Изобретение относится к способу получения новых производных пиримидона-4 формулы МЛсЛу e -C//t-y-{cf/) где Het - 4-имидазольное кольцо, возможно замещенное Cjf-C 4 алкилом 2-пиридильное кольцо, возможно заме щенное низшим C.j-C - алкилом, - алкоксигруппой или галогено или 2-тиазолильное кольцо, У - атом серы или метиленовая группа, 2 атом водорода или - алкил, Het - тиенил, пиридил или тиазолил возможно замещенные низшим алкилом низшей алкокси-группой или сконденсированные с бензольным кольцом, которые обладают биологической активностью. Известен способ получения аминопроизводных соединений пиримидина взаимодействием хлорпиримидинов с аминосоединениями 1J . Целью настоящего изобретения является способ получения новых произ водных пиримидона-4, которые могут найти применение в качестве биологически axTHBHtax соединений. Эта цель достигается способом получения соединений формулы (I), который заключается в том, что изоцитоэин формулы „«A Wi . где Hetи Z имеют значения, приведенные выше, d - алкил-тио, бензилтиогруппа или галоген, подвергают взаимодействию амином формулы t ti-CHt-y-(CHt)f-/fH, где Het и У имеют значения, приведенные -BVsaK.. Процесс проводят преимущественно в растворителе, например в пиридине. Пример 1. Хлоргидрат (5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламино -5-(4-пиридилметил)-пиримидона-4. 1J К перемешиваемой смеси натриевой проволоки (5,6 г) и сухого эфира (150 мл), охлаждаемой в бане со
(,т.к}сью льда и соли, добавляют (4-пиридил)-пропионат (43,45 г) и этилформиат (19,6 г) б ч. Смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре, упаривают досуха, и остаток оОрабатывают тиомочевиной (18,45 г) и этанолом (130 мл) и кипятят с обратным холодильником 7 ч, Смегь упарипают досуха, остаток растворяют в воде, и твердый продукт осаждают добавлением ледяной уксусной кислоты до рН 4. Белые твердые частицы промывают этанолом и получают 5-(4-пиридилметил)-2-тиоурацил, т.пл. 320-324°С с разл.) .,
2J Раствор 5-(4-пиpидилмeтил)-2-тиoypaцилa (11,0 г) йодистого метила (7,2 г) и гидроокиси натрия (2,1 г} в воде (50 мл) и этанола (100 мл) перемешивают при 60°С 30 мин, постепенно охлаждают и фильтруют с получением 5-(4-пиридилметил) 2-метилтиопиримидона-4, т.пл. 179-182с (этанол) .
3) Тщательно перемешанную смесь 5-(4-пиридилметил)-2-метилтиопиримидона-4 (5,9 г) и 2-(5-метил)-4-имидазолилметилтиоэтиламина (4,3 г) нагр вают при 155-150°С 5 ч и постепенно охлаждают. Остаток растирают с водой и обрабатывают этанольным раствором хлористого водорода с получением указанного в заготовке соединения, т.пл. 228-233 С.
Пример 2. Полугидрат трихлоргидрата (2-тиазолилметилтио)-этиламино -5-(4-пиридилметил)-пирамидона-4.
Тщательно перемешанную смесь 5-(4-пиридилметил)-2-метилтиопиримидона(1,55 г) и 2-(2-тиaзoлилмeтилтиo)-этилaминa (1,16 г) нагревают при 135-140°С при частом :помешивании.; После охлаждения реакционную смесь растирают в воде, подкисляют разбавленным раствором хлористого водорода в этаноле, упаривают досуха, и остаток перекристаллизовывают из метанола с получением указанного соединения, т.пл. IQO-igS C.
Пример 3. Дихлоргидрат (3-бром-2-пиридилметилтио)-этиламино 3-5-(4-пиридилметил)-пиримидона-4.
5-(4-Пиридилметил)-2-метилтиопиримидон-4 (1,1 г) вступает в реакцию с 2-(З-бром-2-пиридилметилтио)-этиламином (1,15 г) по примеру 2. Реакционную смесь растирают с горячей водой, подкисляют разбавленным раствором хлористого водорода в этаноле, упаривают досуха, и остаток перекристаллизовывают из этанола с получение указанного соединения, т.пл, 211215 С (с разл.) .Of
Пример 4. Дихлоргидрат (5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламина1-5-(2-тиенилметил)-пиримидона-4 .
1)Этнл-2-тиенилпрог1ноиат (33,3 г этилформиат (14,1 i) и натрии (4,2 г вступает в реакцию в среде эфира (120 мл) при охлаждении смеси в бане со смесью соли и льда. Эфир удаляют упариванием, и остаток кипятят с обратным холодильником с тиомочевнной
(13,8 г) и этанолом (100 мл). Этанол удаляют упариванием, и остаток растворяют в воде, добавляют уксусную килоту, что приводит к осаждению 5-(2-тиенилметил)-2-тиоурацила (38%), т.пл. 212-215°С (этанол).
