 ч выдержки при 20-25 С растворитель удаляют в вакууме, остаток тщательно обрабатывают разбавленным раствором бикарбоната натрия (рН 7), отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метанолУпороформ, получая 5 (б)-метоксиметилсульфинил 2-карбометоксиаминобенэимидазол, т.пл. 300с.
Масс-спектр: т/е 283 (М) , основной пик 45
Пример 23. Смесь 4 г 4-окси-6-нитроацетамид,17 г карбоната калия и 4 г в хлорметилметилового эфира в 50 мл ацетона в атмосфере азота нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Горячую смесь разбавляют 200 мл горячего ацетона и
0 фильтруют. Фильтрат упаривают и получают 2-нитро-5-метоксиметоксиацетанилид в виде красного маслянистого продукта.
4,5 г 2-нитро-4-метоксиметокси5ацетанилида нагревают 30 мин с 10 мл 5 н. гидроокиси натрия и 60 мл метанола, охлаждают, разбавляют водой и отфильтровывают 2-нитро-4-метоксиметоксианилин,
0
3,5 г 2-нитро-4-метоксиметоксианилина в п эисутствии 1 г 5%-ного палладия на древесном угле и 120 мл метанола восстанавливают водородом до полного прекращения поглощения :1оследнего, фильтруют, упаривают
5 фильтрат и получают 1,2-диамино-4-метоксиметоксибензол.
3,0 г 1,2-диамино-4-метоксиметоксибензола в 15 мл этанола,15 мл воды и 0,5 мл уксусной кислоты об0рабатывают 3,0 г 1,3-бис-(метоксикарбонил) -3-метилизотиоь эчевины при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают, фильтруют и перекристаллизовывают
5 осадок, из смеси метанол-хлороФорм, получая 5(6)-метоксиметокси-2-карбометоксиаминобензимидазол, т.пл. 216218°С (разл,).
Пример 24. б г 4-oкcи-60-нитpoaцeтaн лидa, 25 г карбоната калия, 5 г хлорметилсульфида в 200 мл ацетона нагревают с обратньдм холодильником в течение 4 ч в атмосфере азота. Горячую смесь разбавляют 300 мл горячего ацетона и фильтру5ют. Фильтрат упаривают, маслянистый остаток пропускают через колонку, заполненную силикагелем, элюируют хлороформом и получают чистый 2-нитро-4-метилтиометоксиацетанилид.
0
5,7 г 2-нитро-4-метилтиометоксиацетанилида обрабатывают 12 мл 5 н. гидроокиси натрия и 60 мл метанола, нагревают 30 мин,охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют хлорофор5мом. Экстракт высушивают над сульфатом натрия и упаривают, получая 2-нитро-4-метилтиометоксианилин.
4,5 г 2-нитро-4-метилтиометоксианилина в 95 мл метанола и 5 мл
0 уксусной кислоты обрабать1вают 3 г порошкообразного железа, нагревают 4 ч с обратным холодильником. Горячий раствор фильтруют, фильтрат упаривают, обрабатывают остаток горячим ТГФ, фильтруют, упаривают и