2)5-(2-Тиени;1метил)-2-тиоурацил (4,5) нагревают при 65с со смесью йодистого метила (2,8 г), гидроокиси натрия (0,8 и), воды (75 мл) и этанола (150 мл), что приводит к получению 5-(2-тиенилметил)-2-метилтиопиримидона-4 (89%), т.пл. 170,5-171,5с (этанол).
3)Пцательно перемешанную смесь 5-(2-тиенилметил)-2-метилтиопиримидона-4 (1,43 г) и 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламина (1,03 г) нагревают при 140°С 6 ч. Охлажденный остаток пролывают додой и обрабатыBcuoT разбавленным этанольным раствором хлористого водорода с получением указанного соединения с выходом 40%, т.пл. 172-17бс (этанол-ацетонитрил). Дихлоргидрат пропускают сверху вниз через колонку с ионообменной смолой 1РА 400, элюируют 1 н раствором соляной кислоты, элюат упаривают досуха и перекристаллизовывают из смеси этанола с ацетонитрилом с получением соответствующего дибромгидрата, т.пл. 199-203°С.
Пример 5. Полугидрат трихлоргидрата 2- 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламино -5-(2-пиридилметил)-пиримидона-4.
1)К перемешиваемой смеси натриевой проволоки (2,5 г) и сухого эфира (80 мл), охлажденной в бане, содержащей углекислоту, добавляют этил-Jb-2-(пиридил)-пропионат (19,24 г)
и этилформиат (8,5 г). Смесь перемешивают 21 ч при комнатной температуре, упаривают досуха, остаток обрабатывают тиомочевиной (8,2 г) и этанолом (70 мл) и кипятят с обратны холодильником 7,5 ч. Смесь упаривают досуха, и остаток растворяют в воде, добавляют уксусную кислоту до рН 5. Белый осадок отфильтровывают, про№1вают водой и перекристаллизовывают из смеси воды с уксусной кислотой с получением 5-(2-пиридиЛметил )-2-тиоурацила, т.пл. -262-7 с (с разлож.).
2)Раствор 5-(2-пиридилметил)-2-тиоурацила (6,6 г) йодистого метила (4,3 г) и гидроокиси натрия
(2,5 г) в воде (100 мл) и этаноле (100 мл) перемешивают при 70с 30 мин, постепенно охлаждают и добавляют ледяную уксусную кислоту до
рН 5. Раствор частично упаривают и охлаждают на ледяной бане. Осадок отфильтровывают и перекристаллиэовывают из этанола с получением 5-(2-пиридилметил)-2-метилтиопиримидона-4, т.пл. 195-197,.
3) Тщательно перемешанную смесь 5-(2-пиридилметил)-2-мeтилтиoпиpимидoнa-4 (4,7 г) и 2--(5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламина (3,4 г) нагревают при 130-135с 7 ч. Охлажденный остаток растирают с.разбавленным этанольным раствором хлористого водорода с получением указанного соединения, т.пл. 207-210 С (водный этанол).
Пример 6. Трихлоргидрат 2-f2-(5-ме тил-4-имидазолилметилтио)-этиламиноЗ-5-(З-пиридилметил)-пиримидона-4.
1) К перемешиваемой смеси натриевой проволоки (5,0 г) сухого эфира (150 мл), охлажденной на ледяной бане, добавляют в течение более 2,5 часов этил-(3-пиридил)-пропионат (38,9 г) и этилформиат (17,0 г). Смесь перемешивают 22 ч при кбмнатной температуре, упаривают досуха, и остаток обрабатывают тиомочевиной (16,5 г) и этанолом (130 мл) и кипятят с обратным холодильником 8 ч. Смеси упаривают досуха, остаток растворяют в воде и добавляют уксусную кислоту до рН 5, с получением 5-(3-пиридилметил)-2-тиоурацила, т.пл. 271±4с (с разл. , уксусная кислота вода).
2)Раствор 5-(3-пиридилметил)-2-тиоурацила (11,0 г), йодистого метила (7,1 г) гидроокиси натрия (4,2 г) в воде (150 мл) и этанола (15-0 мл) перемешивают при
40 мин, постепенно охлаждаю и добавляют уксусную кислоту до рН 5. Раствор частично упаривают, охлаждают и фильтруют с получением 5-(3-пиридилметил)-2-метилтиопиримидона-4, т.пл 247-9С (избыток этанола - уксусная кислота).