5 получают 1,2-диамино-4-метилтиометоксибензол. 3,9 г 1,2-диaминo-4-мeтилтиoмe тoкcибeнзoлa в 25 мл Этанола, 25 rvin воды и 0,6 мл уксусной кислоты обрабатывают 5,0 г 1,3-бис(метоксикарбо нил)-8 метилизотиомочевины при нагре вании с обратным холодильником 4 ч, охлаждают, фильтруют и перекристаллизовывают осадок из ТГФ, получая 5(6)-метилтиометокси-2-карбометоксиаминобензимидазол, т.пл. 216-217 С (разл.) . Пример 25. 2,5 г 4-окси-6-нитроацетанилида, 2,1 г 2-бром; тилэтилового эфира и 3,6 г карбоната калия в 25 мл даФА нагревают до 11 в атмосфере азота в течение 16 ч, охлаждают, разбавляют водой и 4-(2-этоксиэтокси)-2-нитроацетанилид отфильтровывают, 2,3 г 4-(2-этоксиэтокси)-2-нитро ацетанилида нагревают 30 мин с 5 мл. 5 н. гидроокиси натрия и 30 мл метанола, охлаждают, разбавляют водой и 4-(2-этоксиэтокси)-2-нитроанилин отфильтровывают1,8 г 4-(2-этоксиэтокси)-2-нитроанилина в присутствии 5%-ного палладия на древесном угле и 200 мп метанола восстанавливают водородом до прекращения поглощения последнего, фильтруют -и 1, 2-диамино-4-(2 этоксиэтокси)-бензол получают путем упаривания фильтрата, 1,6 г 1,2-диамино-4-(2-этоксиэтокси) -бензола в 12 мл этанола,. 12 м воды и О,3 мл уксусной кислоты обрабатывают 2 г 1, 3-бис-(метоксикарбоНИЛ-)-S-метилизотиомочевины при нагре вании с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают, фильтруют,,осадок перекристалЛИЗоБывают из смеси метанол-хлороформ и получают 5(6)-(2 -этоксиэтокси)-2-карбометоксиамянобензимидазол, т.пл, 20б-208 с (разл, выход 65%, Подобным образом, используя 2-бромэтилфениловый эфир, получают 5(6)-(2-феноксиэтокси)-2-карбометокс аминобензимидазол, т.пл. 221-223 С (разл.); выход 50%. Пример 26. 6 г 1-амино--2-нитро-4-тиоцианатобензола в 20 м:а ДМФА обрабатывают в атмосфере азота 1,17 г боргидрида натрия в 10 мл ДМФА при температуре не выше Зо С, перемешивают 1 ч при 15-20°С,обрабатывают 5 г 2-бромэтилэтилового эфира при (-20)-(-25) С, нагревают до 100 в течение 2 ч, охлаждают и разбавляют водой. Экстрагируют хлороф(5рмом, высушивают экстракт над сульфатом натрия, упаривают .и получают l-a.ИHO-2-нитpo-4- (2-этоксиэтилтио) -бензол. 6,4 г 1-амино-2-нитро-4-(2-этокси этилтио) -бензола в 100 мл метанола и 50 мл воды обрабатывают 16 мл дитионата натрия и 14 г карбоната натрия при нагревании с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 30 мин, метанол отгоняют, разбавляют 100 мл воды и экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают над сульфатом натрия, упаривают и получают 1,2-диамино-4(2-этоксизтилтио)-бензол, 4f8 г 1,2-диамкно-4-(2-этоксиэтилтио) -бензола в 25 мл этанола, 25 мл воды и 1 мл уксусной кислоты обрабатывают 7,5 г 1,3-бис-(метоксикарбонил)-S-метилизотиомочевины при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают, фильтруют и перекристаллизовывают осадок из смеси метанол-хлороформ, получая 5(6)-(2-этоксиэтилтио)-2-карбометоксиаминобензимидазол, т.пл, 185-ISS C (разл.) . Используя 2-бромэтилметиловый эфир, аналогично получают 5(6)-(2-метоксиэтилтио)-2-карбометоксиаминобензимидазол, т.пл. (разл,), Пример 27,, 4,4 г 1-амино-2-нитро-4-тиоцианатобензола в 10 мп ДМФА обрабатывают в атмосфере азота 0,85 г боргидрида натрия в 10 мл ДМФА при температуре не выше , перемешивают при 15-20С.в течение 1 ч, обрабатывают 5 г 1,1,1-трифтор-2-бромэтана при 20-25°С, нагревают до 100°С в течение 3 ч, охлаждают и разбавляют водой. Экстрагируют хлороформом, экстракт высушивают над сульфатом натрия, упаривают и получают 2-НИТРО-4-(2,.2, 2-трифторэтилтио)-анилин, 4,2 г 2-НИТРО-4-(2,2,2-трифторэтилтио)-анилина в 60 мл метанола и 12 мл воды обрабатывают 1,25 г сульфата железа и 3,3 г порошкообразного ; железа при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч, добавляют 1,25 г сульфата железа и 3,3 г порошкообразного железа, нагревают еще 4 ч, переносят в 600 мл горячего ТГФ и фильтруют. Из фильтрата после упаривания получают 1,2-диамино-4(2,2,2-трифторэтилтио)-бензол. 3,4 г 1,2-диамино-4-(2,2,2-трифторэтилтио) -бензола в 17 мл этанола, 17 мл воды и 1 мл уксусной кислоты обрабатывают 3,5 г 1,3-бис-(метоксикарбонил)-S-метилизотиомочевины при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают, фильтруют и полученный продукт перекристаллизовывсцот из смеси метанол-хлороформ, получая 5 (6)-(2,2, 2-трифторэтилтио)-2-карбометоксиаминобензимидазол. 1,2 г 5(6)-(2,2,2-трифторэтилтио) -2-карбометоксиамино бе найми дазола в 480 мл хлороформа, 120 мл метанола и 2 гш уксусной кислоты обрабатывают 0,75 г 85%-ной м-хлорнадбензойной кислоты щэи О С, перемешивают .1 4f экстрагируют насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. Хлороформный слой BbicyLjTiQaioT над сульфатом натрия и упаривают, остаток перекристаллизовывают из метанола и получают 5(6)-(,2-трифт орэтил сул ь фи НИЛ) - кар бомет о к сиаг-ли . нобензимидазол,- т.пл,
Масс-спектр S т/е 321 () - оснозной пик 206. Аналогичным образом,используя .5(6)метилтиометокси-2-кapбoмeтoкcиa /инoбeнзиг«lдaзoл,. получают 5 (б) -метилсуль(Ьонилкетокси-2-карбометоксиаминобензиг-етдазол f т.пл, 208-210С (разл.),
П р и м е р 28, 1,8 г 5(6)-2-{2-этоксиэтилтио) -2-карбометоксиг1г-с-гкобензимидазола в 200 мл хпорооорма и 1 мл уксусноГ кислоты обрабатына;от 1,55 г 30%-ной надуксусной кислоты в растворе уксусной кислоты при , переменновают 1 ч и упаривают.. Остаток смешивают с эфиром, твердый продукт отфильтровывают и после перекристаллизации из смеси метанолхлороформ получс1ют 5 (6)-2-.{2-зтoкcи этилcyльфинил) -2-карбометоксиамико бензимидазолг т.пл. 167-170 С (разл.); выход 60%,
Аналогично из 5(6)-2-(2-метокси этилтио)-2-карбометоксиаьшнобенаймидазола получают 5(б)-2-(2 метоксиэтилсульфиНИЛ) -2-карбометоксиa.f-s-:кобензимидазол, т .пл, 19 7-200° С (разл.) выход 70%.
Пример 29. 5г 1-амино--2-нитро-4 тиоцианатобензола в 20 мл даФА нагревают в атмосфере азота с 0,97 г боргидрида :;атрия в 20 4гг ДМ ФА при температуре не выше 30С перемешивают при в течение 1 ч, обрабатывают .6 г 1-йод-2, 2,, 3 , 3-тетрафторпропана,. нагревают до 100°С в течение 4 ч, охлаждают и разбавляют водой. Экстрап- руют хлороформом, экстракт упаривают, остающийся маслянистый красный продукт пропускают через колонку, заполненну силикагелем и получают 2-нитро-4-(2,2,3,3-тетрафторпропилтио)-аинлин.