3)Тщательно перемешанную смесь 5-(3-пиридилметял)-2-метилтиопиримидона-4 (6,55 г) и 2-(5 -метил-4-имидазолилметилтио)-этилами на (4,8 г) нагревают при 130-135 С 7 ч. Холодну смесь растирают горячей водой и обрабатывают разбавленным раствором хлористого водорода в этаноле с получением указанного в заголовке соединения, т.пл. 234-241°С (этанол вода).
Пример 7. Трибромгидрат 2- 2-(З-бром-2-пиридилметилтио)-этиламино -5- (2-пиридилметил )-пиримидона-4.
Тщательно перемешанную смесь 5-(2-пиридилметил)-2-метилтиопиримидона-4 (1,5 г) и 2-(3-бром-2-пиридилметилтио)-этиламина (1,6 г) нагревают при б ч. После охлаждения
остаток растирают с горячей водой и обрабатывают разбавленной бромистоводородной кислотой с получением указанного соединения с выходом (44,5%), т.пл, 225-230с (с разл., избыток метанола - вода).
Пример 8. Трихлогидрат 2- 1,2- (5-метил-4-имидазолилметилтио) -этиламиноЗ-5-(2-тиазолилметнл)-пиримидона-4.
1)Раствор 2-тиазолакриловой кис0лоты (26,76 г) и концентрированной серной кислоты (10 мл) в этаноле (150 мл) кипятят с обратным холодильником 18 ч. Раствор частично упариBcUOT и растворяют в воде. Получен5ный раствор экстрагируют эфиром, а эфирные экстракты упаривают с получением этилового эфира 2-тиазолакриловой кислоты.
2)Этил-2-тиазолакрилат (14,8 г) растворяют в этаноле (170 мл) и гид0рируют при и под давлением
50 фунтов/кв.дюйм (3,51 кгс/см) с применением 10% палладированноххз угля, что приводит к получению этил-2-тиазолиропионата.
5
3)К перемешиваемой смеси натриевой прсэволоки (1,8 г) и сухого эфира
(65 мл), охлажденной на ледяной бане, добавляют этил-2-тиазолпропионат
(14,2 г) и этилформиат (5,9 г) в те0чение более 2,5 ч. Смесь перемешивают 21 ч при комнатной температуре, упаривают досуха, остаток обрабатывают тиомочевиной (5,8 г) и этанолом (60 мл), и кипятят с обратным хо5лодильником 9 ч. Получают твердый продукт по примеру 5 (1), что приводит к получению 5-(2-тиазолметил)-2-тиoypaцилa, т.пл. 275-280°С (с разл., изб. уксусной кислоты).
4)Раствор 5-(2-тиазолметил)-20-тиоурацила (4,8 г)йодистого метила
(3,0 г) и гидроокиси натрия (0,9 г) в воде (76 мл) и этаноле (150 мл) перемешивают при 70°С 30 мин. Получают твердый продукт по примеру 5(2),
5 из которого получают 6-(2-тиазолметил )-2-метилтиопиримидон-4, т.пл. 181-282, (избыток этанола).
5)Тщательно перемешанную смесь 5-(2-тиазолметил-2)-метилтиопиримид0она-4 (1,4 г) и 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламина (1,0 г) нагревают при 145-150 С 6 ч. Охлажденный остаток растирают с горячей водой и обрабатывают разбавленным
5 этанольным раствором хлористого водорода с получением указанного соединения, т.пл. 208-21lc (избыток этанола-вода).
Пример 9. Трибромгидрат (2-тиазолилметилтио)-этилами0но2-5-(3-пиридилметил)-пиримидона-4.
Проводят реакцию 5-(3-пиридилметил )-2-метилтиопиримидона-4 (1,74 г) с 2-(2-тиазолилметилтио)-этиламином (1,30 г) по примеру 2. Реакционную
5 смесь растворяют в горячей воде и обраОатывают разбавленной бромистоводородной кислотой с получением указанного соединения, т.пл. 229233, (избыток метанола-вода). Пример 10. Трибромгидрат (З-бром-2-пиридилметилтио)-этиламино 3-5-(3-пиридилметил)-пиримидона-4. Проводят реакцию 5-(3-пиридилметил ) -2 -метилтиопиримидона- 4 (1,27 г с 2-(З-бром-2-пиридилметилтио)-этил амином (1,35 г) по примеру 2. Реакционную смесь растирают с гхэрячей водой и обрабатывают разбавленной бромистоводородной кислотой с получением указанного соединения, т.пл. , 217-220, (избыток метанола). Найдено,%: С 31,1; Н 3,2/ N 10,2 54,5;Вг47,5. BrNgOS-НВг Вычислено,% (для С-дН-в): С 32,0, Н 3,1; N 10,4; S 4,8/ в г 47,4. Пример 11. Вместо -(4-пиридил)-пропионата по примеру 1 применяют этил-}Ь-(2-метокси-З-пиридил) -пропионат, зтил-|Ь-(З-метокси-2-пиридил) -пропионат, этил-р - (3,4-димет окси-2-пиридил)-пропионат, этил- - (3-хинолил)-пропионат, этил-(%-(4-изохинолил)-пропионат, и получают, соответственно, 2- 2-(5-мeтил-4-имидaзoлилмeтилтиo) -этиламино -5- (2-метокси-3-пири дилметил )-пиримидона-4, 2- 2-(5-мeтил-4-имидaзoлилмeтилтиo)-этилa шнoЗ-5-(3-мeтoкcи73-пиpи дилметил)-пиримидона-4, 2- 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламино -5-(3,4-диметокси-2-пиридилметил)-пиримидона-4, (5-метил-4-ймидазолилметил-тио)-этиламино -5-(3-хинолилметил) -пиримидона-4, (5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламино J-5-(4-изoxинoлилмeтил)-пиpимидoнa-4. Исходные соединения можно получать из соответствующих альдегидов гетероциклических карбоновых кислот конденсацией их с малоновой кислото с последующими процессами гидрирова ния и этерификации. Пример На. Замена 2-(3-метокси-2-пиридилметилтио)-этилами на, 2-(З-хлор-2-пиридилметилтио)-этиламина, 2-(3- фтор-2-пиридилмети тио)-этиламина, 2-(З-йод-2-пиридилметилтио)-этиламина вместо 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламина по примеру 6 приводит к получению 2- 2-(З-метокси-2-пиридилметилтио)-этилс1МиноЗ-5- (3-пиридилметил)-пиримидона-4, т.пл. 155.-156 ,, 2- 2-(З-хлор-2-пиридилметилтио)-этиламино -5-(3-пиридилметил)-пири мидона-4, Т..Ш1. 134-135,5 С, 2- ( З-фтор-2-пиридилметилтио) -этиламино -5-(3-пиридилметил)-пиримидона-4, т.пл. 107,5-109,5°С, 2- 2-(З-йод-2-пиридилметилтио)-этиламино -5-, (3-пиридилметил )-пиримидона-4, т.пл. 111,5-113,5°С. Пример 12. 1) Реакция 2-хлор-3-нитропиридина с диэтиловым эфиром 2-(2-цианоэтил)-малоновой кислоты и гидридом натрия в тетрагидрофуране приводит к получению 1- (З-нитро-2-пиридил)-1,1-бис-(карбатокси)-бутиронитрила, т.пл. 93,594,, который после гидролиза в щелочной среде и подкисления образует хлоргидрат 2-(3-цианопропил)-3-нитропиридина, т.пл. 142-145,. Восстановление водородом в присутствии палладированного угля приводит к получению З-амино-2-(3-цианопропил)-пиридина, а обработка последнего нитратом натрия и серной кислотой с последующим нагреванием приводит к получению 2-(3-цианопропил)-3-оксипиридина. Метилирование й рдистым метилом и этилатом натрия в диметилсульфоксиде и последукицее восстановление алюмогидридом лития приводит к получению 4-(З-метокси-2-пиридил)-бутиламина. Восстановление З-амино-2-(цианопропил)-3-оксипиридина алюмогидридом лития приводит к получению 4-(3-амино-2-пиридил)-бутиламина. Диазотирование 4-(З-амино-2-пйридил)-бутиламина при рН 1 и обработка хлористой или бромистой медью приводит к получению, соответственно, 4-(3-хлор-2-пиридил)-бутиламина и 4-(3-бром-2-пиридил)-бутиламина. 2) Замена 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламина в примере б на 4-(4-имидазолил)-бутиламин и 4-(3-метокси-2-пиридил)-бутиламин приводит к получению 2- 4-(4-имидазолил)-бутиламнно}-5-(3-пиридилметил)-пиримидона-4, т.пл. 144-145 с, 2- 4- ( 3-метокси-2-г(иридил) -бутиламино {-5- (3-пиридилметил)-пиримидона-4, т.пл. 117-118°С. Пример 13. Реакция этилового эфира ацетоуксусной кислоты и 3-(хлорметил)-пиридина приводит к получению этилового эфира о1-(3-пи.ридилметил)-ацетоуксусной кислоты, которая образует 5-(3-пиридил-метил)-6-мeтил-2-тиoypaцил, т.пл. 332335 С, при обработке тиомочевкной и этилатом натрия. Замена 5-(3-пиридилметил )-б-метил-2-тиоурацила на 5-(4-пиридилметил)-2-тиоурацил по примеру 1 приводит к получению 2- 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламино -5-(3-пиридилметил)-6-метилпиримидона-4 , т.пл. 128-13l C, 5-(3-пиридилметил)-6-метил-2-метилтиопиримидон-4, т.пл. 208-211°С.