4 г 2 нитро-4-(2,2.3, 3-тетр.афторпропилтио)-анилина обрабатывают 24 г двухлористого олова в 25 мл концентрированной соляной кислоты, перемешивают 30 мин, подфвлачнвают П1дроокисью аммония и экстрагируют хлороформом. Экстракт фильтрз/ют, высушивают над сульфатом натрия, упаривают и получают 1 , 2-диаГШно-4-( 2, 2 3,3-тетрафторпропилтир)-бензол.
3,5 г 1,2-даамино-4-(2, 2,3,3-тетрафторпропилтио)-бензола в 20 мл этанола, 20 ь-ит воды и 0,8 мл уксусной кислоты обрабатывают 4,5 г 1,3-бис-(метоксикарбонил)-5-метилизо тиомочевины при .нии с обратным холодильником в течение 4 ч,
icJOT, фильтруют и перекристалли-;-jo) осадок из метанола, получая (2-2,3,3-тетрафторпропилтио)-2- , ifiTOKCKагдикобекзид дазол. г 5 (6) - ( 2 J, 2, 3, 3-тетрафторпро :: о) - 2 - к ар бо ме т о к ск: а NE и о б е к з и ми In. оастзоренного в 10 кп уксус,о
злоты, обраба.тыва}от при 20 С
-j.n ;..„-о и на,щ,ксуснок кмслота в -кой :ЗОре ук.суской кислоты, перемешит 30 и разбавляют 150 ып л, фильтр:уют, твер,г(ЬБ1 продукт пеомсталлизовывалот из метанола и учают 5 {6; - (2;. 2 ,. 3, 3-тетрафторпросульфнкил)-Z-KapooMeTOKcHaMKHO знмгдазол, т,пл, 31СР С.
- -1 Т ,--; ---Sr,- (-iv-.-; г -i-r-T TTJ /л О i Г l М О R
J. - , -.- . , 1 с: : Л jV / i. / v) J-i / Ч. l-rf ri t Jt
пих 276 ,
: p v; П : p 30, Применяя , 1--ЙОД , 3 J 3 , 3-пента.фторпропан г дпя вос:о ;лен11Я 100 мл метанола, 10 мл vCHOH кислоты и 10 г порошкооб0 железа , из 4.1 г 1,2 дками4 - 2 f 2 , 3, 3 (. 3-пентафторпропилтио) нэола, 5 г 1, 3-бис-(метоксикарбоз) -S-метилиэотког-ючеви-ны, 30 мл xHOjia, 30 МП во,ды и 1 мл уксусной
5 получают -5(6)-(2,2, 3,3,3 нтафторпропг1лтио-) - к 516){2,2,3, -пект афторпропилсул ьфи нил)-2.ибометоксиамикобензимидазол, ;л. ,
D Масс-спехтр: гп/е 371 (М) , основпи-к 69,
П Р и 1ч ер 3. 6,0 кг }-ам ино;-;итро-4 Хлорбекзола и 7,2 кг боната калия з 25 л Д.МФД обраба4,0 кг.тиофенола в атмосфере перемеикваит 2 ч, охлаждают 140 л ледяной вода. ::-pci.;eiiEi3aiOT 1 ч: н 1-амино-2 5-фен:1ЛтиобеноОл отфильтровы-1,5 кг 1-амино 2-нитро-5-фе.нилтиоог;:--йола в 60 л метанола и 30 л. воды -дорабатывают 8,0 кг дитионата натрия т: 2,. О кг карбоната натрия, в атмосфере аэота при нагревании с обратным :.с;:о,шльником в течение 2 ч, метаг сл отгоняют, смесь ох.ттаждают и экстраг ;р, ме:иленхлоридом , экстракт Фг-лл-груют ,. высуиивают над с%льфатом г;атрия, упар11Баюг и получают 1, 20-д11аг-жно-4 -фенилтиобензол.
3,25 кг 1, 2--диамино 4 фенилтио бе;;зола в 45 л этанола- 45 л воды и 2 л уксусной кислоты обрабатывают , 3 кг 1, З-бис (метоксикарбонил) -S5-метилнзотиомочевины при кагь:1евании с сбратныг.- холодильником в течение 4 ч, охлаждают и 5 (б) --фенилтио--2 - к а р бсмет о : си а ък но бе н з и MI да, з ол от Фильтровывают,
0
3,. 26 кг 5 (6)-фенилт;-1О-2-карбо ;eтoкcиa.шнoбёнзим iдaзoлa в 30- л уксусной кистготы обрабатывают 2,70кг 30 г-ной на,цуксусной кислоты в растворе: уксусной- кислоты, перемеимвают 1 ч, разбавляют 30, л воды и 5(б)фе5нилсульфинил-2-карбометоксиаминобе зимидаэол, т.пл. 253 С (раэл.), от фильтровывают. Пример 32, 5г 1-амино-2-нитро-4-тиоцианатобензола в 15 1уш ДМФА обрабатывеиот в aTNsoсфере азот 0,97 г боргидрида натрия в 10 мл ДМФА при температуре не выше , перемепивают 1 ч при 15-20 С, обрабатывают 4,5 г 3-пропионитрила П1эи 20-25 С, нагревают до в тече ние 3 ч, охлаждают и разбавляют во дой. Экстрагируют хлороформом, высушийают экстракт над сульфатом . натрия, упаривают и получают 1-амин -2-НИТРО-4-(2-цианоэтилтио)-бензол 2,3 г 1-амино-2-нитро-4-(2-циано этилтио)-бензола в 30 мл метанола и 6 мл воды обрабатывают 2,5 г сульфата железа и 3,3 г порошкообразного железа при нагревании с о ратным холодильником в течение 2 ч добавляют 1,5 г сульфата железа и 3,3 г порошкообразного железа и наг ревают 4 ч. Смесь добавляют к 600 м Ечэрячего ТГФ и фильтруют. 1,1-Диами но-4-(2-цианоэтилтио)-бензол получают после упаривания фильтрата.. 1,9 г полученного соединения в 10 м воды и 1 мл уксусной кислоты обраба тывают 2,1.г 1,3-бис-(метоксикарбонил)-S-метилизотиомочевины при нагревании с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждают, (} 1льтрук1т и перекристаллизовывают осадок из смеси метанол-хлороформ, получая 5(6)-(2-цианоэтилтио)-2-карбометокс аминрбензимидазол, 1,2 г 5(6)-(2-цианоэтилтио)-2-карбометоксиаминобензимидаз©ла в 400 мл хлороформа, 10 мл метанола и 2 мл уксусной кислоты обрабатывсиот 0,85 г 85%-ной м-хлорнадбензойной кислоты при , перемешивают 1 ч, экстрагируют насыщенньлм раствором бикарбоната натрия и водой. Хлороформный слой высушивают над сульфатом натрия, упаривают, остаток перекристаллизовывают из метанола и получают 5(6)-(2-цианоэтилсульфинил)-2-карбометоксиаминобензимидазол, т.пл. 227-228с (разл.). Пример 33. 4,4 г 1-амино-2-нитро-4-тиоцианатобензола в 10 мл ДМФА обрабатывают в aTMOciJepe азота 0,85 г боргидрида натрия в 10 мл ДМФА при температуре не Biioiie 30 С, перемешивают -при 15-2ос в течение 1 ч, обрабатывают 5 г хпорацетонитрила при 20-25°С, выдерживают в течение ночи шэи комнатной т пературе и смеишвают с водой. После фильтрации и перекристаллизации из метанола получают 1-амино-2-нитро-4 -цианометилтиобензол. 4,1 г 1-амино-2-нитро-4 цианометилтиобензола в 60 мл метанола и 12 мл воды обрабатывают 1,25 г сульфата железа и 3,3 г порошкообразного железа при нагревании с обратным холодильником. Через 2 ч добавляют 1,25 г сульфата железа и 3,3 г порошкообразно.