Пример 14. Трихлогидрат (5-метил-4-имидаэолилметилтио)-этиламиноЗ-5-(3-хинолилметил)-пиpимидoнa-4.
1)Раствор 3-хинолилакриловой кислоты (63,71) и концентрированной серной кислоты (25 мл) в этаноле
(350 мл) кипятят с обратным холодильником 18 ч. Продукт, полученный по примеру 8(1), дает этиловый эфир 3-хинолилакриловой кислоты, т,пл. 86, (из смеси этанола и воды). Найдено,%: С 73,8; Н 5„В; N 6,2.
Вычислено, %: С 74,0; Н 5,8, N 6,2
2)3-Хинолилакрилат (51,68 г) растворяют в этаноле (170 мл) и гидрируют при 37с и под давлением
50 фунтов/кв.дюйм (3,5 кгс/см) с применением 10% палладированного угля и получают этиловый эфир 3-хинолинпропионовой кислоты.
3)к перемешиваемой смеси натриевой проволоки (4,8 г) и сухого эфира (150 мл) при охлаждении льдом добавляют в течение более 3 ч этиловый эфир 3-хинолинпропионоаой кислоты
(47,99 г) и этилформиат (16,3 г). Смесь перемешивают 20 ч при комнатной температуре, упаривают досуха, и остаток обрабатывают тиолючевиной (15,9 г) и этанолом (130 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч. Смесь упаривают досуха, и остаток растворяют в воде и уксусной кислоте, добавляемой до рН 4. Смесь фильтруют с получением 5-(3-хинолилметил) -2-тиоурацила, т.пл. 281286°С (разл,, из смеси уксусной кислоты и воды).
4)Раствор 5-(3-хинрлилметил)-2-тиоурацила (17,51 г) йодистого метила (9,2 г) и гидрокиси натрия (5,4 г в воде (200 мл) и этанола (200 мл) перемешивают при 75 С 1 ч, постепенн охлаждают и добавляют уксусную кислоту до рН 4 с получением 5-(3-кинолилметил)-2-метилтиопиримидона-4, т,пл. 215,5-218С (из этанола).
5)Тщательно перемешанную смесь
5-(3-хинолилметил)-2-метилтиопиримидона-4 (2,1 г) и 2-(5-мeтил-4-имидaзoлилмeтилтиo) -этиламина (1/3 г) нагревают при 150-155 С б ч. Охлажденную смесь растирают с горячей водой и обрабатывают разбавленным этанольным раствором хлористого водорода с получением указанного-соединения, Т.пл. 184-189 С (из смеси этанола и воды).
Пример 15. Трихлоргидрат 2- 12-(2-тиазолилметилтио)-этиламиноЗ-5-(3-хинолилметил)-пиримидона-4.
Тщательно перемешанную смесь 5-(3-хинолилметил)-2-метилтио-4-пиримидона (2,0 г) и 2-(2-тиaзoлилмeтилтиo)-этилaминa (1,2 г) нагревают при 4 ч. После охлаждения остаток растирают с горячей водой и обрабатывают разбавленным этанольным раствором хлористого водорода с получением указанного в зaгoлoвke соединения, т.пл. 217 , 5-221,5С Гиз смеси этанола и воды).
Найдено,%: С 45,9, Н 4,3, N 13,3/ S 2,2; С1 19,7.
,-ЗНС
Вычислено,: С 46,3; Н 4,3/ N 13,5/ S 12,4; С1 20,5.
Пример 16. 1) 2-(6-Метил-З0-пиридил)-акриловая кислота, т.пл. 213-213,5С получена конденсацией 6-метилпиридин-2-карбоксальдегида с малоновой кислотой в пиридине с пиперидиновым катализатором, и преоб5разована в соответствующий этиловый эфир, т.пл. 36-37, который восстановлен с получением этил-3-(6-метил-З-пиридил)-пропионата (масло),
2)Обработка этил-3-(6-метил-З-пиридил) пропионата натоием и этил0формиатом по примеру 1 дает 5-(6-метил-3-пиридилметил)-2-тиоурацил, т.пл.240-241 0,который преобразовывают Н 5-(б-метил-3-пиридилметил)-2-метилтио-4-пиримидон,т.пл.19 7-19 8,5° С
5 по примеру 1.
3)Обработка 5-(6-метил-З-пиридилметил)-2-метилтио-4-пиримидона 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)-этиламином, 2-(2-тиазолилметилтио)-этилами0ном, 2-(З-бром-2-пиридилметилтио)-этиламином, 4- (5-мeтил-4-и 1ндaзoлил) бутиламином, 4-(З-метокси-2-пиридил)бутиламином, 4-(З-хлор-2-пиридил)бутилами ном, 4- (2-пиридил)бутиламином,
5 4-(З-этокси-2-пиридил)бутиламином
в соответствии с примером 1 дает 2 - 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)этиламино -5-(6-метил-З-пиридилметил)-4-пиримидона тригидрохлорид, т.пл. 210-214°С,
0
2- 2-(2-тиазолилметилтио)этиламино -5-(6-метил-З-пиридилметил)-4-пиримидона тригидрохлорид, т.пл. 187-190с,
2- 2-(З-бром-2-пиридилметилтио)5этиламиноЗ-5-(6-метил-3-пиридилметил)-4-пиримидона тригидрохлорид, т. пл. 193-196 С,
2- 4-(5-метил-4-имидазолил)бутиламино J-5-(6-мeтил-3-пиpидилмeтил)0-4-пиpимидoнa тригидрохлорид, т.пл. 189-190 с,
(3-метокси-2-пиридил)бутиламино}-5-(6-мётил-3 пиридилметил)-4-пиримидона тригидрохлорид, т.пл. 5 209-210°С,
(З-хлор-2-пиридил) бутил аминоЗ-5-(6-метил-З-пиридилметил)-4-пиримидон, выделенный в виде свободного основания, т.пл. 132-133 С, 0 (2-пиридил )бутиламино}-5-(6-метил-3-пиридилметил)-4-пиримидон, вьоделенный в виде свободного основания, т.пл. 156,5-157,5с,
2- 4- (З-этокси-2-пиридил) бутил5 амино -5-(6-метил-З-пиридилметил)-4-пиримидон, вьщеленный в виде свободногр основания, т.пл. 104-105с.
П р и м е .р 17. 1) Смесь этилформиата (111 г) и 2-бутанона (108 г) добавляют по каплям к перемешиваемой смеси гидрида натрия в масле (50 вес.%, 72 г) и смесь выдерживают в течение ночи. Добавляют эфир (800 мл) и отфильтровывают твердое вещество (101 г). К твердому веществу добавляют цианоацетамид (69,5 г), пиперидина ацетат, полученный добавлением пиперидина к уксусной кислоте (7 мл) и воде (18 мл) до тех пор, пока смесь не становилась щелочной, и смесь нагревают с обратным холодильником 2 ч с последукяцим охлаждением. Смесь подкисляют уксусной кислотой и высадившеес твердое вещество перекристаллизовывают из водного этанола с получением З-циано-5,б-диметил-2-гидроксипиридина (43,5 г).
2} Тонкоизмельченную смесь З-циано-5 ,б-диметил-2-гидроксипиридина (42 г) и пятихлористого фосфора (81 г) нагревают 2 ч при 140-160 С. Фосфорилхлорид удаляют дистилляцией при пониженном давлении и к остатку
добавляют.ледяную воду (500 г). Смесь доводят до рН 7 водной гидроокисью натрия и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты упаривают до масла которое кристаллизуют из петролейног эфира (т.кип. бО-ЗО С) с получением 2-хлор-З-циано-5,6-диметилпиридина (25,3 г), т.пл. 83-87°С.
3)Смесь 2-хлор-3-циано-5,-6-диметилпиридина (21,5 г), семикарбазида гидрохлорида (24,0 г), ацетата натри (42,3 г), воды (225 мл) и метанола (475 мл) подвергают гидрогенизации при 50 фунт/кв.дюйм (3,52 кгс/см) температуре с применением скеленого никелевого катализатора Рэнея
(5 г). Смесь добавляют к воде (750 мл) и фильтруют. Отфильтрованное твердое вещество суспендируют в воде (130 мл), добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (70 мл) и смесь нагревают при 100 С 1 ч, добавляют формалин (40 вес.%, 120 мл) и смесь нагревают при 1/2 ч, а затем дают ей возможность охлаждаться. Добавляют ацетат натрия (95 г) и воду (250 мл), смесь экстрагируют эфиром и экстракт промывают 5%-ным водным карбонатом калия с последующим упариванием, что дает 2-хлор-5,б-диметил-пиридинкарбоксальдегид (13,24 г, 60%), т.пл. 69-70 С.