го железа и нагревают еще 4 ч. Смесь переносят в 60 мл горячего ТГФ и фильтруют. После упаривания фильтрата получают 1,2-диамино-4-цианометилбензол. 2,4 г 1,2-диамино-4-цианометилтиобензола в 17 мл этанола, 17 м.п воды и 1 мл уксусной кислоты обрабатывают 3,5 г 1;3-бис-(метоксикарбонил)-S-метилизотиомочевины при нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают, фильтруют, перекристаллизовывают осадок из смеси метанол-хлороформ и получают 5(б)цианометилтио-2-карбометоксиаминобензимидазол. 1,2 г 5(6)-цианометилтио-2-карбометоксиамннобензимидазола в 480 мл хлороформа, 120 мл метанола и 2 мл уксусной кислоты обрабатывают 0,75 г 85%-ной м-хлорнадбензойной кислоты при 0°С, перемешивают 1 ч, экстра1 руют насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. Хлороформный слой высушивают над сульфатом натрия, упаривают, после перекристаллизации остатка из метанола получают 5(6)-цианометилсульфинил-2-карбометоксиамино бен зимидазол, т.пл. -325с. Масс-спектр: т/е 278 (М); основной пик 206. Пример 34. Смесь 5 г 2-нитро-5-хлоранилина и 7,5 г моногидрата сульфида натрия в 25 мл этанола и 25 мл воды нагревают 1 ч с обратньам холодильником, разбавляют водой до объема 150 мл и отфильтровывеиот небольшое количество нерастворимых примесей. Фильтрат обрабатывают 2,5 мл уксусной кислоты и отфильтровывают 2 нитро-5-меркаптоанилин. Раствор 3,4 г 2-нитро-Ь-меркапто-анилина в 20 мл ДМФА обрабатывают 0,5 г 100%-ного гида)ида натрия, добавляют 2,2 г хлорметилтиоцианата, вы- держивают 30 мин при 20-25 С, разбавляют водой и экстрагируют хлорофоркюм. После удаления хлороформа выделяют 1-амино- 2-нитро-5- (тиоцианатометилтио)-бензол. 1-Амино-2-нитро-5-(тиоцианатометилтио)-бензол обрабатывают в течение 15 мин кипящей смесью 50 мл метанола, 50 мл воды, 12 г карбоната натрия и 12 г бисульфита натрия, упаривают, разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. После удаления хлороформа получают 1,2-диамино-4г-(тиоцианатометилтио) -бензол. Смесь 2,6 г полученного соединения, 2,6 г 1,3-бис-(метоксикарбонил)-S-метилизотиомочевины и 1 мл уксусной кислоты обрабатывают 40 мл кипящего с обратным холодильником водного раствора этанола в течение 1 (, охлаждают, фильтруют к полу1ают 5(6)-тиоцианатометилтио-2-карбометоксиаминобензиг.1идаэол, который можно перекристаллизовать из смеси метанол-хлороформ.
0,84 г 5(6)-тиоцианатометилтио-2-карбрметоксиаминобензимидазоларастворяют в смеси 50 мл хлороформа и 10 мл уксусной кислоты, обрабатывают при (-30) -(-20) С раствором 0,62 г м-хлорнадбензойной кислоты в 15 мл хлороформа, дают feдлeннo нагреться до комнатной температуры, через 15 мин упаривают в вакууме, остаток обрабатывают разбавленным раствором бикарбоната калия и полученный 5(6)-тиоцианатометилсульфинил-2-карбометоксиаминобензимидазолотфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метанол-хлороформ.
Аналогично получают
5(6)-этилсульфинилэтилтио-, т.пл. 190С (разл) ,
5 (6)-метилсульфонилэтокси-, т.пл. 225-22бс (разл.),
5 (6)-метилтиоэтилсульфинил-, т.пл. 172°С (разл.),
5(б)-этилсульфинилэтилсульфинилт.пл. 169°С (разл.),
5 (6)-фенилтиоэтилтио-,т.пл. 210-210°С,
5(6)-фенилсульфинилэтилтио-, т.пл. 18б-188°С,
5(6)-проп-2-ен-1-илокси-, т.лл. 217°С (разл.),
5(6)-3-феноксипропилтио, т.пл. 196°С (разл.),
5 (6)-3-феноксипропилсульфинил, т.пл. 189°С (разл.), смесь 5(6)-п-хлорфенилтиометилсульфинил- и
5(6)-п-хлорфенилсульфинилметилТИО-, т.пл. 174°С (разл.),
5(6)-феноксибутилтио-, т.пл. 189 (разл.), 5(б)-(2-фенилсульфинилэтокси), т.пл. 230°С (разл.),
и 5(б)-(2-фенилтиоэтокси)-карбометоксиаминобензимидазол,т.пл. 210 (разл.) .
Формула изобретения
Способ получения производных 2-карбалкоксиаминобензимидазола общей формулы
Н
-lI-COOR -гг/
/ i
где R - алкил С. R - SOR , SCN, S-R, ORЗили MKGH2)nMR, где Каждай из М И К - О, S, SO или SOi, R - апкил . или фенил, причем оба могут быть замещены галогенами, метилами или метоксигруппами; п -
1-4; R - алкил , возможно замещенный галогеном или цианогруп-.
пой, циклоалкил , алкенил Cg-Cg или алкинил Cj-C,бензил, нафтил или фенил, возможно дамещенный алкилом ,алкоксигруппой или галогеном; R -алкенил Сз-С, возможно замещенный галогеном,алкинил Сд-С, бензил или фенэтил, возможно замещенный галогеном, алкилом . или алкоксигруппой , причем R находится в положении 5(6), или их солей, отличающийся тем, что проводят реакцию 1,2-диаминобензола общей формулы.
5
где R - как указано выше, с 1,3-бйс-(алкоксикарбонил)-S-алкилизомочевиной общей формулы
BOOC-y C-WHCOOR
0 I SB
где R - как указано вьише, при кипячечии реакционной смеси, с выделением юлученного соединения формулы I
5 или с последующим окислением соединения формулы I, где R - М (CH2)nMR, М и М имеют вышеуказанные значения и по меньшей мере один из М и М - S или SO; R , R
0 и n определены ввкие, . окисляют до соответствующего сульфинильного или сульфонильного соединения формулы I, где R SOR, S02.R или М ( MR, где по меньшей мере один из М или М
5 SO или SOg., и R, R f R - как указано выше, и его выделением в свободном виде или в виде соли.
Конвенционный приоритет по приз- накам:
0
29.12.72 при R - алкил R - SOR, SCN, SRf OR или M (CH)n где каждый из М и - О или Sr R - алкил Су-С, возможно . замещенный галогеном, метилом или 5 метоксигруппой; п - 1-4; алкил С -С, возможно замещенный галогеном или цианогруппой; циклоалкил алкенил Cj-Cg или алкинил Сд-С бензил, нафтил или фенил .(возможно замещенный алкилом или галоге-
0 ном; алкенил , возможно замещенный галогеном, алкинил бензил или фенэтил, возможно замещенный галогеном, алкилом С -04 или алкоксигруппой , причем R
5 находится в положении 5(6).
. 21.11.73 при R-алкил R М (CH2)fi MR, где каждый из М и М О или Б, SO или SO,; R - фенил, возможно замещенный галогеном, ме-0тилом или метоксигруппой, причем в том случае, когда R -алкил, возможно замещенный галогеном, метилом или метоксигруппой, по меньшей мере один из М и М -.SO или SO2, тогда как другой - О или S, SO или SC);.j п -
5
2 72714328
1-4, причем R находится в положа-1. Патент США № 2933504,
НИИ 5(6).кл. 260-309,2, опублик. 1960.
Источники информации,2. Эльдерфилд Р. Гетероциклические
«г- нятые во внимание при экспертизесоединения. М., И.Л., 1961, с. 217.