4)Смесь 2-ХЛОР-5,6-диметил-З-пирдинкарбоксальдегида (16,85 г), малоновой кислоты (11,45 г), пиперидина (10 мл) и пиридина (100 мл) нагревают с обратным холодильником в тчение 1 ч и упаривают до маслообразного продукта. Это масло растворяю-г
Б 2 и,растворе гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформом (отбрасывают ). Водную фазу подкисляют хлористоводородной кислотой и экстрагируют хлороформом. Хлороформные экстракты промывают водой и упаривают с получением 3-(2-хлор-5,6-диметил-З-пиридила)акриловой кислоты (18,3 г, 87%), т.пл. 150-158°С. Эту кислоту этерифицируют этанолом и серной кислотой с получением этилового эфира, т.пл. 85-88 С.
5)Этил-3-(2-ХЛОР-5,6-диметил-З-пиридил)акрилат (32,7 г) в этаноле (500 мл) подвергают гидрогенизации при 25-30 С и 50 фунт/кв.дюйм
(3,52 кгс/см) с применением в качестве катализатора палладия на древесном угле (5%, 3 г). Смесь фильтруют и фильтрат упаривают до масла, которое распределяют между хлороформом и 2 н хлористоводородной кислотой. Водную фазу подщелачивают водной гидроокисью натрия, экстрагируют хлороформом и хлороформные экстракты упаривают с получением этил-3 - (5,б-диметил-З-пиридил)пропионата
(21,8 г, 80%) в виде масла.
6)Реакция этил-3-(5,6-диметил-З-пиридил)-пропионата с этилформиатом и гидридом натрия в диметоксиэтане по примеру 14 дает 2-(5,6-диметил-3-пиридил)-2-формилпропионат, т.пл 148-149°С. Последовательная обработка этого сложного эфира тиомочевиной и метилиодидом по примеру 1 дает 5-(5,6-диметил-З-пиридилметил)-2-мeтилтиo-4-пиpимидoн, а реакция этого соединения с 2-(3-бpoм-2-пиpидилмeтилтиo)этилaInинoм при 140с в течение 6 ч дает (З-бром-2-пиридилметилтио)этиламино -5-(5,6-диметил-3-пиридилметил)-4-пи римидон, т.пл. 105-107V.
Пример 18. 1) Смесь 2-метокси-5-цианопиридина (61,26 г), семикарбазида гидрохлорида (76,4 г), ацетата натрия (74,92 г), этанола
(1300 мл) и воды (400 мл) юдвергают гидрогенизации при 50 фунт/Кв.дюйм
(3,52 кгс/см2) о применением скелетного никелевого катализатора Рэчея
(1,0 г). Смесь упаривают до объема 500 мл, добавляют воду (1000 мл) и смесь выдерживают в течение ночи .при о. Смесь фильтруют, твердое вещество пролфлвают водой и растворяют в хлористоводородной кислоте (1000 мл). Добавляют раствор формальдегида (36%, 450 мл), смесь подогревают 15 мин, охлаждают и добавляют к раствору ацетата натрия
(298,5 г) в воде (900 мл). Эту смесь экстрагируют эфиром (3 500 мл), скомбинированные экстракты последовательно промывают водным карбонатом калия и водой, осушают и упаривают с получением 6-метоксипиридин-З-карбоксальдр.гида (31,5 i-, 60%), т.пл. 48-43c.
2)Смесь б-метоксипиридин-3-карбоксальдегида (2,34 г), моноэтилмалоната (4,51 г), пиридина (12 MJS ) и пиперидина (6 капель) нагревают с обратным холодильником 5 ч и упаривают до маслообразного продукта. Масло распределяют между эфиром и разбавленным водным аммиаком. Эфирный слой промывают водой и упаривают до масла, -которое кристаллизуют отстаиванием с получением этил-3-. (б-метокси-3-пиридил)акрилата (2,8 г, 79%), т.пл. 49-52с,
3)Этил-3-(б-метокси-3-пиридил)акрилат (32,33 г) в этаноле (160 мл) гидрогенизуют при 50 фунт/кв.дюйм (3,52 кгс/см) и с применением катализатора - палладия на угле (5%, 0,2 г). Смесь фильтруют и фильтрат упаривают с получением этил-3(6-метокси-3-пиридил)пропионата
(32,7 г) в .виде масла.
4)Смесь этил-3-(6-метокси-З-пиридил)пропионата (32,74 г) и этилФормиата (17,22 г) каплями добавляют на протяжении 1,5 ч к перемешиваемой суспензии гидрида натрия в масле (50%, 9,38 г) и 1,2-диметоксиэтане
(50 мл), охлаждаемом до -2С, выдерживают в течение ночи при комнатной температуре и выливают на лед. Смесь экстрагируют эфиром (отбрасывают) и водную фазу доводят до рН б добавлением 2 н серной кислоты. Масл высаживают и кристаллизуют при выставании с получением этил-2-формил-З-(б-метокси-3-пиридил)пропионата (25,9 г 70%), т.пл. 91,5-94°С. Перекристаллизованный из водного этанола образец имеет т.пл. 93-94с.
Последовательная обработка этого сложного эфира тиомочевиной и метилиодидом по примеру 1 дает 5-(б-метокси- 3-пиридилметил)- 2-метилтио-4-пиримидон, а реакция этого соединения при в течение б ч с 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)этиламином, 2-(2-тиазолилметилтио)этйламином, дает (5-метил-4-имидазолилметилтио) -этиламино 1-5- (6-метокси-3-пиридилметил)-4-пиримидон а тригидрохлорид, т.пл. 205-209 С,
2- 2-(2-тиазолилметилтио)этилтио -5-(6-метокси-3-пиридилметил)-4-пиримидон, т.пл. 95-97 С.
Пример 19. 1) Натрий (20,8 г) растворяют в метаноле (285 мл), добавляют раствор 2-хлор-4-цианопиридин (115,53 г) в метаноле/диоксане (1:1, 850 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником 2,5 ч, а затем дают ей возможность охлаждаться. Смесь фильтруют, объем фильтрата уменьшают упариванием до 200 мл и добавляют воду (400 мл). Высадившееся твердое вещество отфильтровывают с получением 2-метокси-4-цианопиридина (57,2 г, 51%), т.пл. 93-95,5°С.
2)Смесь 2-метокси-4-цианопиридина (57,2 г), семикарбазида гидрохлорида (71,25 г), ацетата натрия
(69,86 г), этанола (1200 мл) и воды
(370 мл) гидрогекизуют при
50 фунт/кв.дюйм (3,52 кгс/см ) с применением скелетного никелевого катализатора (1,0 г). Смесь упаривают до 450 мл, добавляют воду (900 мл) и
0 смеси дают отстояться в течение ночи при О, Смесь фильтруют, твердое вещество промывают и растворяют в 10%-ной хлористоводородной кислоте (950 Г4л) . Добавляют раствор формаль5дегида (36%, 420 мл), смесь подогревают 30 мин, дают возможность ей остывать и добавляют к раствору ацетата натрия (280 г) в ,воде (840 мл). Смесь экстрагируют эфиром (3 500 мл
0 скомбинированные экстракты последовательно проУ«лвают водным карбонатом калия и водой, осушают и упаривают с получением 2-метоксипиридин-4-карбоксальдегида (20,53 г, 35%), т.пл. 33-35с. Перекристаллиэованный
5 из петролейного эфира образец имеет т.пл. 33-36°С.
3)Замена 2-метоксипиридин-4-карбоксальдегида на б-метоксипиридин-3-карбоксальдегид по примеру 18(2) и
0 18(4) дает этил-2-формил(2-метокси-4-пиридил)пропионат в виде масла.
Последовательная обработка этого сложного эфира тиомочевиной и метилиод ид ом по примеру 1 дает 5-(2-мет5окси-4-пиридилметил)-2-метилтйо-4-пиримидон, а реакция этого соединения в течение б часов при 2-(5-метил-4-икидазолилметилтио)этил- амином, 2-(2-тиазолилметилтио)этил0амином дает
2- 2-(5-метил-4-имидазолилметилтио)этиламино (2-метокси-4-пиридилметил)-4-пиримидон, т.пл. 177178 С,
2-L2-(2-тиазолилметилтио)этил5амино ||- 5- (2-метокси-4-пиридилметил)-4-пиримидон, т.пл. 105,5-106,.
Формула изобретения
50
1. Способ получения производных пириг дона-4 общей формулы
f)
Hfi-CH-y-lCH j-N н о
где Het - 4-имидазолильное кольцо, возможно замещенное С -С -алкилом, 2-пиридильное кольцо, возможно замещенное низшим С -С алкилом, алкоксигруппой или галогеном, или 2-тиазолильное кольцо, У - атом серы или метиленовая- группа, Z . 15 Л 7 атом водорода или -алкил, Het- тиенил, пиридил или тиазолил, возможно эамецениые низшим алкилом/ низшей алкокси-группой или скоиденсированные с бензольным кольцом, отличающийся тем, что изоцитозин формулы Н XI . W где Het и Z имеют значения, приведенные вьше, Q - С -С4-алкилтио-, бен516зилтиогруппа или галоген, подвергают взаимодействию с амином формулы ,. , „ .. /,„ i ..„ ( / где Het и Y имеют значения, приведенные выше. 2. Способ ПОП.1, отличающ и и с я тем, что процесс проводят ° растворителе, например, в пиридине. Источники информации, принятые во внимание при экспертиз е 1. Эльдерфилд Р. Гетероциклические соединения. Изд. Иностранная лйтература. М., 1960, т. б, с. 220.
